T1 - Farmacodinamia (terminado)

Question 1

Definição de farmacodinâmica

Answer 1

É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e dos seus
mecanismos de ação. Os conhecimentos de farmacodinâmica podem proporcionar as
bases para o uso terapêutico e racional dos fármacos e o desenvolvimento de outros
agentes terapêuticos mais novos e eficazes. Dessa forma, a farmacodinâmica refere-se
aos efeitos de um fármaco no organismo

Question 2

Definição de farmocinética

Answer 2

A farmacocinética referese às influências corporais nas ações dos
fármacos, que incluem absorção, distribuição,
metabolismo e excreção (ADME)

Question 3

Recetor (alvo farmacológico)

Answer 3

Refere-se à macromolécula ou ao complexo macromolecular com o qual o
fármaco interage para produzir uma resposta celular. Em geral, os fármacos alteram a
velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez de produzirem
reações que antes não ocorriam

Question 4

Quais são, sob o ponto de vista numérico, o grupo mais importante de recetores farmacológicos?

Answer 4

As proteínas

Question 5

Os recetores farmacológicos proteicos podem ser…

Answer 5

Proteínas reguladoras: recetores de hormonas, fatores de crescimento, transcrição e
neurotransmissores;

Enzimas: enzimas de vias metabólicas cruciais ou reguladoras;

Proteínas transportadoras: como a Na+,K+-ATPase ;

Glicoproteínas secretadas;

Proteínas estruturais: por exemplo, a tubulina

Question 6

Para além das proteínas como recetores farmacológicos…

Answer 6

Os ácidos nucleicos (como DNA) são recetores farmacológicos

importantes para determinados agentes quimioterápicos e fármacos antivirais

Question 7

Acetores

Answer 7

Muitas drogas interagem com acetores (por exemplo, a albumina sérica) existente
no organismo. Os acetores são componentes do organismo que não causam diretamente
qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica, no entanto, essa interação altera
a farmacocinética das suas ações

Question 8

Recetores fisiológicos

Answer 8

Recetores fisiológicos são um grupo importante de recetores farmacológicos que
normalmente atuam como recetores de ligandos reguladores endógenos

Question 9

Agonistas - definição e tipos

Answer 9

Os agonistas ligam-se aos recetores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos ligandos endógenos

Podem ser:

• Agonistas primários: Ligam-se ao recetor no mesmo sítio de reconhecimento que o
agonista endógeno (sítio primário ou ortostético do recetor);

• Agonistas alostéricos (alotópicos): Ligam-se ao recetor num sítio diferente do
agonista endógeno (sítio alostérico ou alotópico);

• Agonistas parciais: mostram eficácia parcial como agonistas, independente da
concentração utilizada; não geram assim respostas máximas;

• Agonistas totais: mostram eficácia total como agonistas (geram resposta máxima)
quando são administradas concentrações necessárias para tal efeito;

• Agonistas inversos: estabilizam recetores que exibem alguma atividade constitutiva
em uma conformação inativa; assim, eles diminuem o grau de ativação constitutiva
dos recetores

Question 10

Antagonistas - definição e exemplos

Answer 10

Os antagonistas são fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação dos
agonistas

O antagonismo pode ser do tipo:

• Competitivo: competição com agonista pelo mesmo sítio de ligação ao recetor
(interação sintópica); é o que ocorre na maior parte dos casos;

• Alostérico: interação com outros sítios do recetor;
• Químico: combinam-se com agonistas, evitando, assim ativação de seus recetores;

• Farmacocinético: afeta absorção, metabolização ou excreção de outro fármaco; ex.:
fenobarbital reduz o efeito da varfarina pois aumenta sua metabolização hepática;

• Funcional: inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista; ex.:
noradrenalina promove efeitos fisiológicos opostos aos da acetilcolina

Question 11

Descrição e eficácia de um agonista total

Answer 11

Eficácia máxima - E = 1

Question 12

Descrição e eficácia de um agonista parcial

Answer 12

Eficácia mais baixa do que o máximo, mas positiva - E entre 0 e 1

Question 13

Descrição e eficácia de um antagonista

Answer 13

Tem afinidade mas não tem eficácia - E = 0

Question 14

Definição e eficácia de um agonista inverso

Answer 14

Eficácia inversa - E inferior a 0

Question 15

Agonistas parciais e agonistas inversos que interagem simultaneamente com um agonista total comportam-se como…

Answer 15

Antagonistas competitivos

Question 16

Curva concentração-resposta: teoria da ocupação dos recetores

Answer 16

A teoria da ocupação dos recetores pressupõe que a resposta seja gerada por um
recetor ocupado por um fármaco e esse conceito é baseado na lei de ação das massas. A
forma mais comum de avaliar a farmacologia do recetor é através da curva de doseresposta (ou concentração-resposta), que representa o efeito observado de um fármaco
em função da sua concentração no compartimento recetor

Question 17

Curvas dose-resposta têm configuração…

Answer 17

Sigmoide e demonstram três
propriedades: limiar, inclinação e assíntota máxima, que representam os parâmetros
quantitativos da atividade de um fármaco

Question 18

EC50 é…

Answer 18

A concentração eficaz do fármaco para produzir 50% da resposta máxima

Question 19

E = ?

Answer 19

(E max x C) / (C + EC50)

Em que E é o efeito observado pela concentração C

Question 20

Afinidade corresponde …

Answer 20

À capacidade que um fármaco tem de se ligar ao recetor. É
quantificada através de K (ou KD = constante de equilíbrio de dissociação do complexo
fármaco-recetor), correspondente à concentração do fármaco com a qual se verifica 50%
da ligação máxima aos recetores

Question 21

Afinidade: a interação entre fármaco e recetor carateriza-se por…

Answer 21

Ligação do fármaco ao recetor e geração da resposta num sistema biológico, consoante a equação:

L + R - (para a direita: K+1 ; para a esquerda: K-1) - LR - (para a direita: K+2 ; para a esquerda: K-2) - LR*

“L” é o fármaco ou ligando

“R” é o recetor inativo

A primeira reação (formação de complexo
reversível) é determinada pela afinidade.

K+1 = constante de associação

K-1= constante de dissociação

Question 22

Afinidade: Em equilíbrio…

Answer 22

(δ[L][R] / δt =0), k+1[L][R] = k–1[LR]

Desse modo, a constante de dissociação em equilíbrio
(KD) é descrita pela razão entre as constantes de
dissociação e associação:

Kd = (L)x(R) / (LR) = (K-1)/(K+1)

A constante de afinidade, ou constante de associação em equilíbrio (KA) é recíproca
da constante de dissociação em equilíbrio (KA = 1/KD)

Por essa razão, um fármaco
com grande afinidade tem KD baixo e liga-se a uma quantidade maior de determinado
recetor, em comparação com outro fármaco de baixa afinidade

Question 23

Afinidade: A equação que corresponde a ocupação percentual (f) dos recetores por seu agonista é…

Answer 23

f = (complexos do recetor-ligando)/(total de recetores) = (LR) / (R) + (LR)

Question 24

Afinidade: em termos de KA e KD, tem-se que…

Answer 24

f = Ka x (L) /1 + Ka x (L) = (L) / (1/Ka + (L)) = (L) / Kd + (L)

Assim, quando concentração do fármaco ([L]) for igual à
KD, o fármaco ocupa 50% dos recetores, e isso é o que
quantifica a afinidade. Dessa forma, quanto maior o KD (maior
[L]), menor a afinidade desse fármaco ao recetor

Question 25

Maior afinidade - Kd…

Answer 25

Menor

Question 26

Eficácia - considerações

Answer 26

A segunda parte da equação 1 leva à formação do complexo ligando-recetor ativo
(LR*). A capacidade de um fármaco ativar um recetor e gerar uma resposta celular
depende da sua eficácia

Um medicamento com elevada eficácia pode ser um agonista completo,
provocando uma resposta celular completa (1). Já um medicamento com baixa eficácia intrínseca será um agonista parcial. Um medicamento que se liga ao recetor e exibe
eficácia zero é um antagonista

Question 27

A eficácia é medida por…

Answer 27

Pela constante tau de transdução :

T = Bmax/Ke

Bmax (B de binding) é o número de recetores no tecido;

KE é o número teórico de recetores que o agonista tem de
ocupar para causar metade da resposta máxima

Question 28

Potência e eficácia

Answer 28

O fármaco X é mais potente
que o fármaco Y porque possui
menor EC50 (maior pEC50),
logo, necessita de uma menor
concentração do fármaco para
produzir a resposta máxima (ou
também 50% da resposta
máxima

O fármaco X (agonista total)
é mais eficaz que o fármaco Y
(agonista parcial)

Question 29

Curva dose-resposta e potência

Answer 29

Basicamente, quando dois medicamentos produzem respostas equivalentes, o
medicamento cuja curva dose-resposta fica à esquerda do outro (ou seja, o fármaco que
com menor concentração produz um efeito semi-máximo) é considerado o mais potente.
A potência é quantificada por EC50 (effective concentration)

Question 30

Não confundir afinidade com potência

Answer 30

Não confundir afinidade (quantificada por K), que avalia a concentração do
fármaco com a qual 50% dos recetores estão ocupados, com potência (quantificada por
EC50), que avalia a concentração do fármaco em que se verifica 50% da resposta máxima

Question 31

Quantificação do antagonismo:

Answer 31

Competitivo: Fármaco com afinidade para o recetor (mas sem eficácia intrínseca)
compete com agonista pelo sítio de ligação primário do recetor

Não competitivo: Antagonista dissocia-se tão lentamente do recetor de forma que
diminui a resposta máxima do agonista

Irreversível: compete pelo mesmo sítio de ligação do agonista; pode produzir padrão
gráfico semelhante ao antagonismo não competitivo

Alostérico ou alotópico: liga-se a um sítio diferente do agonista primário e altera a
sua afinidade ao agonista (como é um antagonista, reduz afinidade)

Question 32

Curvas dose-resposta de agonista e antagonista

Answer 32

Curvas são
desviadas para direita
de forma que o EC50 do
agonista aumenta
(potência diminui).
- Não há alteração da
resposta máxima.
- Magnitude do desvio
depende da
concentração do
antagonista e da sua
afinidade pelo recetor

Curvas desviadas
para direita com
redução adicional da
resposta máxima

Ligando alostérico I
inibe a resposta do
agonista (antagonista
alostérico)

Ligando alostérico
A potencializa resposta
do agonista (agonista
alostérico)

Question 33

Potência do antagonista competitivo

Answer 33

A potência do antagonista competitivo é classicamente expressa por pA2 (equação
de Schild), sendo que quanto maior o pA2, maior é a potência do antagonista. “A” é a
concentração do antagonista que reduz o efeito de uma concentração múltipla de um
agonista ao efeito de uma concentração unitária

Question 34

Variabilidade farmcodinâmica

Answer 34

Os indivíduos variam quanto à magnitude das suas respostas à mesma
concentração de um único fármaco, e essa mudança pode ocorrer como consequência de
doenças, da idade, ou devido à administração prévia do medicamento. Os recetores são
dinâmicos e a sua concentração e sua função podem ser reguladas aumentadas ou
diminuídas em função de fatores endógenos e exógenos

Os dados relativos à correlação entre os níveis do fármaco e sua eficácia e sua
toxicidade devem ser interpretados no contexto da variabilidade farmacodinâmica
populacional (genética, idade, comorbidades e administração de outros fármacos)

Question 35

Curva quântica de concentração-efeito

Answer 35

Barras roxas (mais abaixo) representa o número de
indivíduos que necessitava de cada dose (distribuição
normal). ED50 = dose do fármaco necessária para
produzir determinado efeito em 50% da população.

Barras laranjas (acima): A distribuição normal,
quando totalizada, resulta na distribuição cumulativa de
frequências (curva sigmoide)

Question 36

Curvas quânticas dose-efeito

Answer 36

Ensaios pré-clínicos: várias doses de um fármaco
foram injetadas em animas e as respostas foram
avaliadas. LD50 = dose letal mediana.

A razão LD50/ED50 é indicador do índice
terapêutico, que descreve a seletividade com que um
fármaco produz efeitos desejáveis versus
indesejáveis (razão deve ser elevada).

Um termo semelhante, janela terapêutica, descreve
o intervalo de concentrações no estado de equilíbrio
do fármaco que produz eficácia terapêutica com
efeitos tóxicos mínimos

Question 37

Recetores fisiológicos

Answer 37

Os recetores fisiológicos podem ser agrupados em famílias funcionais cujos
representantes partilham estruturas moleculares semelhantes e mecanismos bioquímicos
comuns

6 famílias:

• GPCR (recetores beta-adrenérgicos, recetores colinérgicos muscarínicos, recetores eicosanóides, recetores da trombina)
• Canais iónicos (ligando ou voltagem)
• Enzimas transmembranares (recetores cínases de tirosina, GC de ligação à membrana, fosfatases de tirosina)
• Não enzimas transmembranares (recetores de citocina, recetores toll-like receptors)
• Recetores nucleares (recetores de esteroides, recetores de hormona tiroideia, PPARy)
• Enzimas intracelulares (GC solúvel)

Question 38

Regulação dos recetores fisiológicos

Answer 38

Os recetores, além de regularem as reações bioquímicas e da função fisiológica,
estão sujeitos a controlos reguladores e homeostáticos, os quais incluem:

Regulação da síntese e degradação do recetor;

Modificação covalente;

Combinação com outras proteínas reguladoras;

Relocalização dentro da célula

Question 39

Regulação dos recetores fisiológicos: surgem fenómenos relacionados com exposição prolongada de um
agonista (1) ou de um antagonista (2)…

Answer 39

1. Dessensibilização (adaptação, refratariedade ou downregulation): Resulta da
   inacessibilidade temporária ao recetor (geralmente por fosforilação do recetor, o que
   o desacopla da proteína G e/ou o internaliza) ou da diminuição da síntese de recetores.
   Ex: β-arrestina dessensibiliza os recetores beta-adrenérgicos por promover a
   internalização dos mesmos.
2. Supersensibilidade (aos agonistas): Ocorre após interrupção do uso prolongado de
   antagonistas do recetor ou nos casos em que a desenervação crónica de uma fibra préganglionar aumenta a libertação do neurotransmissor por pulso (supersensibilidade
   neuronial pós-ganglionar)