T14 - Antidiabéticos (terminado) Flashcards
Definição de diabetes
Hiperglicemia
Patogénese da diabetes
Fatores ambientais + fatores genéticos
Insuficiência na secreção de insulina
Resposta reduzida à insulina
Aumento produção/acumulação de glicose
Anomalia resultante deste desequilíbrio - repercussões sobre o metabolismo lipídico,
proteico
Hemoglobina glicosada
3 meses
Alterações transitórias da glicemia no doente
Principais comorbilidades da diabetes
Retinopatia
Neuropatia (pode originar amputação do pé diabético)
Nefropatia
Vasculopatia
Critérios de diagnóstico de diabetes
Sintomas de diabetes mais glicemia superior a 200mg/dL ou superior a 11.1 mM (glicose no sangue)
Glicose plasmática em jejum superior a 126mg/dL ou 7.0 mM
HbA1 superior ou igual a 6.5%
Glicose plasmática 2 horas após teste de tolerância oral à glicose (com 75g de glicose dissolvida em água) superior ou igual a 200mg/dL (11.1mM)
Diabetes tipo 1 (DM)
Destruição seletiva das células β (causa imune ou idiopática) → défice grave ou absoluto de insulina
Mais frequentemente diagnosticada em indivíduos jovens
Terapia de substituição com insulina (injeção subcutânea)
- Interrupção da terapia de substituição de insulina pode resultar em cetoacidose diabética ou em morte do paciente (libertação excessiva
de AG - secundária aos reduzidos níveis de insulina-, os quais são
subsequentemente convertidos em cetoácidos)
DM tipo 2
Resistência tecidular à ação da insulina acompanhada por um défice relativo da
secreção de insulina
A deficiente ação da insulina está associada a um aumento do fluxo FFA e dos
níveis de TAG, bem como a uma redução dos níveis de HDL
Pacientes com diabetes tipo II podem não necessitar de insulina para
sobreviver, mas uma fração significativa beneficia com a insulinoterapia
DM tipo III
Casos de diabetes secundários a múltiplas outras causas específicas, tais como
pancreatectomia, pancreatite, doenças não-pancreáticas e terapia
farmacológica
DM tipo IV
(diabetes gestacional)
Anomalia nos níveis de glicose surgida durante a gravidez. De facto, durante a
gravidez, a placenta e as hormonas placentárias induzem resistência à insulina,
a qual é mais pronunciada no último trimestre
Homeostasia da glicose
Durante o jejum, a glicemia é mantida num intervalo estreito
No estado pós-prandial, a
absorção de nutrientes causa um aumento da glicemia, resultando na libertação de
incretinas e havendo estímulos que promovem secreção de insulina (sob o contro da
insulina, o fígado, músculo esquelético e tecido adiposo captam ativamente glicose)
Jejum - glicose inferior a 100mg/dL e ácidos gordos de 400 uM
Estado prandial - glicose entre 120 a 140 mg/dL e ácidos gordos inferiores a 400uM
Síntese e processamento da insulina
A insulina é uma pequena proteína constituída por 51 aminoácidos dispostos em duas cadeias
(A e B) unidas por pontes dissulfito
Inicialmente, a pré-pro-insulina consiste: péptido sinal + péptido C + cadeias A e B. Depois formase proinsulina por clivagem do péptido sinal. Posteriormente, é clivado o pétido C formandose insulina (=cadeias A e B). Notar que o péptido C é secretado de forma equimolar com a
insulina e não sofre um efeito de 1ª passagem pelo fígado significativo, pelo que é um bom
indicador da secreção de insulina (além disso carece de qualquer função fisiológica)
Regulação da secreção da insulina
Quando estimuladas pela glicose (ou outras substâncias: manose, aminoácidos, hormonas como
a GLP-1, estímulos vagais, agonistas β2…) as células pancreáticas β aumentam libertação de
insulina: captação de glicose via GLUT1 → metabolização da glicose → aumento do ATP →
inibição dos canais de K+ sensíveis ao ATP → despolarização → entrada de Ca2+ pelos canais
de Ca2+ VD → libertação da insulina contida em vesículas
Regulação farmacológica da secreção da insulina
Sulfonilureias são bloqueadores canais de K+ sensíveis ao ATP, sendo o tradicional
antidiabético oral, desde há mais de 50 anos usado
- Os meglitinides e a D-fenilalanina têm a mesma ação
O diazóxido, além de ter um efeito vasodilatador, é um conhecido ativador dos canais
de K+ sensíveis ao ATP
Por outro lado, a somatostatina, a leptina, agonistas α2 e níveis cronicamente elevados de
glicose e baixos de AG podem inibir a secreção de insulina
Sinalização pela insulina - consideração geral
Funcionamento do recetor da insulina e de todas as
cascatas associadas à transdução de sinal (a ativação do recetor vai gerar, na membrana
celular, um aumento da expressão do transportador de glicose)
Sinalização pela insulina - recetor da insulina
O recetor da insulina consiste em 2 heterodímeros covalentes ligados – cada heterodímero
apresenta uma subunidade extracelular (de ligação à insulina), bem como uma subunidade
transmembranar (que contém um domínio cínase de tirosina)
Sinalização pela insulina - ligação da insulina ao recetor da insulina
A ligação da insulina às subunidades extracelulares ativa o recetor da insulina, induzindo
uma alteração conformacional que facilita a fosforilação mútua dos resíduos de tirosina,
levando à ativação de uma cascata de sinalização intracelular. De facto, as proteínas IRS
(substratos do recetor de insulina) ligam-se aos resíduos fosforilados do recetor de insulina,
passando a ativar outras cínases
Sinalização pela insulina - ativação das vias intracelulares pela insulina
A ativação destas vias intracelulares resulta na translocação de transportadores da glicose
(nomeadamente GLUT4) para a membrana celular, o que resulta num aumento da captação
da glicose. Paralelamente ocorre: crescimento celular, síntese proteica, glicogénese
Sinalização pela insulina - agentes hormonais
De referir que vários agentes hormonais, tais como os glicocorticóides, diminuem a
afinidade dos recetores da insulina para a insulina, enquanto a hormona de crescimento
parece aumentar esta afinidade. Por outro lado, uma fosforilação aberrante dos resíduos de serina e treonina das subunidades do recetor de insulina ou das moléculas de IRS pode
resultar na génese de resistência à insulina, bem como em down-regulation funcional do
recetor
Sinalização pela insulina - degradação da insulina
A degradação da insulina é maioritariamente operada pelo fígado e, em menor escala, pelo
rim (embora nos diabéticos que recebem injeções de insulina, esta tendência se inverta)
Efeitos da insulina no fígado
Reversão das caraterísticas catabólicas da deficiência em insulina
- Inibe a glicogenólise
- Inibe a conversão de ácidos gordos e aminoácidos em cetoácidos
- Inibe a conversão de aminoácidos em glicose
Ação anabólica
- Promove o armazenamento de glicose como glicogénio (induz a glicocínase e a síntase do glicogénio, inibe a fosforílase)
- Aumenta a síntese de triglicerídeos e a formação de lipoproteínas de muito baixa densidade
Efeitos da insulina no músculo
Aumento da síntese de proteínas
- Aumenta o transporte dos aminoácidos
- Aumento a síntese de proteínas do ribossoma
Aumento da síntese de glicogénio
- Aumenta o transporte da glicose
- Induz a síntase do glicogénio e inibe a fosforílase
Efeitos da insulina no tecido adiposo
Aumento da síntese de proteínas
- Induz e ativa a lípase de lipoproteínas a hidrolisar triglicerídeos das lipoproteínas
- O transporte de glicose para as células dá fosfato de glicerol para permitir a esterificação de ácidos gordos fornecidos pelo transporte de lipoproteínas
- A lípase intracelular é inibida pela insulina
Patofisiologia da DM tipo 2
Sem insulina a ser secretada pode-se chegar a uma situação de coma cetoacidótico; a insulina
tem ações que revertem o catabolismo e favorecem o anabolismo; aumenta a síntese de
triglicerídeos a partir de lipoproteínas de baixa densidade, sendo este aspeto muito importante
para controlarmos o fenómeno da dislipidemia que, muitas vezes, está associado ao doente
diabético, principalmente ao tipo II
Um doente diabético, aquele indivíduo que produz quantidades inadequadas de insulina ou que
nem sequer produz insulina, o que se repete sempre é que temos uma hiperglicemia. Na DM
tipo II, em que há alguma capacidade para segregar insulina ou em que o tecido periférico, como
o fígado e o tecido gordo, tem alguma capacidade para responder à insulina
Fármacos que provocam hiperglicemia
Glicocorticoides
Antipsicóticos
Inibidores da protease
Agonistas beta-adrenérgicos
Diuréticos (tiazidas, de ansa)
Hidantoínas (fenitoína)
Opióides (fentanil, morfina, …)
Diazoxida
Ácido nicotínico
Pentamidina
Epinefrina
Interferões
Anfotericina B
Asparaginase
Acamprosato
Basiliximab
Hormonas tiroideias
Fármacos que provocam hipoglicemia
Antagonistas beta-adrenérgicos
Salicilatos
Etanol
AINEs (anti-inflamatórios não esteroides)
Pentamidina
Inibidores da enzima conversora da angiotensina
Cloreto de lítio
Teofilina
Bromocriptina
Mebendazole
Gestão do doente diabético
Controlo da glicemia (através da dieta, exercício físico e, eventualmente, medicação)
Tratamento de condições associadas (dislipidemia, hipertensão, obesidade, doença
cardiovascular)
Gestão de complicações da diabetes (retinopatia, doença cardiovascular, neuropatia,
nefropatia, …)
Objetivos na diabetes
Pressão arterial inferior a 130/80
Controlo glicémico
- HbA1c inferior a 7,0%
- glicemia pré-prandial entre 70 a 130mg/dL
- pico de glicemia pós-prandial inferior a 180mg/dL
Lípidos
- LDL inferior a 100mg/dL
- HDL superior a 40mg/dL
- triglicerídeos inferior a 150mg/dL
4 tipos de insulina injetáveis que existem
Insulinas de ação muito rápida
Insulinas de ação rápida
Insulinas de ação intermédia
Insulinas de ação longa/lenta
As preparações comerciais de insulina diferem…
Em vários aspetos, tais como nas técnicas de
produção de DNA recombinante, nas sequências aminoacídicas, na concentração, duração
da sua ação biológica, …
As insulinas de ação muito rápida e de ação lenta são disponibilizadas como…
Soluções límpidas a pH neutro e contêm pequenas quantidades de zinco, que aumentam a sua
estabilidade
As insulinas de ação intermédia são disponibilizadas como…
Suspensões turvas a pH neutro, apresentando protamina no seu tampão fosfato
Os esquemas terapêuticos atuais de insulina…
Optam pelo uso de análogos da insulina, uma vez que
estes apresentam uma ação mais previsível
A terapia intensiva de insulina procura…
Estabelecer padrões de glicose próximos do normal
ao longo do dia, minimizando o risco de hipoglicemia
Os regimes intensivos de insulina…
Envolvendo envolvendo várias injecções diárias utilizam análogos da insulina de
acção lenta (de modo a assegurar uma cobertura durante um período basal) e análogos de
insulina de acção muito rápida (de modo a assegurar as necessidades durante o período
das refeições). Estes últimos análogos são administrados como doses suplementares para
corrigir a hiperglicemia transitória estabelecida no período pós-prandial
Caraterísticas da insulina de ação muito rápida
As insulinas de ação muito rápida permitem uma simulação da ação prandial da insulina,
dado o seu curto tempo de latência e o seu pico de ação precoce
Para além disso, as insulinas de ação muito rápida apresentam a vantagem de poderem
ser administradas imediatamente antes de uma refeição, sem que isso sacrifique o
controlo da glicose
A ação das insulinas de ação muito rápida raramente ultrapassa as 4-5 horas, o que
diminui o risco de hipoglicemia pós-prandial tardia
Insulina de ação muito rápida - exemplos
Insulina lispro
Insulina aspart
Insulina glulisina
Caraterísticas da insulina glulisina
A insulina glulisina é formada por substituição de um resíduo de
aspargina por lisina (na posição B3) e de um resíduo de lisina por ácido glutâmico (na posição B29)
Absorção, ação e características imunológicas são similares às de
outras insulinas de ação muito rápidas
Caraterísticas da insulina lispro
Semelhante à insulina, exceto na posição de dois aminoácidos
próximos do terminal carboxilo, que sofreram uma inversão – a
prolina situada na posição B28 passou para a posição B29, trocando
com a lisina que aí se encontrava (daí o nome “lispro”)
A inversão da posição destes dois aminoácidos não interfere com a
ligação da insulina lispro ao receptor da insulina, nem com o seu
período de semi-vida ou imunogenicidade. De facto, este análogo
difere da insulina pelo facto de apresentar uma capacidade muito
reduzida de se auto-dimerizar de modo anti-paralelo
Insulina lispro preguilada causa ligeira baixa de peso; possui
hepatoseletividade
Caraterísticas da insulina aspart
Substituição da prolina B28 por um resíduo de ácido aspártico
negativamente carregado.
Perfil de atividade são similares aos da insulina lispro
Mais uma vez, esta modificação inibe a auto-agregação da insulina
Insulina de ação rápida - exemplo
Insulina regular
Caraterísticas da insulina regular
Apesar de ser produzida com recurso a técnicas de DNA
recombinante, esta insulina é idêntica à humana
Em elevadas concentrações, as moléculas de insulina regular autoagregam-se de modo antiparalelo, formando dímeros, que
subsequentemente se organizam em hexâmeros de insulina em
torno dos iões de zinco, o que induz maior tempo de latência
Os seus efeitos surgem num período de 30 minutos, enquanto a sua
atividade máxima é atingida num período de 2-3 horas após injeção
subcutânea. Os seus efeitos duram entre 5 a 8 horas.
Consequentemente, quando a insulina regular é administrada no
período prandial, a velocidade de aumento da glicemia é superior à
de aumento da insulina – isto gera uma situação de hiperglicemia
pós-prandial precoce, para além de aumentar o risco de
hipoglicemia pós-prandial tardia. Assim, a insulina regular deve ser
administrada 30-45 minutos antes da refeição, de modo a minimizar
este mismatching → atualmente, o uso da insulina regular está a
diminuir, devido à elevada propensão para mismatchings. Todavia, a
insulina regular é a única que deve ser administrada por via IV
Insulinas de ação intermédia e de ação lenta - exemplos
Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn)
Insulina glargina
Insulina determir
Caraterísticas da insulina NPH
(protamina neutra de Hagedorn)
Insulina de ação intermédia, cuja absorção e tempo de latência
encontram-se atrasados, devido à combinação de quantidades
apropriadas de insulina e protamina
- Toda a insulina NPH administrada encontra-se ligada à
protamina. Ora, após injeção subcutânea, as enzimas
proteolíticas tecidulares degradam a protamina, permitindo
a absorção de insulina
A ação da insulina NPH é imprevisível, na medida em que apresenta
grande diversidade de absorção. Isto explica porque é que o uso
clínico da NPH se encontra em declínio – as insulinas de ação lenta apresentam uma ação mais previsível, mimetizando melhor as ações
fisiológicas da insulina
Caraterísticas da insulina glargina
A insulina glargina é um análogo solúvel da insulina que apresenta
ação lenta e que não atinge um pico de concentrações (mas sim um plateau). Este análogo é, então, utilizado para reproduzir a secreção
basal de insulina
Em termos moleculares, o terminal carboxilo da sua cadeia B
encontra-se ligado a duas moléculas de arginina, enquanto na
posição A21, ocorre substituição de um resíduo de glicina por
aspargina. Ora, estas alterações resultam na génese de uma
molécula solúvel em meio ácido, mas que precipita no pH do
organismo após injeção subcutânea. Assim, as moléculas de insulina
separam-se lentamente dos precipitados cristalinos, gerando níveis
baixos e prolongados de insulina em circulação
A glargina é normalmente administrada uma vez por dia, embora
alguns indivíduos possam consumi-la 2 vezes por dia.
A capacidade de ligação ao recetor IGF-1 da insulina é 6 a 7 vezes
superior à da insulina humana.
Forma hexâmeros/depósitos
Caraterísticas da insulina determir
A insulina determir encontra-se desprovida da treonina terminal da
posição B30, enquanto a lisina terminal B29 se encontra ligada ao
ácido mirístico. Estas modificações prolongam a disponibilidade da
insulina determir, pois aumentam a auto-agregação no tecido
subcutâneo e a ligação reversível à albumina
A insulina determir é aquela que melhor mimetiza a secreção basal
de insulina, sendo que o seu uso está associado a um menor risco de
hipoglicemia, por comparação com o uso de insulina NPH
Misturas de insulina
Insulinas lispro, aspart e glulisina + insulina NPH
Insulinas intermédias compostas por complexos de protamina com insulina
lispro e insulina aspart (a mistura anterior revelava-se instável pelo que se
desenvolveram estas)
(a insulina glargina e determir devem ser administradas através de injeções
separadas)
Riscos da terapia de insulina (4)
Hipoglicemia
- Estas reações resultam, normalmente, de um consumo glicídico
inadequado, de atividade física suplementar ou da administração de
uma dose excessiva de insulina
- Manifestações clínicas: taquicardia, sudação, náuseas, fome →
convulsões e coma. As manifestações são reversíveis pela
administração de glicose
Alergia à insulina
- reação de hipersensibilidade imediata
Resistência imune à insulina
- anticorpos IgG anti-insulina
Lipodistriofia nos locais de injecção
- por vezes, há atrofia do tecido adiposo subcutâneo situado no local
de injeção
Fármacos antidiabéticos orais (6)
Existem 6 categorias de fármacos antidiabéticos orais para o tratamento da diabetes tipo II:
Secretagogos de insulina: Sulfonilureias, meglitinidas e derivados da D-fenilalanina
- sulfonilureias aumentam a secreção de insulina a partir das células β
Biguanidas
- biguanidas diminuem a produção hepática de glicose
Tiazolidinedionas
- tiazolidinedionas reduzem a resistência à insulina
Inibidores da α-glicosídase
- retardam a degradação e absorção do amido e dissacarídeos
Terapias baseadas em incretinas
- terapias baseadas em incretinas promovem um aumento de libertação de
insulina e um decréscimo da secreção de glicagina
Análogo da amilina (pramilintida)
- diminui os níveis pós-prandiais de glicose, reduzindo simultaneamente o
apetite
Inibidores do SGLT2
Qual é o tratamento tradicional para a diabetes de tipo II?
As sulfonilureias e as biguanidas
Secretagogos de insulina
Sulfonilureias
Meglitidinidas
Derivados da D-fenilalanina
Mecanismo de ação das sulfonilureias
As sulfonilureias aumentam a libertação pancreática de insulina.
Adicionalmente, pensa-se que as sulfonilureias reduzam os níveis séricos
de glicagina e induzam o fecho dos canais de K+ de tecidos extrapancreáticos
Em termos moleculares, as sulfonilureias ligam-se a um recetor de elevada
afinidade, que se encontra associado a um canal de potássio inward
rectifier sensível ao ATP expresso ao nível das células β, inibindo-o (the
sulfonylurea receptor, SUR)
Divisão das sulfonilureias
As sulfonilureias são normalmente divididas em agentes de 1ª geração e 2ª
geração, os quais diferem, sobretudo, na sua potência e efeitos adversos.
O uso das sulfonilureias de primeira geração é cada vez menor, de tal modo
que apenas as sulfonilureias de segunda geração serão abordadas
Ligação das sulfonilureias às proteínas plasmáticas
As sulfunilureias estão de uma forma elevadíssima ligadas às proteínas
plasmáticas, portanto a interação com fármacos que se ligam ao mesmos
locais de fixação na albumina é crítico nos percebermos, como AINEs,
alguns antibióticos que se ligam, principalmente macrólidos, temos de ter
este aspeto em conta, o da ligação às proteínas plasmáticas, como nos
fármacos anti-epiléticos. Por causa disto, obviamente têm um volume de
distribuição muito baixo, e ao ter um volume de distribuição baixo, nós
vamos perceber que a eliminação também vai ser relativamente longa
Metabolização das sulfonilureias
O fígado metaboliza as sulfunilureias e os metabolitos são excretadas na urina
Portanto, as sulfunilureias devem ser administradas com precaução a
pacientes com insuficiência renal ou hepática
Sulfonilureias e hipoglicemia
Apesar do seu curto período de semivida, os seus efeitos hipoglicémicos são
evidentes por 12-24h e são normalmente administrados 1 vez por dia. As
sulfunilureias podem causar reações hipoglicémicas, incluindo coma. Isto é
particularmente preocupante em pacientes com problemas nas funções
hepática e renal que tomam sulfunilureias de longa duração (o fármaco não
é eliminado e acumula)
Efeitos laterais das sulfonilureias
Um dos efeitos laterais do uso destas substâncias é ganho de peso 1-3Kg.
Outros efeitos, menos frequentes, incluem: náuseas, vómitos, icterícia
colestática, …
Existe um debate sobre se o tratamento com sulfunilureias está associado com
aumento do risco de mortalidade cardiovascular, que poderá estar
relacionado com a expressão do recetor de sulfunilureia nas CML dos vasos
e do cardiomiócitos
Usos das sulfonilureias
As sulfunilureias são usadas para o tratamento de diabetes tipo II e todos os
fármacos desta classe parecem ser igualmente eficazes
Contraindicações do uso das sulfonilureias (4)
Diabetes tipo 1
Gravidez
Lactação
Insuficiências renal e hepática
4 exemplos de sulfonilureias
Gliburida
Glipizida
▪ sulfonilureia com menor período de semivida
Glimepirida
Gliclazida
▪ A gliclazida difere das restantes sulfonilureias pelo facto de ser
específica para o canal de potássio dependente de ATP, não
ativando outras vias moleculares. Para além disso, este
fármaco apresenta um efeito protetor das células β, inibindo a
sua apoptose
Sulfonilureias de 1ª geração
Clorpropamida
Tolezamida
Tolbutamida
Considerações das meglitinidas
As sulfonilureias e as meglitinidas actuam em vias moleculares comuns –
de facto, para além de apresentarem o seu próprio local de ligação, as meglitinidas partilham 2 locais de ligação com as sulfonilureias
À
semelhança das sulfunilureias, o principal efeito lateral é hipoglicemia
Exemplo de meglitinida
Repaglinida
Caraterísticas da repaglinida
Tempo de latência muito reduzido, atingindo o seu
efeito/concentração máximo uma hora após ingestão, embora
a sua acção se prolongue por 5-8 horas → indicada para o
controlo dos picos hiperglicémicos pós-prandiais
Metabolização hepática, a qual é operada pela enzima CYP3A4
Para além de poder ser utilizada em monoterapia, a
repaglinida pode ser utilizada em combinação com as
biguanidas.
Este fármaco não contém enxofre, podendo, por isso, ser
administrado a diabéticos com alergia ao enxofre ou às
sulfonilureias
Caraterísticas dos derivados da D-fenilalanina
Nateglinida
- Estimula a libertação transitória e muito rápida de insulina. Em
termos moleculares, este fármaco atua nas células β,
promovendo o fecho do canal de potássio sensível ao ATP.
Para além disso, a nateglinida restabelece a libertação inicial
de insulina em resposta à administração de glicose - O principal efeito terapêutico é reduzir a hiperglicemia pósprandial, embora apresente um efeito mínimo nos níveis de
glicose em jejum
Mecanismo de ação das biguanidas
O mecanismo de ação das biguanidas (grupo ao qual pertence a metformina) ainda
permanece amplamente desconhecido. Todavia, sabe-se que o seu efeito
principal prende-se com redução da síntese de glicose, através da ativação da
cínase das proteínas activada pelo AMP (AMPK). A AMPK ativada estimula a
oxidação de AG, uptake de glicose, metabolismo não-oxidativo, reduz a
lipogénese e gliconeogénese
Para além disso, as biguanidas podem atuar por mecanismos menos importantes:
impedimento da gliconeogénese renal; atraso da absorção gastrointestinal de
glicose; aumento da remoção da glicose do sangue; redução dos níveis
plasmáticos de glicagina
Hipoglicemia e biguanidas
A ação hipoglicemiante das biguanidas não depende do funcionamento das células
pancreáticas β e também tem pouco efeito na glicose sanguínea em estados
normoglicémicos
Não são conhecidos casos de hipoglicemia secundária à terapia com biguanidas.
Farmacodinamia das biguanidas
A semi-vida da metformina ronda as 1,5-3 horas. Este fármaco não se liga às
proteínas plasmáticas nem é metabolizado, sendo excretado pelos rins sob a
forma activa. A metformina bloqueia a gliconeogénese, de tal modo que este
fármaco pode impedir o metabolismo hepático do ácido láctico. Assim, em
pacientes com insuficiência renal, ocorre acumulação de biguanidas e aumento
concomitante do risco de acidose láctica (sendo que esta complicação parece
depender da dose administrada de biguanidas)
As biguanidas são fármacos de …
Primeira linha no tratamento da diabetes de tipo II
Vantagens da metformina
Apresenta vantagens claras em relação à insulina ou às
sulfonilureias, na medida em que não induz um aumento de peso, não provoca
hipoglicemia e atua como um agente poupador de insulina. Assim, de acordo
com estudos recentes, a terapia com metformina diminui o risco de doença
macrovascular e microvascular (note-se que as restantes terapias apenas
interferem com a morbilidade microvascular)
Metformina e prevenção da diabetes tipo II
É útil na prevenção da diabetes tipo II,
nomeadamente em indivíduos obesos, de meia-idade, com menor tolerância à
glicose e hiperglicemia em jejum
Contudo, a metformina não previne a diabetes
em indivíduos idosos ou mais magros
Metformina - uso
A metmorfina é eficaz quando usada em monoterapia. De referir que a metformina
pode ser usada em conjunto com os secretagogos de insulina e com as
tiazolidinedionas, em diabéticos tipo II para os quais a monoterapia oral seja
inadequada
Efeitos adversos da metformina
Os efeitos adversos mais comuns da metformina versam o sistema gastrointestinal
e cursam com anorexia, náuseas, vómitos, desconforto abdominal e diarreia.
Para além disso, a administração crónica de metformina parece reduzir a
absorção de vitamina B12 (provavelmente devido a má-absorção)
Metformina e normoglicemia
A metformina não tem qualquer efeito em situações normoglicémicas e raramente
está associada a situações de hipoglicemia. Este aspeto é muito bom e conforta
porque em termos terapêuticos o risco de má utilização da metformina é
relativamente baixo
Atuação das tiazolidinedionas
As tiazolidinedionas (Tzds) atuam num sentido de diminuir a resistência à insulina. As Tzds são ligandos do recetor PPAR-γ – estes recetores pertencem à superfamília dos receptores nucleares, encontrando-se expressos ao nível do músculo, fígado, tecido adiposo… Os recetores PPAR-γ modulam a expressão de genes envolvidos no metabolismo lipídico e glicídico, bem como nas vias de transdução de sinal da insulina e da diferenciação adipocitária
Nos diabéticos, o tecido adiposo constitui um dos principais locais de atuação das
Tzds. Nesse tecido, as Tzds promovem a captação e utilização de glicose, para
além de modular a síntese de hormonas lipofílicas, citocinas e outras proteínas
envolvidas na regulação energética. Para além disso, as Tzds também regulam a
apoptose e diferenciação dos adipócitos
Exemplos de tiazolidinedionas
Pioglitazona
e
Rosiglitazona
(as duas são eficazes em monoterapia)
Tiazolidinedionas - euglicemia
As Tzds são consideradas euglicémicas, apresentando uma eficácia similar à da
monoterapia com sulfonilureias ou biguanidas. Contudo, uma vez que as Tzds
atuam por mecanismos dependentes da regulação génica, estes fármacos
apresentam um elevado tempo de latência, o qual pode atingir alguns meses
Associação das tiazolidinedionas
Com as sulfonilureias ou com a insulina pode induzir
hipoglicemia, podendo obrigar a um ajuste das dosagens administradas
Efeitos adversos das tiazolidinedionas
O principal efeito adverso das Tzds prende-se com a retenção de fluidos, que se
manifesta através do desenvolvimento de anemia moderada e edema periférico
– este risco é superior em pacientes que são simultaneamente medicados com
insulina ou secretagogos de insulina. As Tzds comportam muitos outros efeitos
adversos, nos quais se incluem: aumento do risco de insuficiência cardíaca;
aumento de peso e alteração do perfil lipídico (diminuição dos níveis de TAG,
bem como um ligeiro aumento dos níveis de HDL e LDL); aumento da
susceptibilidade para o desenvolvimento de fracturas ósseas em indivíduos do
sexo feminino
Apesar de estes fármacos serem altamente eficazes, as suas ações adversas
(aumento do peso, risco de insuficiência cardíaca congestiva, aumento das
fracturas ósseas em mulheres) limitam a sua popularidade
Contraindicação das tiazolidinedionas
Estão contra-indicadas em grávidas e em indivíduos com doença hepática
grave ou diagnóstico de insuficiência cardíaca
Atividade da pioglitazona
A pioglitazona apresenta atividade sobre os recetores PPAR-α e PPAR-γ. A
pioglitazona é metabolizada pela CYP2C8 e CYP3A4 em metabolitos ativos, de
tal modo que este fármaco pode afetar a biodisponibilidade de vários outros
fármacos também degradados por essas enzimas (de entre esses fármacos,
destaque para os contracetivos orais com estrogénios)
Exemplos de inibidores da alfa-glicosídase
Acarbose
e
Miglitol
Ação dos inibidores da alfa-glicosídase
As α-glicosídases são enzimas intestinais responsáveis pela hidrólise de
oligossacarídeos. Ora, ao inibirem as α-glicosídases intestinais, a acarbose e o
miglitol atrasam a absorção de amido e dissacarídeos, reduzindo os picos
hiperglicémicos pós-prandiais
Ao inibir estas enzimas, a acarbose e o miglitol minimizam a digestão (e, por
conseguinte, a absorção) ocorrida ao nível do intestino proximal, levando a que
a digestão (e absorção) glicídica passe a ocorrer maioritariamente ao nível no
intestino distal – isto gera um efeito poupador de insulina e induz uma
diminuição dos picos glicémicos em 45-60 mg/dL
Diferença entre o miglitol e a acarbose
O miglitol difere estruturalmente da acarbose, inibindo a sacarase com uma
potência 6 vezes superior. Apesar de estes dois componentes apresentarem
diferentes afinidades de ligação, a acarbose e o miglitol inibem ambos a
sacarase, maltase, glicoamílase e dextranase. O miglitol actua ainda na
isomaltase e em β-glicosídases (que degradam β-açúcares, como a lactose). Por
seu turno, a acarbose têm acção adicional sobre a α-amílase
Inibidores da alfa-glicosídase - monoterapia?
Para além de poderem ser administrados em monoterapia, os inibidores da αglicosídase podem ser administrados em associação com as sulfonilureias
Efeitos adversos dos Inibidores da alfa-glicosídase
Os efeitos adversos mais proeminentes destes fármacos incluem flatulência,
diarreia e dor abdominal, sendo que estes efeitos podem resultar da presença
de glicídeos não-digeridos no cólon, que ao serem degradados por bactérias
produzem gás. Estes efeitos adversos tendem a diminuir com o uso continuado
destes fármacos, na medida em que a exposição crónica aos glicídeos induz a
expressão distal de α-glicosídase no jejuno e íleo
Inibidores da alfa-glicosídase - relação com hipoglicemia
Quando administrados em monoterapia ou em associação com uma biguanida, os
inibidores da α-glicosídase não induzem um risco acrescido de hipoglicemia.
Todavia, este risco torna-se considerável em indivíduos que estejam a tomar
uma combinação de inibidores da α-glicosídase e sulfonilureias. Nessa situação,
a hipoglicemia não deve ser tratada com recurso à sacarose, uma vez que a
hidrólise deste dissacarídeo pode ser bloqueada pelos inibidores da αglicosídase. Assim, nessa situação de hipoglicemia, deve ser administrada
glicose
Contraindicações do uso de Inibidores da alfa-glicosídase
Os inibidores da α-glicosídase encontram-se contra-indicados em pacientes com
doença inflamatória intestinal (ou qualquer outra condição intestinal que possa
ser agravada pela presença de gás e pela distensão). Para além disso, estes
fármacos são excretados por via renal, motivo pelo qual não devem ser
prescritos em indivíduos com insuficiência renal
Terapia com inibidores da alfa-glicosídase em indivíduos pré-diabéticos
A terapia com inibidores da α-glicosídase em indivíduos pré-diabéticos parece
prevenir o aparecimento de diabetes tipo II e parece ajudar a restabelecer a
função das células β. Para além disso, estes fármacos também se revelam
benéficos no tratamento da doença cardiovascular e hipertensão em indivíduos
pré-diabéticos
Terapias baseadas em incretinas
As 2 incretinas melhor conhecidas são a GLP-1 e a GIP
Agonistas do GLP-1
A combinação de exantídeo e liraglutídeo com sulfunilureias pode agravar a
hipoglicemia comparado com o tratamento de sulfunilureias em monoterapia
Exantídeo
Análogo sintético do GLP-1, constituindo a primeira incretina
utilizada para o tratamento da diabetes
Efeitos:
▪ Potenciação da secreção de insulina mediada pela glicose
▪ Supressão da libertação pós-prandial de glicagina
▪ Atraso do esvaziamento gástrico
▪ Perda central do apetite
Liraglutídeo
Análogo sintético do GLP-1 de longa acção, tendo uma homologia
de cerca de 97% com o GLP-1 natural, mas uma semi-vida superior
O liraglutídeo interage com o recetor do GLP-1, promovendo um
aumento da secreção de insulina e um decréscimo da secreção de
glicagina, atraso no esvaziamento gástrico, redução do apetite
Este fármaco não deve ser administrado como terapia de
primeira-linha, nem para uso simultâneo com a insulina
Os principais efeitos adversos do liraglutídeo incluem cefaleias,
náuseas, diarreia, formação de anticorpos e urticária
4 exemplos de inibidores da dipeptidil peptídase 4 (DDP-4)
Alogliptina
Sitagliptina
Saxagliptina
Vidagliptina
Considerações sobre os Inibidores da dipeptidil peptídase 4 (DDP-4)
A dipeptidil peptídase 4 (DDP-4) é a enzima responsável pela degradação de
incretinas e outras moléculas similares ao GLP-1. Ora, a alogliptina, sitagliptina,
a saxagliptina e a vidagliptina são inibidores desta enzima, de tal modo que a
sua ação resulta no aumento dos níveis circulantes de GLP-1 e GIP. O aumento
dos níveis destas substâncias induz um aumento da secreção de insulina medida
pela glicose, bem como um decréscimo dos níveis de glicagina – ora, isto leva à
diminuição dos picos pós-prandiais de glicose
Em relação às dosagens e durações, basicamente, a saxagliptina é um fármaco de
mais curta duração de ação, a vidagliptina é um fármaco de mais longa duração
de acção
A DPP-4 está distribuída ao longo do corpo, expressa como uma ectoenzima nas
células endoteliais. Os inibidores das DPP-4 são absorvidos efetivamente no
intestino delgado e circulam primariamente livres no sangue
Inibidores do SGLT2
Os inibidores do SGLT-2 inibem a reabsorção de glicose filtrada a nível renal, inibindo
o co-transportador Na+
-glicose presente no TCP
- Canagliflozina
- Dapagliflozina
- Empagliflozina
GLP-1 (glucagon-like peptide 1)
A função das enteroglicaginas ainda não foi completamente clarificada. Contudo, sabe-se que o
GLP-1, uma dessas enteroglicaginas, actua como um potente estimulante da síntese e
secreção de insulina por parte das células β. Para além disso, o GLP-1 inibe a secreção de
glicagina, atrasa o esvaziamento gástrico e apresenta um efeito anorexiante
Notar que o efeito insulinotrópico da GLP-1 é dependente de glicose
Quase 70% da secreção de insulina registada após secreção oral é induzida pela ação do GLP-1
e do GIP (outra hormona intestinal)
Todavia, o GLP-1 propriamente dito apresenta utilidade clínica limitada, na medida em que este
peptídeo deverá ser administrado sob a forma de infusão subcutânea, de modo a produzir
uma diminuição sustentada da hiperglicemia pós-prandial e em jejum
2 caraterísticas da glicagina
A glicagina é um peptídeo de 29 aminoácidos sintetizado pelas células α dos ilhéus de
Langerhans
Por sua vez, as células intestinais secretam enteroglicaginas - peptídeos da família da glicagina,
nos quais se incluem a glicentina, o GLP-1 e o GLP-2. Contrariamente às células α
pancreáticas, estas células intestinais não expressam as enzimas necessárias para converter
os percursores da glicagina em glicagina
4 efeitos farmacológicos da glicagina
Efeitos metabólicos: Ao nível dos hepatócitos, a glicagina liga-se a receptores
acoplados à proteína Gs. Ora, isto ativa uma via de transdução de sinal que promove
o catabolismo do glicogénio e um aumento da gliconeogénese e cetogénese. Como
resultado, ocorre uma subida dos níveis de glicemia.
Estimulação da secreção pancreática de insulina: Para além de promover a secreção
de insulina, a glicagina promove a secreção de catecolaminas a partir dos
feocromocitomas, bem como de calcitonina a partir das células do carcinoma
medular.
Efeito inotrópico e cronotrópico positivo
Relaxamento do músculo liso intestinal: Este efeito observa-se aquando da
presença de doses muito elevadas de glicagina, não parecendo depender da
activação da adenil cíclase
Usos clínicos da glicagina (4)
Hipoglicemia grave
Diagnóstico endócrino
Sobredosagem de bloqueadores β
Radiologia intestinal (devido à sua capacidade de relaxar o intestino)
Polipeptídeo amilóide dos ilhéus pancreáticos (amilina)
A amilina é produzida pelas células β pancreáticas, sendo co-secretada com a insulina de modo
pulsátil (por cada 10 moléculas de insulina, é libertada uma molécula de amilina).
Pensa-se que a amilina pertença à superfamília dos peptídeos neurorreguladores. De facto, este
peptídeo parece modular a libertação da insulina, exercendo feedback negativo sobre a
secreção de insulina. Em doses farmacológicas, a amilina reduz a secreção de glicagina,
atrasa o esvaziamento gástrico (por um mecanismo mediado pelo nervo vago) e diminui o
apetite.
A pramlintida é um análogo da amilina. As diferenças em relação à amilina tornam a pramlintida
solúvel e não-auto-agregante
Insulinas muito rápidas
Lispro
Aspart
Glulisina
Insulina rápida
Regular
Insulina intermédia
NPH/isofânica
Insulinas longas
Detemir
Glargina
Degludec
Sulfonilureias
Gliclazida
Glimepirida
Glibenclamida/gliburida
Glipizida
Meglitinidas
Nateglinida
Rapaglinida
Biguanidas
Metformina
Tiazolidinedionas
Pioglitazona
Rosiglitazona
Análogos de GLP1
Liraglutídeo
Albiglutídeo
Dulaglutídeo
Exanitídeo
Lixisenatídeo
Semaglutídeo
Inibidores da DPP-4
Alogliptina
Linagliptina
Saxagliptina
Sitagliptina
Vildagliptina
Inibidores do SLGT2
Canagliflozina
Dapagliflozina
Empagliflozina
Inibidores da alfa-glicosídase
Acarbose
Miglitol
Análogos da amilina
Pramlintida
Eficácia da insulina
Muito alta
Eficácia da sulfonilureias
Alta
Eficácia das meglitinidas
Intermédia-alta
Eficácia das biguanidas
Alta
Eficácia das tiazolidinedionas
Alta
Eficácia dos agonistas do recetor de GLP-1
Alta a muito alta
Eficácia do iDPP-4
Intermédia
Eficácia do iSGLT2
Intermédia a alta
Eficácia dos inibidores da alfa-glicosidase
Baixa-intermédia
Eficácia da pramlintida
Intermédia
