T1 - Farmacodinamia (terminado) Flashcards
Definição de farmacodinâmica
É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e dos seus
mecanismos de ação. Os conhecimentos de farmacodinâmica podem proporcionar as
bases para o uso terapêutico e racional dos fármacos e o desenvolvimento de outros
agentes terapêuticos mais novos e eficazes. Dessa forma, a farmacodinâmica refere-se
aos efeitos de um fármaco no organismo
Definição de farmocinética
A farmacocinética referese às influências corporais nas ações dos
fármacos, que incluem absorção, distribuição,
metabolismo e excreção (ADME)
Recetor (alvo farmacológico)
Refere-se à macromolécula ou ao complexo macromolecular com o qual o
fármaco interage para produzir uma resposta celular. Em geral, os fármacos alteram a
velocidade ou a magnitude de uma resposta celular intrínseca, em vez de produzirem
reações que antes não ocorriam
Quais são, sob o ponto de vista numérico, o grupo mais importante de recetores farmacológicos?
As proteínas
Os recetores farmacológicos proteicos podem ser…
Proteínas reguladoras: recetores de hormonas, fatores de crescimento, transcrição e
neurotransmissores;
Enzimas: enzimas de vias metabólicas cruciais ou reguladoras;
Proteínas transportadoras: como a Na+,K+-ATPase ;
Glicoproteínas secretadas;
Proteínas estruturais: por exemplo, a tubulina
Para além das proteínas como recetores farmacológicos…
Os ácidos nucleicos (como DNA) são recetores farmacológicos
importantes para determinados agentes quimioterápicos e fármacos antivirais
Acetores
Muitas drogas interagem com acetores (por exemplo, a albumina sérica) existente
no organismo. Os acetores são componentes do organismo que não causam diretamente
qualquer alteração na resposta bioquímica ou fisiológica, no entanto, essa interação altera
a farmacocinética das suas ações
Recetores fisiológicos
Recetores fisiológicos são um grupo importante de recetores farmacológicos que
normalmente atuam como recetores de ligandos reguladores endógenos
Agonistas - definição e tipos
Os agonistas ligam-se aos recetores fisiológicos e simulam os efeitos reguladores dos ligandos endógenos
Podem ser:
• Agonistas primários: Ligam-se ao recetor no mesmo sítio de reconhecimento que o
agonista endógeno (sítio primário ou ortostético do recetor);
• Agonistas alostéricos (alotópicos): Ligam-se ao recetor num sítio diferente do
agonista endógeno (sítio alostérico ou alotópico);
• Agonistas parciais: mostram eficácia parcial como agonistas, independente da
concentração utilizada; não geram assim respostas máximas;
• Agonistas totais: mostram eficácia total como agonistas (geram resposta máxima)
quando são administradas concentrações necessárias para tal efeito;
• Agonistas inversos: estabilizam recetores que exibem alguma atividade constitutiva
em uma conformação inativa; assim, eles diminuem o grau de ativação constitutiva
dos recetores
Antagonistas - definição e exemplos
Os antagonistas são fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação dos
agonistas
O antagonismo pode ser do tipo:
• Competitivo: competição com agonista pelo mesmo sítio de ligação ao recetor
(interação sintópica); é o que ocorre na maior parte dos casos;
- Alostérico: interação com outros sítios do recetor;
- Químico: combinam-se com agonistas, evitando, assim ativação de seus recetores;
• Farmacocinético: afeta absorção, metabolização ou excreção de outro fármaco; ex.:
fenobarbital reduz o efeito da varfarina pois aumenta sua metabolização hepática;
• Funcional: inibição indireta dos efeitos celulares ou fisiológicos do agonista; ex.:
noradrenalina promove efeitos fisiológicos opostos aos da acetilcolina
Descrição e eficácia de um agonista total
Eficácia máxima - E = 1
Descrição e eficácia de um agonista parcial
Eficácia mais baixa do que o máximo, mas positiva - E entre 0 e 1
Descrição e eficácia de um antagonista
Tem afinidade mas não tem eficácia - E = 0
Definição e eficácia de um agonista inverso
Eficácia inversa - E inferior a 0
Agonistas parciais e agonistas inversos que interagem simultaneamente com um agonista total comportam-se como…
Antagonistas competitivos
Curva concentração-resposta: teoria da ocupação dos recetores
A teoria da ocupação dos recetores pressupõe que a resposta seja gerada por um
recetor ocupado por um fármaco e esse conceito é baseado na lei de ação das massas. A
forma mais comum de avaliar a farmacologia do recetor é através da curva de doseresposta (ou concentração-resposta), que representa o efeito observado de um fármaco
em função da sua concentração no compartimento recetor
Curvas dose-resposta têm configuração…
Sigmoide e demonstram três
propriedades: limiar, inclinação e assíntota máxima, que representam os parâmetros
quantitativos da atividade de um fármaco
EC50 é…
A concentração eficaz do fármaco para produzir 50% da resposta máxima
E = ?
(E max x C) / (C + EC50)
Em que E é o efeito observado pela concentração C
Afinidade corresponde …
À capacidade que um fármaco tem de se ligar ao recetor. É
quantificada através de K (ou KD = constante de equilíbrio de dissociação do complexo
fármaco-recetor), correspondente à concentração do fármaco com a qual se verifica 50%
da ligação máxima aos recetores
Afinidade: a interação entre fármaco e recetor carateriza-se por…
Ligação do fármaco ao recetor e geração da resposta num sistema biológico, consoante a equação:
L + R - (para a direita: K+1 ; para a esquerda: K-1) - LR - (para a direita: K+2 ; para a esquerda: K-2) - LR*
“L” é o fármaco ou ligando
“R” é o recetor inativo
A primeira reação (formação de complexo
reversível) é determinada pela afinidade.
K+1 = constante de associação
K-1= constante de dissociação
Afinidade: Em equilíbrio…
(δ[L][R] / δt =0), k+1[L][R] = k–1[LR]
Desse modo, a constante de dissociação em equilíbrio
(KD) é descrita pela razão entre as constantes de
dissociação e associação:
Kd = (L)x(R) / (LR) = (K-1)/(K+1)
A constante de afinidade, ou constante de associação em equilíbrio (KA) é recíproca
da constante de dissociação em equilíbrio (KA = 1/KD)
Por essa razão, um fármaco
com grande afinidade tem KD baixo e liga-se a uma quantidade maior de determinado
recetor, em comparação com outro fármaco de baixa afinidade
Afinidade: A equação que corresponde a ocupação percentual (f) dos recetores por seu agonista é…
f = (complexos do recetor-ligando)/(total de recetores) = (LR) / (R) + (LR)
Afinidade: em termos de KA e KD, tem-se que…
f = Ka x (L) /1 + Ka x (L) = (L) / (1/Ka + (L)) = (L) / Kd + (L)
Assim, quando concentração do fármaco ([L]) for igual à
KD, o fármaco ocupa 50% dos recetores, e isso é o que
quantifica a afinidade. Dessa forma, quanto maior o KD (maior
[L]), menor a afinidade desse fármaco ao recetor
Maior afinidade - Kd…
Menor
Eficácia - considerações
A segunda parte da equação 1 leva à formação do complexo ligando-recetor ativo
(LR*). A capacidade de um fármaco ativar um recetor e gerar uma resposta celular
depende da sua eficácia
Um medicamento com elevada eficácia pode ser um agonista completo,
provocando uma resposta celular completa (1). Já um medicamento com baixa eficácia intrínseca será um agonista parcial. Um medicamento que se liga ao recetor e exibe
eficácia zero é um antagonista
A eficácia é medida por…
Pela constante tau de transdução :
T = Bmax/Ke
Bmax (B de binding) é o número de recetores no tecido;
KE é o número teórico de recetores que o agonista tem de
ocupar para causar metade da resposta máxima
Potência e eficácia
O fármaco X é mais potente que o fármaco Y porque possui menor EC50 (maior pEC50), logo, necessita de uma menor concentração do fármaco para produzir a resposta máxima (ou também 50% da resposta máxima
O fármaco X (agonista total)
é mais eficaz que o fármaco Y
(agonista parcial)
Curva dose-resposta e potência
Basicamente, quando dois medicamentos produzem respostas equivalentes, o
medicamento cuja curva dose-resposta fica à esquerda do outro (ou seja, o fármaco que
com menor concentração produz um efeito semi-máximo) é considerado o mais potente.
A potência é quantificada por EC50 (effective concentration)
Não confundir afinidade com potência
Não confundir afinidade (quantificada por K), que avalia a concentração do
fármaco com a qual 50% dos recetores estão ocupados, com potência (quantificada por
EC50), que avalia a concentração do fármaco em que se verifica 50% da resposta máxima
Quantificação do antagonismo:
Competitivo: Fármaco com afinidade para o recetor (mas sem eficácia intrínseca)
compete com agonista pelo sítio de ligação primário do recetor
Não competitivo: Antagonista dissocia-se tão lentamente do recetor de forma que
diminui a resposta máxima do agonista
Irreversível: compete pelo mesmo sítio de ligação do agonista; pode produzir padrão
gráfico semelhante ao antagonismo não competitivo
Alostérico ou alotópico: liga-se a um sítio diferente do agonista primário e altera a
sua afinidade ao agonista (como é um antagonista, reduz afinidade)
Curvas dose-resposta de agonista e antagonista
Curvas são desviadas para direita de forma que o EC50 do agonista aumenta (potência diminui). - Não há alteração da resposta máxima. - Magnitude do desvio depende da concentração do antagonista e da sua afinidade pelo recetor
Curvas desviadas
para direita com
redução adicional da
resposta máxima
Ligando alostérico I
inibe a resposta do
agonista (antagonista
alostérico)
Ligando alostérico
A potencializa resposta
do agonista (agonista
alostérico)
Potência do antagonista competitivo
A potência do antagonista competitivo é classicamente expressa por pA2 (equação
de Schild), sendo que quanto maior o pA2, maior é a potência do antagonista. “A” é a
concentração do antagonista que reduz o efeito de uma concentração múltipla de um
agonista ao efeito de uma concentração unitária
Variabilidade farmcodinâmica
Os indivíduos variam quanto à magnitude das suas respostas à mesma
concentração de um único fármaco, e essa mudança pode ocorrer como consequência de
doenças, da idade, ou devido à administração prévia do medicamento. Os recetores são
dinâmicos e a sua concentração e sua função podem ser reguladas aumentadas ou
diminuídas em função de fatores endógenos e exógenos
Os dados relativos à correlação entre os níveis do fármaco e sua eficácia e sua
toxicidade devem ser interpretados no contexto da variabilidade farmacodinâmica
populacional (genética, idade, comorbidades e administração de outros fármacos)
Curva quântica de concentração-efeito
Barras roxas (mais abaixo) representa o número de indivíduos que necessitava de cada dose (distribuição normal). ED50 = dose do fármaco necessária para produzir determinado efeito em 50% da população.
Barras laranjas (acima): A distribuição normal, quando totalizada, resulta na distribuição cumulativa de frequências (curva sigmoide)
Curvas quânticas dose-efeito
Ensaios pré-clínicos: várias doses de um fármaco
foram injetadas em animas e as respostas foram
avaliadas. LD50 = dose letal mediana.
A razão LD50/ED50 é indicador do índice
terapêutico, que descreve a seletividade com que um
fármaco produz efeitos desejáveis versus
indesejáveis (razão deve ser elevada).
Um termo semelhante, janela terapêutica, descreve
o intervalo de concentrações no estado de equilíbrio
do fármaco que produz eficácia terapêutica com
efeitos tóxicos mínimos
Recetores fisiológicos
Os recetores fisiológicos podem ser agrupados em famílias funcionais cujos
representantes partilham estruturas moleculares semelhantes e mecanismos bioquímicos
comuns
6 famílias:
- GPCR (recetores beta-adrenérgicos, recetores colinérgicos muscarínicos, recetores eicosanóides, recetores da trombina)
- Canais iónicos (ligando ou voltagem)
- Enzimas transmembranares (recetores cínases de tirosina, GC de ligação à membrana, fosfatases de tirosina)
- Não enzimas transmembranares (recetores de citocina, recetores toll-like receptors)
- Recetores nucleares (recetores de esteroides, recetores de hormona tiroideia, PPARy)
- Enzimas intracelulares (GC solúvel)
Regulação dos recetores fisiológicos
Os recetores, além de regularem as reações bioquímicas e da função fisiológica,
estão sujeitos a controlos reguladores e homeostáticos, os quais incluem:
Regulação da síntese e degradação do recetor;
Modificação covalente;
Combinação com outras proteínas reguladoras;
Relocalização dentro da célula
Regulação dos recetores fisiológicos: surgem fenómenos relacionados com exposição prolongada de um
agonista (1) ou de um antagonista (2)…
- Dessensibilização (adaptação, refratariedade ou downregulation): Resulta da
inacessibilidade temporária ao recetor (geralmente por fosforilação do recetor, o que
o desacopla da proteína G e/ou o internaliza) ou da diminuição da síntese de recetores.
Ex: β-arrestina dessensibiliza os recetores beta-adrenérgicos por promover a
internalização dos mesmos. - Supersensibilidade (aos agonistas): Ocorre após interrupção do uso prolongado de
antagonistas do recetor ou nos casos em que a desenervação crónica de uma fibra préganglionar aumenta a libertação do neurotransmissor por pulso (supersensibilidade
neuronial pós-ganglionar)
