T14 - Antidiabéticos (terminado)

Question 1

Definição de diabetes

Answer 1

Hiperglicemia

Question 2

Patogénese da diabetes

Answer 2

Fatores ambientais + fatores genéticos

Insuficiência na secreção de insulina

Resposta reduzida à insulina

Aumento produção/acumulação de glicose

Anomalia resultante deste desequilíbrio - repercussões sobre o metabolismo lipídico,
proteico

Question 3

Hemoglobina glicosada

Answer 3

3 meses

Alterações transitórias da glicemia no doente

Question 4

Principais comorbilidades da diabetes

Answer 4

Retinopatia

Neuropatia (pode originar amputação do pé diabético)

Nefropatia

Vasculopatia

Question 5

Critérios de diagnóstico de diabetes

Answer 5

Sintomas de diabetes mais glicemia superior a 200mg/dL ou superior a 11.1 mM (glicose no sangue)

Glicose plasmática em jejum superior a 126mg/dL ou 7.0 mM

HbA1 superior ou igual a 6.5%

Glicose plasmática 2 horas após teste de tolerância oral à glicose (com 75g de glicose dissolvida em água) superior ou igual a 200mg/dL (11.1mM)

Question 6

Diabetes tipo 1 (DM)

Answer 6

Destruição seletiva das células β (causa imune ou idiopática) → défice grave ou absoluto de insulina

Mais frequentemente diagnosticada em indivíduos jovens

Terapia de substituição com insulina (injeção subcutânea)
- Interrupção da terapia de substituição de insulina pode resultar em cetoacidose diabética ou em morte do paciente (libertação excessiva
de AG - secundária aos reduzidos níveis de insulina-, os quais são
subsequentemente convertidos em cetoácidos)

Question 7

DM tipo 2

Answer 7

Resistência tecidular à ação da insulina acompanhada por um défice relativo da
secreção de insulina

A deficiente ação da insulina está associada a um aumento do fluxo FFA e dos
níveis de TAG, bem como a uma redução dos níveis de HDL

Pacientes com diabetes tipo II podem não necessitar de insulina para
sobreviver, mas uma fração significativa beneficia com a insulinoterapia

Question 8

DM tipo III

Answer 8

Casos de diabetes secundários a múltiplas outras causas específicas, tais como
pancreatectomia, pancreatite, doenças não-pancreáticas e terapia
farmacológica

Question 9

DM tipo IV

Answer 9

(diabetes gestacional)

Anomalia nos níveis de glicose surgida durante a gravidez. De facto, durante a
gravidez, a placenta e as hormonas placentárias induzem resistência à insulina,
a qual é mais pronunciada no último trimestre

Question 10

Homeostasia da glicose

Answer 10

Durante o jejum, a glicemia é mantida num intervalo estreito

No estado pós-prandial, a
absorção de nutrientes causa um aumento da glicemia, resultando na libertação de
incretinas e havendo estímulos que promovem secreção de insulina (sob o contro da
insulina, o fígado, músculo esquelético e tecido adiposo captam ativamente glicose)

Jejum - glicose inferior a 100mg/dL e ácidos gordos de 400 uM

Estado prandial - glicose entre 120 a 140 mg/dL e ácidos gordos inferiores a 400uM

Question 11

Síntese e processamento da insulina

Answer 11

A insulina é uma pequena proteína constituída por 51 aminoácidos dispostos em duas cadeias
(A e B) unidas por pontes dissulfito

Inicialmente, a pré-pro-insulina consiste: péptido sinal + péptido C + cadeias A e B. Depois formase proinsulina por clivagem do péptido sinal. Posteriormente, é clivado o pétido C formandose insulina (=cadeias A e B). Notar que o péptido C é secretado de forma equimolar com a
insulina e não sofre um efeito de 1ª passagem pelo fígado significativo, pelo que é um bom
indicador da secreção de insulina (além disso carece de qualquer função fisiológica)

Question 12

Regulação da secreção da insulina

Answer 12

Quando estimuladas pela glicose (ou outras substâncias: manose, aminoácidos, hormonas como
a GLP-1, estímulos vagais, agonistas β2…) as células pancreáticas β aumentam libertação de
insulina: captação de glicose via GLUT1 → metabolização da glicose → aumento do ATP →
inibição dos canais de K+ sensíveis ao ATP → despolarização → entrada de Ca2+ pelos canais
de Ca2+ VD → libertação da insulina contida em vesículas

Question 13

Regulação farmacológica da secreção da insulina

Answer 13

Sulfonilureias são bloqueadores canais de K+ sensíveis ao ATP, sendo o tradicional
antidiabético oral, desde há mais de 50 anos usado
- Os meglitinides e a D-fenilalanina têm a mesma ação

O diazóxido, além de ter um efeito vasodilatador, é um conhecido ativador dos canais
de K+ sensíveis ao ATP

Por outro lado, a somatostatina, a leptina, agonistas α2 e níveis cronicamente elevados de
glicose e baixos de AG podem inibir a secreção de insulina

Question 14

Sinalização pela insulina - consideração geral

Answer 14

Funcionamento do recetor da insulina e de todas as
cascatas associadas à transdução de sinal (a ativação do recetor vai gerar, na membrana
celular, um aumento da expressão do transportador de glicose)

Question 15

Sinalização pela insulina - recetor da insulina

Answer 15

O recetor da insulina consiste em 2 heterodímeros covalentes ligados – cada heterodímero
apresenta uma subunidade extracelular (de ligação à insulina), bem como uma subunidade
transmembranar (que contém um domínio cínase de tirosina)

Question 16

Sinalização pela insulina - ligação da insulina ao recetor da insulina

Answer 16

A ligação da insulina às subunidades extracelulares ativa o recetor da insulina, induzindo
uma alteração conformacional que facilita a fosforilação mútua dos resíduos de tirosina,
levando à ativação de uma cascata de sinalização intracelular. De facto, as proteínas IRS
(substratos do recetor de insulina) ligam-se aos resíduos fosforilados do recetor de insulina,
passando a ativar outras cínases

Question 17

Sinalização pela insulina - ativação das vias intracelulares pela insulina

Answer 17

A ativação destas vias intracelulares resulta na translocação de transportadores da glicose
(nomeadamente GLUT4) para a membrana celular, o que resulta num aumento da captação
da glicose. Paralelamente ocorre: crescimento celular, síntese proteica, glicogénese

Question 18

Sinalização pela insulina - agentes hormonais

Answer 18

De referir que vários agentes hormonais, tais como os glicocorticóides, diminuem a
afinidade dos recetores da insulina para a insulina, enquanto a hormona de crescimento
parece aumentar esta afinidade. Por outro lado, uma fosforilação aberrante dos resíduos de serina e treonina das subunidades do recetor de insulina ou das moléculas de IRS pode
resultar na génese de resistência à insulina, bem como em down-regulation funcional do
recetor

Question 19

Sinalização pela insulina - degradação da insulina

Answer 19

A degradação da insulina é maioritariamente operada pelo fígado e, em menor escala, pelo
rim (embora nos diabéticos que recebem injeções de insulina, esta tendência se inverta)

Question 20

Efeitos da insulina no fígado

Answer 20

Reversão das caraterísticas catabólicas da deficiência em insulina

• Inibe a glicogenólise
• Inibe a conversão de ácidos gordos e aminoácidos em cetoácidos
• Inibe a conversão de aminoácidos em glicose

Ação anabólica

• Promove o armazenamento de glicose como glicogénio (induz a glicocínase e a síntase do glicogénio, inibe a fosforílase)
• Aumenta a síntese de triglicerídeos e a formação de lipoproteínas de muito baixa densidade

Question 21

Efeitos da insulina no músculo

Answer 21

Aumento da síntese de proteínas

• Aumenta o transporte dos aminoácidos
• Aumento a síntese de proteínas do ribossoma

Aumento da síntese de glicogénio

• Aumenta o transporte da glicose
• Induz a síntase do glicogénio e inibe a fosforílase

Question 22

Efeitos da insulina no tecido adiposo

Answer 22

Aumento da síntese de proteínas

• Induz e ativa a lípase de lipoproteínas a hidrolisar triglicerídeos das lipoproteínas
• O transporte de glicose para as células dá fosfato de glicerol para permitir a esterificação de ácidos gordos fornecidos pelo transporte de lipoproteínas
• A lípase intracelular é inibida pela insulina

Question 23

Patofisiologia da DM tipo 2

Answer 23

Sem insulina a ser secretada pode-se chegar a uma situação de coma cetoacidótico; a insulina
tem ações que revertem o catabolismo e favorecem o anabolismo; aumenta a síntese de
triglicerídeos a partir de lipoproteínas de baixa densidade, sendo este aspeto muito importante
para controlarmos o fenómeno da dislipidemia que, muitas vezes, está associado ao doente
diabético, principalmente ao tipo II

Um doente diabético, aquele indivíduo que produz quantidades inadequadas de insulina ou que
nem sequer produz insulina, o que se repete sempre é que temos uma hiperglicemia. Na DM
tipo II, em que há alguma capacidade para segregar insulina ou em que o tecido periférico, como
o fígado e o tecido gordo, tem alguma capacidade para responder à insulina

Question 24

Fármacos que provocam hiperglicemia

Answer 24

Glicocorticoides

Antipsicóticos

Inibidores da protease

Agonistas beta-adrenérgicos

Diuréticos (tiazidas, de ansa)

Hidantoínas (fenitoína)

Opióides (fentanil, morfina, …)

Diazoxida

Ácido nicotínico

Pentamidina

Epinefrina

Interferões

Anfotericina B

Asparaginase

Acamprosato

Basiliximab

Hormonas tiroideias

Question 25

Fármacos que provocam hipoglicemia

Answer 25

Antagonistas beta-adrenérgicos

Salicilatos

Etanol

AINEs (anti-inflamatórios não esteroides)

Pentamidina

Inibidores da enzima conversora da angiotensina

Cloreto de lítio

Teofilina

Bromocriptina

Mebendazole

Question 26

Gestão do doente diabético

Answer 26

Controlo da glicemia (através da dieta, exercício físico e, eventualmente, medicação)

Tratamento de condições associadas (dislipidemia, hipertensão, obesidade, doença
cardiovascular)

Gestão de complicações da diabetes (retinopatia, doença cardiovascular, neuropatia,
nefropatia, …)

Question 27

Objetivos na diabetes

Answer 27

Pressão arterial inferior a 130/80

Controlo glicémico

• HbA1c inferior a 7,0%
• glicemia pré-prandial entre 70 a 130mg/dL
• pico de glicemia pós-prandial inferior a 180mg/dL

Lípidos

• LDL inferior a 100mg/dL
• HDL superior a 40mg/dL
• triglicerídeos inferior a 150mg/dL

Question 28

4 tipos de insulina injetáveis que existem

Answer 28

Insulinas de ação muito rápida

Insulinas de ação rápida

Insulinas de ação intermédia

Insulinas de ação longa/lenta

Question 29

As preparações comerciais de insulina diferem…

Answer 29

Em vários aspetos, tais como nas técnicas de
produção de DNA recombinante, nas sequências aminoacídicas, na concentração, duração
da sua ação biológica, …

Question 30

As insulinas de ação muito rápida e de ação lenta são disponibilizadas como…

Answer 30

Soluções límpidas a pH neutro e contêm pequenas quantidades de zinco, que aumentam a sua
estabilidade

Question 31

As insulinas de ação intermédia são disponibilizadas como…

Answer 31

Suspensões turvas a pH neutro, apresentando protamina no seu tampão fosfato

Question 32

Os esquemas terapêuticos atuais de insulina…

Answer 32

Optam pelo uso de análogos da insulina, uma vez que

estes apresentam uma ação mais previsível

Question 33

A terapia intensiva de insulina procura…

Answer 33

Estabelecer padrões de glicose próximos do normal

ao longo do dia, minimizando o risco de hipoglicemia

Question 34

Os regimes intensivos de insulina…

Answer 34

Envolvendo envolvendo várias injecções diárias utilizam análogos da insulina de
acção lenta (de modo a assegurar uma cobertura durante um período basal) e análogos de
insulina de acção muito rápida (de modo a assegurar as necessidades durante o período
das refeições). Estes últimos análogos são administrados como doses suplementares para
corrigir a hiperglicemia transitória estabelecida no período pós-prandial

Question 35

Caraterísticas da insulina de ação muito rápida

Answer 35

As insulinas de ação muito rápida permitem uma simulação da ação prandial da insulina,
dado o seu curto tempo de latência e o seu pico de ação precoce

Para além disso, as insulinas de ação muito rápida apresentam a vantagem de poderem
ser administradas imediatamente antes de uma refeição, sem que isso sacrifique o
controlo da glicose

A ação das insulinas de ação muito rápida raramente ultrapassa as 4-5 horas, o que
diminui o risco de hipoglicemia pós-prandial tardia

Question 36

Insulina de ação muito rápida - exemplos

Answer 36

Insulina lispro

Insulina aspart

Insulina glulisina

Question 37

Caraterísticas da insulina glulisina

Answer 37

A insulina glulisina é formada por substituição de um resíduo de
aspargina por lisina (na posição B3) e de um resíduo de lisina por ácido glutâmico (na posição B29)

Absorção, ação e características imunológicas são similares às de
outras insulinas de ação muito rápidas

Question 38

Caraterísticas da insulina lispro

Answer 38

Semelhante à insulina, exceto na posição de dois aminoácidos
próximos do terminal carboxilo, que sofreram uma inversão – a
prolina situada na posição B28 passou para a posição B29, trocando
com a lisina que aí se encontrava (daí o nome “lispro”)

A inversão da posição destes dois aminoácidos não interfere com a
ligação da insulina lispro ao receptor da insulina, nem com o seu
período de semi-vida ou imunogenicidade. De facto, este análogo
difere da insulina pelo facto de apresentar uma capacidade muito
reduzida de se auto-dimerizar de modo anti-paralelo

Insulina lispro preguilada causa ligeira baixa de peso; possui
hepatoseletividade

Question 39

Caraterísticas da insulina aspart

Answer 39

Substituição da prolina B28 por um resíduo de ácido aspártico
negativamente carregado.

Perfil de atividade são similares aos da insulina lispro

Mais uma vez, esta modificação inibe a auto-agregação da insulina

Question 40

Insulina de ação rápida - exemplo

Answer 40

Insulina regular

Question 41

Caraterísticas da insulina regular

Answer 41

Apesar de ser produzida com recurso a técnicas de DNA
recombinante, esta insulina é idêntica à humana

Em elevadas concentrações, as moléculas de insulina regular autoagregam-se de modo antiparalelo, formando dímeros, que
subsequentemente se organizam em hexâmeros de insulina em
torno dos iões de zinco, o que induz maior tempo de latência

Os seus efeitos surgem num período de 30 minutos, enquanto a sua
atividade máxima é atingida num período de 2-3 horas após injeção
subcutânea. Os seus efeitos duram entre 5 a 8 horas.
Consequentemente, quando a insulina regular é administrada no
período prandial, a velocidade de aumento da glicemia é superior à
de aumento da insulina – isto gera uma situação de hiperglicemia
pós-prandial precoce, para além de aumentar o risco de
hipoglicemia pós-prandial tardia. Assim, a insulina regular deve ser
administrada 30-45 minutos antes da refeição, de modo a minimizar
este mismatching → atualmente, o uso da insulina regular está a
diminuir, devido à elevada propensão para mismatchings. Todavia, a
insulina regular é a única que deve ser administrada por via IV

Question 42

Insulinas de ação intermédia e de ação lenta - exemplos

Answer 42

Insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn)

Insulina glargina

Insulina determir

Question 43

Caraterísticas da insulina NPH

Answer 43

(protamina neutra de Hagedorn)

Insulina de ação intermédia, cuja absorção e tempo de latência
encontram-se atrasados, devido à combinação de quantidades
apropriadas de insulina e protamina
- Toda a insulina NPH administrada encontra-se ligada à
protamina. Ora, após injeção subcutânea, as enzimas
proteolíticas tecidulares degradam a protamina, permitindo
a absorção de insulina

A ação da insulina NPH é imprevisível, na medida em que apresenta
grande diversidade de absorção. Isto explica porque é que o uso
clínico da NPH se encontra em declínio – as insulinas de ação lenta apresentam uma ação mais previsível, mimetizando melhor as ações
fisiológicas da insulina

Question 44

Caraterísticas da insulina glargina

Answer 44

A insulina glargina é um análogo solúvel da insulina que apresenta
ação lenta e que não atinge um pico de concentrações (mas sim um plateau). Este análogo é, então, utilizado para reproduzir a secreção
basal de insulina

Em termos moleculares, o terminal carboxilo da sua cadeia B
encontra-se ligado a duas moléculas de arginina, enquanto na
posição A21, ocorre substituição de um resíduo de glicina por
aspargina. Ora, estas alterações resultam na génese de uma
molécula solúvel em meio ácido, mas que precipita no pH do
organismo após injeção subcutânea. Assim, as moléculas de insulina
separam-se lentamente dos precipitados cristalinos, gerando níveis
baixos e prolongados de insulina em circulação

A glargina é normalmente administrada uma vez por dia, embora
alguns indivíduos possam consumi-la 2 vezes por dia.

A capacidade de ligação ao recetor IGF-1 da insulina é 6 a 7 vezes
superior à da insulina humana.

Forma hexâmeros/depósitos

Question 45

Caraterísticas da insulina determir

Answer 45

A insulina determir encontra-se desprovida da treonina terminal da
posição B30, enquanto a lisina terminal B29 se encontra ligada ao
ácido mirístico. Estas modificações prolongam a disponibilidade da
insulina determir, pois aumentam a auto-agregação no tecido
subcutâneo e a ligação reversível à albumina

A insulina determir é aquela que melhor mimetiza a secreção basal
de insulina, sendo que o seu uso está associado a um menor risco de
hipoglicemia, por comparação com o uso de insulina NPH

Question 46

Misturas de insulina

Answer 46

Insulinas lispro, aspart e glulisina + insulina NPH

Insulinas intermédias compostas por complexos de protamina com insulina
lispro e insulina aspart (a mistura anterior revelava-se instável pelo que se
desenvolveram estas)

(a insulina glargina e determir devem ser administradas através de injeções
separadas)

Question 47

Riscos da terapia de insulina (4)

Answer 47

Hipoglicemia
- Estas reações resultam, normalmente, de um consumo glicídico
inadequado, de atividade física suplementar ou da administração de
uma dose excessiva de insulina
- Manifestações clínicas: taquicardia, sudação, náuseas, fome →
convulsões e coma. As manifestações são reversíveis pela
administração de glicose

Alergia à insulina
- reação de hipersensibilidade imediata

Resistência imune à insulina
- anticorpos IgG anti-insulina

Lipodistriofia nos locais de injecção
- por vezes, há atrofia do tecido adiposo subcutâneo situado no local
de injeção

Question 48

Fármacos antidiabéticos orais (6)

Answer 48

Existem 6 categorias de fármacos antidiabéticos orais para o tratamento da diabetes tipo II:

Secretagogos de insulina: Sulfonilureias, meglitinidas e derivados da D-fenilalanina
- sulfonilureias aumentam a secreção de insulina a partir das células β

Biguanidas
- biguanidas diminuem a produção hepática de glicose

Tiazolidinedionas
- tiazolidinedionas reduzem a resistência à insulina

Inibidores da α-glicosídase
- retardam a degradação e absorção do amido e dissacarídeos

Terapias baseadas em incretinas
- terapias baseadas em incretinas promovem um aumento de libertação de
insulina e um decréscimo da secreção de glicagina

Análogo da amilina (pramilintida)
- diminui os níveis pós-prandiais de glicose, reduzindo simultaneamente o
apetite

Inibidores do SGLT2

Question 49

Qual é o tratamento tradicional para a diabetes de tipo II?

Answer 49

As sulfonilureias e as biguanidas

Question 50

Secretagogos de insulina

Answer 50

Sulfonilureias

Meglitidinidas

Derivados da D-fenilalanina

Question 51

Mecanismo de ação das sulfonilureias

Answer 51

As sulfonilureias aumentam a libertação pancreática de insulina.
Adicionalmente, pensa-se que as sulfonilureias reduzam os níveis séricos
de glicagina e induzam o fecho dos canais de K+ de tecidos extrapancreáticos

Em termos moleculares, as sulfonilureias ligam-se a um recetor de elevada
afinidade, que se encontra associado a um canal de potássio inward
rectifier sensível ao ATP expresso ao nível das células β, inibindo-o (the
sulfonylurea receptor, SUR)

Question 52

Divisão das sulfonilureias

Answer 52

As sulfonilureias são normalmente divididas em agentes de 1ª geração e 2ª
geração, os quais diferem, sobretudo, na sua potência e efeitos adversos.
O uso das sulfonilureias de primeira geração é cada vez menor, de tal modo
que apenas as sulfonilureias de segunda geração serão abordadas

Question 53

Ligação das sulfonilureias às proteínas plasmáticas

Answer 53

As sulfunilureias estão de uma forma elevadíssima ligadas às proteínas
plasmáticas, portanto a interação com fármacos que se ligam ao mesmos
locais de fixação na albumina é crítico nos percebermos, como AINEs,
alguns antibióticos que se ligam, principalmente macrólidos, temos de ter
este aspeto em conta, o da ligação às proteínas plasmáticas, como nos
fármacos anti-epiléticos. Por causa disto, obviamente têm um volume de
distribuição muito baixo, e ao ter um volume de distribuição baixo, nós
vamos perceber que a eliminação também vai ser relativamente longa

Question 54

Metabolização das sulfonilureias

Answer 54

O fígado metaboliza as sulfunilureias e os metabolitos são excretadas na urina

Portanto, as sulfunilureias devem ser administradas com precaução a
pacientes com insuficiência renal ou hepática

Question 55

Sulfonilureias e hipoglicemia

Answer 55

Apesar do seu curto período de semivida, os seus efeitos hipoglicémicos são
evidentes por 12-24h e são normalmente administrados 1 vez por dia. As
sulfunilureias podem causar reações hipoglicémicas, incluindo coma. Isto é
particularmente preocupante em pacientes com problemas nas funções
hepática e renal que tomam sulfunilureias de longa duração (o fármaco não
é eliminado e acumula)

Question 56

Efeitos laterais das sulfonilureias

Answer 56

Um dos efeitos laterais do uso destas substâncias é ganho de peso 1-3Kg.
Outros efeitos, menos frequentes, incluem: náuseas, vómitos, icterícia
colestática, …

Existe um debate sobre se o tratamento com sulfunilureias está associado com
aumento do risco de mortalidade cardiovascular, que poderá estar
relacionado com a expressão do recetor de sulfunilureia nas CML dos vasos
e do cardiomiócitos

Question 57

Usos das sulfonilureias

Answer 57

As sulfunilureias são usadas para o tratamento de diabetes tipo II e todos os
fármacos desta classe parecem ser igualmente eficazes

Question 58

Contraindicações do uso das sulfonilureias (4)

Answer 58

Diabetes tipo 1

Gravidez

Lactação

Insuficiências renal e hepática

Question 59

4 exemplos de sulfonilureias

Answer 59

Gliburida

Glipizida
▪ sulfonilureia com menor período de semivida

Glimepirida

Gliclazida
▪ A gliclazida difere das restantes sulfonilureias pelo facto de ser
específica para o canal de potássio dependente de ATP, não
ativando outras vias moleculares. Para além disso, este
fármaco apresenta um efeito protetor das células β, inibindo a
sua apoptose

Question 60

Sulfonilureias de 1ª geração

Answer 60

Clorpropamida

Tolezamida

Tolbutamida

Question 61

Considerações das meglitinidas

Answer 61

As sulfonilureias e as meglitinidas actuam em vias moleculares comuns –
de facto, para além de apresentarem o seu próprio local de ligação, as meglitinidas partilham 2 locais de ligação com as sulfonilureias

À
semelhança das sulfunilureias, o principal efeito lateral é hipoglicemia

Question 62

Exemplo de meglitinida

Answer 62

Repaglinida

Question 63

Caraterísticas da repaglinida

Answer 63

Tempo de latência muito reduzido, atingindo o seu
efeito/concentração máximo uma hora após ingestão, embora
a sua acção se prolongue por 5-8 horas → indicada para o
controlo dos picos hiperglicémicos pós-prandiais

Metabolização hepática, a qual é operada pela enzima CYP3A4

Para além de poder ser utilizada em monoterapia, a
repaglinida pode ser utilizada em combinação com as
biguanidas.

Este fármaco não contém enxofre, podendo, por isso, ser
administrado a diabéticos com alergia ao enxofre ou às
sulfonilureias

Question 64

Caraterísticas dos derivados da D-fenilalanina

Answer 64

Nateglinida

• Estimula a libertação transitória e muito rápida de insulina. Em
  termos moleculares, este fármaco atua nas células β,
  promovendo o fecho do canal de potássio sensível ao ATP.
  Para além disso, a nateglinida restabelece a libertação inicial
  de insulina em resposta à administração de glicose
• O principal efeito terapêutico é reduzir a hiperglicemia pósprandial, embora apresente um efeito mínimo nos níveis de
  glicose em jejum

Question 65

Mecanismo de ação das biguanidas

Answer 65

O mecanismo de ação das biguanidas (grupo ao qual pertence a metformina) ainda
permanece amplamente desconhecido. Todavia, sabe-se que o seu efeito
principal prende-se com redução da síntese de glicose, através da ativação da
cínase das proteínas activada pelo AMP (AMPK). A AMPK ativada estimula a
oxidação de AG, uptake de glicose, metabolismo não-oxidativo, reduz a
lipogénese e gliconeogénese

Para além disso, as biguanidas podem atuar por mecanismos menos importantes:
impedimento da gliconeogénese renal; atraso da absorção gastrointestinal de
glicose; aumento da remoção da glicose do sangue; redução dos níveis
plasmáticos de glicagina

Question 66

Hipoglicemia e biguanidas

Answer 66

A ação hipoglicemiante das biguanidas não depende do funcionamento das células
pancreáticas β e também tem pouco efeito na glicose sanguínea em estados
normoglicémicos

Não são conhecidos casos de hipoglicemia secundária à terapia com biguanidas.

Question 67

Farmacodinamia das biguanidas

Answer 67

A semi-vida da metformina ronda as 1,5-3 horas. Este fármaco não se liga às
proteínas plasmáticas nem é metabolizado, sendo excretado pelos rins sob a
forma activa. A metformina bloqueia a gliconeogénese, de tal modo que este
fármaco pode impedir o metabolismo hepático do ácido láctico. Assim, em
pacientes com insuficiência renal, ocorre acumulação de biguanidas e aumento
concomitante do risco de acidose láctica (sendo que esta complicação parece
depender da dose administrada de biguanidas)

Question 68

As biguanidas são fármacos de …

Answer 68

Primeira linha no tratamento da diabetes de tipo II

Question 69

Vantagens da metformina

Answer 69

Apresenta vantagens claras em relação à insulina ou às
sulfonilureias, na medida em que não induz um aumento de peso, não provoca
hipoglicemia e atua como um agente poupador de insulina. Assim, de acordo
com estudos recentes, a terapia com metformina diminui o risco de doença
macrovascular e microvascular (note-se que as restantes terapias apenas
interferem com a morbilidade microvascular)

Question 70

Metformina e prevenção da diabetes tipo II

Answer 70

É útil na prevenção da diabetes tipo II,
nomeadamente em indivíduos obesos, de meia-idade, com menor tolerância à
glicose e hiperglicemia em jejum

Contudo, a metformina não previne a diabetes
em indivíduos idosos ou mais magros

Question 71

Metformina - uso

Answer 71

A metmorfina é eficaz quando usada em monoterapia. De referir que a metformina
pode ser usada em conjunto com os secretagogos de insulina e com as
tiazolidinedionas, em diabéticos tipo II para os quais a monoterapia oral seja
inadequada

Question 72

Efeitos adversos da metformina

Answer 72

Os efeitos adversos mais comuns da metformina versam o sistema gastrointestinal
e cursam com anorexia, náuseas, vómitos, desconforto abdominal e diarreia.
Para além disso, a administração crónica de metformina parece reduzir a
absorção de vitamina B12 (provavelmente devido a má-absorção)

Question 73

Metformina e normoglicemia

Answer 73

A metformina não tem qualquer efeito em situações normoglicémicas e raramente
está associada a situações de hipoglicemia. Este aspeto é muito bom e conforta
porque em termos terapêuticos o risco de má utilização da metformina é
relativamente baixo

Question 74

Atuação das tiazolidinedionas

Answer 74

As tiazolidinedionas (Tzds) atuam num sentido de diminuir a resistência à insulina.
As Tzds são ligandos do recetor PPAR-γ – estes recetores pertencem à
superfamília dos receptores nucleares, encontrando-se expressos ao nível do
músculo, fígado, tecido adiposo… Os recetores PPAR-γ modulam a expressão de
genes envolvidos no metabolismo lipídico e glicídico, bem como nas vias de
transdução de sinal da insulina e da diferenciação adipocitária

Nos diabéticos, o tecido adiposo constitui um dos principais locais de atuação das
Tzds. Nesse tecido, as Tzds promovem a captação e utilização de glicose, para
além de modular a síntese de hormonas lipofílicas, citocinas e outras proteínas
envolvidas na regulação energética. Para além disso, as Tzds também regulam a
apoptose e diferenciação dos adipócitos

Question 75

Exemplos de tiazolidinedionas

Answer 75

Pioglitazona
e
Rosiglitazona

(as duas são eficazes em monoterapia)

Question 76

Tiazolidinedionas - euglicemia

Answer 76

As Tzds são consideradas euglicémicas, apresentando uma eficácia similar à da
monoterapia com sulfonilureias ou biguanidas. Contudo, uma vez que as Tzds
atuam por mecanismos dependentes da regulação génica, estes fármacos
apresentam um elevado tempo de latência, o qual pode atingir alguns meses

Question 77

Associação das tiazolidinedionas

Answer 77

Com as sulfonilureias ou com a insulina pode induzir

hipoglicemia, podendo obrigar a um ajuste das dosagens administradas

Question 78

Efeitos adversos das tiazolidinedionas

Answer 78

O principal efeito adverso das Tzds prende-se com a retenção de fluidos, que se
manifesta através do desenvolvimento de anemia moderada e edema periférico
– este risco é superior em pacientes que são simultaneamente medicados com
insulina ou secretagogos de insulina. As Tzds comportam muitos outros efeitos
adversos, nos quais se incluem: aumento do risco de insuficiência cardíaca;
aumento de peso e alteração do perfil lipídico (diminuição dos níveis de TAG,
bem como um ligeiro aumento dos níveis de HDL e LDL); aumento da
susceptibilidade para o desenvolvimento de fracturas ósseas em indivíduos do
sexo feminino

Apesar de estes fármacos serem altamente eficazes, as suas ações adversas
(aumento do peso, risco de insuficiência cardíaca congestiva, aumento das
fracturas ósseas em mulheres) limitam a sua popularidade

Question 79

Contraindicação das tiazolidinedionas

Answer 79

Estão contra-indicadas em grávidas e em indivíduos com doença hepática
grave ou diagnóstico de insuficiência cardíaca

Question 80

Atividade da pioglitazona

Answer 80

A pioglitazona apresenta atividade sobre os recetores PPAR-α e PPAR-γ. A
pioglitazona é metabolizada pela CYP2C8 e CYP3A4 em metabolitos ativos, de
tal modo que este fármaco pode afetar a biodisponibilidade de vários outros
fármacos também degradados por essas enzimas (de entre esses fármacos,
destaque para os contracetivos orais com estrogénios)

Question 81

Exemplos de inibidores da alfa-glicosídase

Answer 81

Acarbose
e
Miglitol

Question 82

Ação dos inibidores da alfa-glicosídase

Answer 82

As α-glicosídases são enzimas intestinais responsáveis pela hidrólise de
oligossacarídeos. Ora, ao inibirem as α-glicosídases intestinais, a acarbose e o
miglitol atrasam a absorção de amido e dissacarídeos, reduzindo os picos
hiperglicémicos pós-prandiais

Ao inibir estas enzimas, a acarbose e o miglitol minimizam a digestão (e, por
conseguinte, a absorção) ocorrida ao nível do intestino proximal, levando a que
a digestão (e absorção) glicídica passe a ocorrer maioritariamente ao nível no
intestino distal – isto gera um efeito poupador de insulina e induz uma
diminuição dos picos glicémicos em 45-60 mg/dL

Question 83

Diferença entre o miglitol e a acarbose

Answer 83

O miglitol difere estruturalmente da acarbose, inibindo a sacarase com uma
potência 6 vezes superior. Apesar de estes dois componentes apresentarem
diferentes afinidades de ligação, a acarbose e o miglitol inibem ambos a
sacarase, maltase, glicoamílase e dextranase. O miglitol actua ainda na
isomaltase e em β-glicosídases (que degradam β-açúcares, como a lactose). Por
seu turno, a acarbose têm acção adicional sobre a α-amílase

Question 84

Inibidores da alfa-glicosídase - monoterapia?

Answer 84

Para além de poderem ser administrados em monoterapia, os inibidores da αglicosídase podem ser administrados em associação com as sulfonilureias

Question 85

Efeitos adversos dos Inibidores da alfa-glicosídase

Answer 85

Os efeitos adversos mais proeminentes destes fármacos incluem flatulência,
diarreia e dor abdominal, sendo que estes efeitos podem resultar da presença
de glicídeos não-digeridos no cólon, que ao serem degradados por bactérias
produzem gás. Estes efeitos adversos tendem a diminuir com o uso continuado
destes fármacos, na medida em que a exposição crónica aos glicídeos induz a
expressão distal de α-glicosídase no jejuno e íleo

Question 86

Inibidores da alfa-glicosídase - relação com hipoglicemia

Answer 86

Quando administrados em monoterapia ou em associação com uma biguanida, os
inibidores da α-glicosídase não induzem um risco acrescido de hipoglicemia.
Todavia, este risco torna-se considerável em indivíduos que estejam a tomar
uma combinação de inibidores da α-glicosídase e sulfonilureias. Nessa situação,
a hipoglicemia não deve ser tratada com recurso à sacarose, uma vez que a
hidrólise deste dissacarídeo pode ser bloqueada pelos inibidores da αglicosídase. Assim, nessa situação de hipoglicemia, deve ser administrada
glicose

Question 87

Contraindicações do uso de Inibidores da alfa-glicosídase

Answer 87

Os inibidores da α-glicosídase encontram-se contra-indicados em pacientes com
doença inflamatória intestinal (ou qualquer outra condição intestinal que possa
ser agravada pela presença de gás e pela distensão). Para além disso, estes
fármacos são excretados por via renal, motivo pelo qual não devem ser
prescritos em indivíduos com insuficiência renal

Question 88

Terapia com inibidores da alfa-glicosídase em indivíduos pré-diabéticos

Answer 88

A terapia com inibidores da α-glicosídase em indivíduos pré-diabéticos parece
prevenir o aparecimento de diabetes tipo II e parece ajudar a restabelecer a
função das células β. Para além disso, estes fármacos também se revelam
benéficos no tratamento da doença cardiovascular e hipertensão em indivíduos
pré-diabéticos

Question 89

Terapias baseadas em incretinas

Answer 89

As 2 incretinas melhor conhecidas são a GLP-1 e a GIP

Question 90

Agonistas do GLP-1

Answer 90

A combinação de exantídeo e liraglutídeo com sulfunilureias pode agravar a
hipoglicemia comparado com o tratamento de sulfunilureias em monoterapia

Question 91

Exantídeo

Answer 91

Análogo sintético do GLP-1, constituindo a primeira incretina
utilizada para o tratamento da diabetes

Efeitos:
▪ Potenciação da secreção de insulina mediada pela glicose
▪ Supressão da libertação pós-prandial de glicagina
▪ Atraso do esvaziamento gástrico
▪ Perda central do apetite

Question 92

Liraglutídeo

Answer 92

Análogo sintético do GLP-1 de longa acção, tendo uma homologia
de cerca de 97% com o GLP-1 natural, mas uma semi-vida superior

O liraglutídeo interage com o recetor do GLP-1, promovendo um
aumento da secreção de insulina e um decréscimo da secreção de
glicagina, atraso no esvaziamento gástrico, redução do apetite

Este fármaco não deve ser administrado como terapia de
primeira-linha, nem para uso simultâneo com a insulina

Os principais efeitos adversos do liraglutídeo incluem cefaleias,
náuseas, diarreia, formação de anticorpos e urticária

Question 93

4 exemplos de inibidores da dipeptidil peptídase 4 (DDP-4)

Answer 93

Alogliptina

Sitagliptina

Saxagliptina

Vidagliptina

Question 94

Considerações sobre os Inibidores da dipeptidil peptídase 4 (DDP-4)

Answer 94

A dipeptidil peptídase 4 (DDP-4) é a enzima responsável pela degradação de
incretinas e outras moléculas similares ao GLP-1. Ora, a alogliptina, sitagliptina,
a saxagliptina e a vidagliptina são inibidores desta enzima, de tal modo que a
sua ação resulta no aumento dos níveis circulantes de GLP-1 e GIP. O aumento
dos níveis destas substâncias induz um aumento da secreção de insulina medida
pela glicose, bem como um decréscimo dos níveis de glicagina – ora, isto leva à
diminuição dos picos pós-prandiais de glicose

Em relação às dosagens e durações, basicamente, a saxagliptina é um fármaco de
mais curta duração de ação, a vidagliptina é um fármaco de mais longa duração
de acção

A DPP-4 está distribuída ao longo do corpo, expressa como uma ectoenzima nas
células endoteliais. Os inibidores das DPP-4 são absorvidos efetivamente no
intestino delgado e circulam primariamente livres no sangue

Question 95

Inibidores do SGLT2

Answer 95

Os inibidores do SGLT-2 inibem a reabsorção de glicose filtrada a nível renal, inibindo
o co-transportador Na+
-glicose presente no TCP

• Canagliflozina
• Dapagliflozina
• Empagliflozina

Question 96

GLP-1 (glucagon-like peptide 1)

Answer 96

A função das enteroglicaginas ainda não foi completamente clarificada. Contudo, sabe-se que o
GLP-1, uma dessas enteroglicaginas, actua como um potente estimulante da síntese e
secreção de insulina por parte das células β. Para além disso, o GLP-1 inibe a secreção de
glicagina, atrasa o esvaziamento gástrico e apresenta um efeito anorexiante

Notar que o efeito insulinotrópico da GLP-1 é dependente de glicose

Quase 70% da secreção de insulina registada após secreção oral é induzida pela ação do GLP-1
e do GIP (outra hormona intestinal)

Todavia, o GLP-1 propriamente dito apresenta utilidade clínica limitada, na medida em que este
peptídeo deverá ser administrado sob a forma de infusão subcutânea, de modo a produzir
uma diminuição sustentada da hiperglicemia pós-prandial e em jejum

Question 97

2 caraterísticas da glicagina

Answer 97

A glicagina é um peptídeo de 29 aminoácidos sintetizado pelas células α dos ilhéus de
Langerhans

Por sua vez, as células intestinais secretam enteroglicaginas - peptídeos da família da glicagina,
nos quais se incluem a glicentina, o GLP-1 e o GLP-2. Contrariamente às células α
pancreáticas, estas células intestinais não expressam as enzimas necessárias para converter
os percursores da glicagina em glicagina

Question 98

4 efeitos farmacológicos da glicagina

Answer 98

Efeitos metabólicos: Ao nível dos hepatócitos, a glicagina liga-se a receptores
acoplados à proteína Gs. Ora, isto ativa uma via de transdução de sinal que promove
o catabolismo do glicogénio e um aumento da gliconeogénese e cetogénese. Como
resultado, ocorre uma subida dos níveis de glicemia.

Estimulação da secreção pancreática de insulina: Para além de promover a secreção
de insulina, a glicagina promove a secreção de catecolaminas a partir dos
feocromocitomas, bem como de calcitonina a partir das células do carcinoma
medular.

Efeito inotrópico e cronotrópico positivo

Relaxamento do músculo liso intestinal: Este efeito observa-se aquando da
presença de doses muito elevadas de glicagina, não parecendo depender da
activação da adenil cíclase

Question 99

Usos clínicos da glicagina (4)

Answer 99

Hipoglicemia grave

Diagnóstico endócrino

Sobredosagem de bloqueadores β

Radiologia intestinal (devido à sua capacidade de relaxar o intestino)

Question 100

Polipeptídeo amilóide dos ilhéus pancreáticos (amilina)

Answer 100

A amilina é produzida pelas células β pancreáticas, sendo co-secretada com a insulina de modo
pulsátil (por cada 10 moléculas de insulina, é libertada uma molécula de amilina).

Pensa-se que a amilina pertença à superfamília dos peptídeos neurorreguladores. De facto, este
peptídeo parece modular a libertação da insulina, exercendo feedback negativo sobre a
secreção de insulina. Em doses farmacológicas, a amilina reduz a secreção de glicagina,
atrasa o esvaziamento gástrico (por um mecanismo mediado pelo nervo vago) e diminui o
apetite.

A pramlintida é um análogo da amilina. As diferenças em relação à amilina tornam a pramlintida
solúvel e não-auto-agregante

Question 101

Insulinas muito rápidas

Answer 101

Lispro

Aspart

Glulisina

Question 102

Insulina rápida

Answer 102

Regular

Question 103

Insulina intermédia

Answer 103

NPH/isofânica

Question 104

Insulinas longas

Answer 104

Detemir

Glargina

Degludec

Question 105

Sulfonilureias

Answer 105

Gliclazida

Glimepirida

Glibenclamida/gliburida

Glipizida

Question 106

Meglitinidas

Answer 106

Nateglinida

Rapaglinida

Question 107

Biguanidas

Answer 107

Metformina

Question 108

Tiazolidinedionas

Answer 108

Pioglitazona

Rosiglitazona

Question 109

Análogos de GLP1

Answer 109

Liraglutídeo

Albiglutídeo

Dulaglutídeo

Exanitídeo

Lixisenatídeo

Semaglutídeo

Question 110

Inibidores da DPP-4

Answer 110

Alogliptina

Linagliptina

Saxagliptina

Sitagliptina

Vildagliptina

Question 111

Inibidores do SLGT2

Answer 111

Canagliflozina

Dapagliflozina

Empagliflozina

Question 112

Inibidores da alfa-glicosídase

Answer 112

Acarbose

Miglitol

Question 113

Análogos da amilina

Answer 113

Pramlintida

Question 114

Eficácia da insulina

Answer 114

Muito alta

Question 115

Eficácia da sulfonilureias

Answer 115

Alta

Question 116

Eficácia das meglitinidas

Answer 116

Intermédia-alta

Question 117

Eficácia das biguanidas

Answer 117

Alta

Question 118

Eficácia das tiazolidinedionas

Answer 118

Alta

Question 119

Eficácia dos agonistas do recetor de GLP-1

Answer 119

Alta a muito alta

Question 120

Eficácia do iDPP-4

Answer 120

Intermédia

Question 121

Eficácia do iSGLT2

Answer 121

Intermédia a alta

Question 122

Eficácia dos inibidores da alfa-glicosidase

Answer 122

Baixa-intermédia

Question 123

Eficácia da pramlintida

Answer 123

Intermédia