T14 - Antidiabéticos - PPT (terminado) Flashcards

1
Q

A manutenção da homeostasia da glicose é um processo…

A

Sistémico altamente
desenvolvido, que envolve a integração de vários órgãos importantes através da
comunicação em múltiplos níveis. O controlo endócrino, com importância central,
envolve a insulina, hormona excretada pelas células beta pancreáticas

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2
Q

Estímulos para a libertação de insulina

A

Glicose, hormonas
insulinotrópicas como as incretinas (GLP-1 e GIP), neurotransmissores autónomos do
SNP, aminoácidos, ácidos gordos e agonistas beta 2

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3
Q

Inibição da secreção de insulina

A

Agonistas alfa2, glicagina e somatostatina

De modo global, o SNS inibe a
libertação de insulina, pois no pâncreas há mais recetores do tipo alfa do que do tipo beta,
o que explica porque durante o exercício físico não há hipoglicemia. No pâncreas
saudável e insulina é libertada em pulsos, havendo então um pico de insulina ara impedir
a hiperglicemia pós-prandial

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4
Q

Como ocorre secreção de insulina?

A

A entrada de glicose para o pâncreas é mediada pelo GLUT1 nos humanos, em
contraste com a GLUT2 presente no fígado (que possui baixa afinidade para glicose).
Depois da entrada de glicose, o aumento dos níveis de ATP bloqueia os canais de K+
envolvidos com a saída desse ião, resultando em despolarização da célula e entrada de
Ca2+ para o interior da mesma. O Ca2+, por sua vez, estimula a exocitose das vesículas
contendo insulina, e desse modo essa hormona é secreta para corrente sanguínea

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5
Q

Principal efeito da insulina

A

O principal efeito da insulina na célula é indução do anabolismo, isto é, captação,
uso e armazenamento dos nutrientes, incluindo glicogénese, lipogénese e síntese de
proteínas. Os efeitos metabólicos, como inibição a lipólise e gliconeogénese hepática,
ocorre em minutos, enquanto outros, como proliferação e diferenciação celulares pode
decorrer em longos períodos de tempo (dias)

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6
Q

GLUT4

A

O GLUT4 é expresso em tecidos onde a deposição de glicose após uma
refeição é fundamental, como o músculo esquelético e o tecido adiposo. Em geral,
GLUT4 encontra-se no espaço intracelular, e após interação da insulina com o seu recetor,
há deslocamento do GLUT4 para a membrana plasmática

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7
Q

A ação da insulina é transmitida…

A

Através do recetor cínase da tirosina, que exibe
semelhança com o recetor do IGF-1. O recetor da insulina é composto por dímeros de
subunidades α/β, sendo duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta
que atravessa a membrana, sendo estas autofosforiladas aquando ligação da insulina

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8
Q

Tratamento da diabetes

A

O tratamento da diabetes visa aliviar os
sintomas relacionados com a hiperglicemia e
evitar as complicações agudas e crónicas da
diabetes. O controlo da glicemia é utilizado
usando dosagens de curto prazo (Auto
monitoração da glicemia) e de longo prazo
(HbA1C)

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9
Q

Fármacos usados para tratar a DMII

A
Insulinas,
secretagogos (sulfonilureias e
mitiglitinidas), biguanidas (apenas a
Metformina), tiazolidinedionas, análogos
do GLP-1, inibidores da DPP-4, inibidores
do SGLT2, inibidores da alfa-glicosilase
dentre outros agentes

Dentre todos esses, os únicos que não são dados por via oral são as insulinas e os
análogos do GLP-1, visto que, por serem proteínas, são degradados no TGI

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10
Q

Caraterísticas gerais das insulinas

A

A insulina pode ser administrada por via intramuscular, intravenosa e nasal, mas
nos tratamentos de longo prazo ela é dada maioritariamente por via subcutânea. A
preparações de insulina são classificadas de acordo com sua duração de ação, podendo
ser muito rápida, rápida (regular), intermédia ou de longa duração

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11
Q

Insulinas de ação muito rápida

A

Devem ser injetados 15 min ou menos antes da refeição.

Esse tipo de insulina é ideal para uso em bombas de infusão subcutânea contínua,
através de microdoses em cateter, evitando grandes oscilações pós-prandiais.

Insulina Lispro: Difere da insulina regular apenas na posição B28 e B29.

Insulina Aspart: Difere da insulina regular apenas pela substituição a prolina pelo
aspartato na posição B28.

Insulina Glulisina: Difere da insulina regular por substituição da lisina pelo
glutamato em B29 e substituição da asparigina pela lisina em B3.

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12
Q

Insulina de ação rápida

A

Deve ser injetada 30/45 min antes da refeição.

Insulina regular: igual aquela produzida naturalmente pelo pâncreas; é usada em
casos de cetoacidose diabética e hiperglicemia hiperosmolar

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13
Q

Insulinas de ação intermédia

A

Foi a primeira tentativa de obter uma insulina de longa ação, mas hoje em dia não é
mais muito usada (maior risco de hipoglicemias).

Insulina NPH/isofânica: suspensão de insulina ativa complexada com zinco
protamina em tampã de fosfato

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14
Q

Insulinas de ação longa

A

Insulina Glargina: Difere da insulina humana por adição de dois resíduos e arginina
à extremidade C-terminal à cadeia B e uma asparigina na posição 21 da cadeia A é
substituída por glicina. É uma solução transparente à pH 4,0, e quando injetada no pH
neutro do espaço subcutâneo corre agregação, resultando em absorção lenta.

Insulina Detemir: difere da insulina humana pela adição de um ácido gordo saturado
com grupo amino épsilon da LisB29, produzindo uma insulina miristoilada. Quando
injetada por via subcutânea, liga-se à albumina através e sua cadeia de ácido gordo.

Insulina Degludec: difere da insulina humana por deleção de um aminoácido
(treonina na posição B30) e é conjugada com ácido hexadecanodioico. É a que possui
ação mais longa

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15
Q

Efeitos adversos da insulina

A

O principal efeito adverso da insulinoterapia é o risco de hipoglicemias.

Tratamento com insulinas para diabetes tipos I e II também revelaram aumento de
peso, visto ser uma hormona anabólica.

Lipoartrofia (atrofia da gordura subcutânea no local da injeção) está associada às
insulinas mais antigas, e lipo-hipertrofia é atribuída a ação lipogénica de altas
concentrações locais de insulina

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16
Q

Sulfonilureias - caraterísticas gerais e efeitos adversos

A

São secretagogos, isto é, estimulam libertação de insulina via ligação a um sítio
específico o canal de K+ da célula beta, inibindo sua atividade. Nos primeiros meses e
tratamento com sulfonilureias, os níveis plasmáticos de insulina e sua resposta ficam
aumentados, mas com administração cronica há perda de eficácia. Além disso, por terem
ação independente da glicose, há risco de hipoglicemias e também esses fármacos estão
associados ao aumento de peso

17
Q

Sulfonilureias - fármacos

A

Todos são igualmente eficazes no tratamento e todos começam por “Gli”

o Gliclazida
o Glimepirida
o Glibenclamida (gliburida)
o Glipizida

18
Q

Sulfonilureias - metiglitinidas (caraterísticas gerais)

A

Possuem o mesmo mecanismo de ação e os mesmos efeitos adversos das
sulfonilureias (secretagogos), entretanto são de ação mais rápida que essas. Todos
possuem a terminação “glinida”. Ambos fármacos possuem metabolização hepática
(CYP), pelo que devem ter atenção no uso em pacientes com insuficiência hepática

19
Q

Sulfonilureias - fármacos

A

Nateglinida: Utilizar até 10min antes da refeição.

Repaglinida: Níveis máximos plasmáticos em 1 hora

20
Q

Caraterísticas gerais das biguanidas

A

Metformina é o único membro da classe das biguanidas. O mecanismo de ação da
metformina não está bem definido, mas sabe-se que age na mitocôndria de forma a
aumentar os níveis de AMP intracelulares. Consequentemente, há ativação da AMPK,
que estimula oxidação hepática de ácidos gordos, metabolismo não oxidativo da glicose
e redução da lipogénese. O fígado é o principal órgão afetado, que responde com
diminuição da gliconeogénese e mudança para um balanço lipídico negativo.

De modo global, a metformina atua aumentado a sensibilidade periférica à
insulina, e seu efeito é pouco exercido em indivíduos normoglicémicos. Entretanto,
mesmo em indivíduos ligeiramente hiperglicémicos, a metformina já atua, e por isso é
um fármaco também usado em pré-diabetes.

A metformina é bem absorvida no intestino delgado e não sofre metabolização,
sendo excretada de forma inalterada nos rins. Possui alta eficácia e baixo custo, e de modo
geral é bem tolerada, sendo assim a metformina é um fármaco de base no tratamento da
diabetes

21
Q

Efeitos adversos das biguanidas

A

Nos primeiros dias, é comum surgimento de alterações gastrointestinais, como
náuseas, diarreia e cólicas abdominais, mas esses sintomas tendem a desaparecer

A principal contraindicação para uso de metformina é para indivíduos com
TFG<30ml/min, pois essa insuficiência renal aumenta os níveis plasmáticos de
metformina e pode ocasionar acidose láctica, visto que há acumulação de lactato por
inibição da gliconeogénese hepática. Entretanto, a incidência estimada de acidose
láctica atribuível ao uso de metformina é muito baixa (3-6 por 100.000 pacientes);
muitos desses casos foram em pacientes com outros distúrbios passíveis de causar
perfusão tecidual insuficiente, como sepse, EAM e insuficiência cardíaca congestiva

22
Q

Tiazolidinedionas - caraterísticas gerais

A

São ligantes do recetor PPARγ, que pertence ao grupo de recetores hormonais
nucleares envolvidos na regulação e genes relacionados com o metabolismo da glicose
dos lípidos. A principal consequência da ativação do PPARγ é aumento da sensibilidade
tecidual à insulina (diminuindo libertação de ácidos gordos livres). Ambos os fármacos
possuem a terminação “glitazona” e são dados por via oral

23
Q

Tiazolidinedionas - fármacos

A

Pioglitazona

Rosiglitazona

24
Q

Tiazolidinedionas - efeitos adversos

A

Esses fármacos praticamente não são mais usados devido aos seus efeitos
adversos. Os principais são aumento de peso e edema, sendo que isso agrava a função
cardiovascular e os riscos associados, como enfarte, insuficiência cardíaca e morte. Além
disso, também foi comprovado aumento do índice de fraturas ósseas em mulheres

A partir disso, exigiu-se que os próximos ensaios clínicos com antidiabéticos
passassem por testes específicos para análise dos seus efeitos a nível cardiovascular

25
Q

Agonistas do recetor GLP-1 : caraterísticas gerais

A

São fármacos com eficácia alta-muito alta, que estimulam continuamente o recetor
GLP-1. Todos possuem a terminação “tídeo”.

Raramente estão associados à hipoglicemias, e possuem muitas vantagens à nível
cardiovascular. Reduzem o peso e melhoram o perfil lipídico

26
Q

Efeito das incretinas no estômago

A

Diminuição do esvaziamento gástrico

Diminuição da secreção ácida

27
Q

Efeito das incretinas no pâncreas

A

Aumento da secreção/biossíntese de insulina

Aumento da secreção de somatostatina

Aumento da proliferação de células beta

Diminuição da secreção de glucagon

Diminuição da apoptose de células beta

28
Q

Ação das incretinas

A

As incretinas são hormonas libertadas pelo TGI após as refeições que estimulam
a libertação e insulina. As duas incretinas mais importantes são GIP e GLP-1, mas o GIP
não tem ação efetiva sobre a insulina, e por isso à nível do tratamento de DMII será
ressaltado apenas o GLP-1.

O seu efeito insulinotrópico depende da glicose, sendo que é rapidamente
inativado pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-4), sendo que sua semivida no plasma
é de 1-2 min. Assim, o GLP-1 por si só não é um agente terapêutico. Além de agir sobre
as células beta, as incretinas tem ação em diversos outros órgãos do corpo, como
observado na imagem seguinte

29
Q

Incretinas - fármacos

A

Exanitídeo: única com restrição para pessoas com insuficiência renal.

Liraglutídeo: reduz A1c 30% mais que exantídeo.

Albiglutídeo

Dulaglutídeo

Lixisenatídeo

Semaglutídeo: única que já está disponível por via oral, mas isso é muito recente

30
Q

Efeitos adversos das incretinas

A

Comum ocorrência de alterações GI, como náuseas e vómitos, mas costumam
desaparecer com o tempo. O maior inconveniente é serem injetáveis (1x/semana)

31
Q

Caraterísticas gerais dos inibidores da DPP-4

A

As DPP-4 são enzimas amplamente distribuídas pelo corpo, sendo que seus
principais substratos são as incretinas libertadas após a refeição. São fármacos “neutros”,
pois são muito bem tolerados, raramente causam hipoglicemias, não alteram o peso e são
bem absorvidos por via oral. Entretanto, possuem eficácia intermédia, visto dependerem
do GLP-1 naturalmente excretado, apenas prolongando sua ação.

Todos os fármacos terminam em “gliptina”. Quanto aos efeitos adversos, não foi
encontrado nenhum relevante nos ensaios clínicos

32
Q

Inibidores da DPP-4 : fármacos

A

Alogliptina: inibidor competitivo

Saxagliptina: inibidor não competitivo, por ligação covalente à enzima

Sitagliptina: inibidor competitivo

Vildagliptina: inibidor não competitivo, por ligação covalente à enzima

Linagliptina: inibidor competitivo; única excretada por via biliar

33
Q

Inibidores SGLT2 : caraterísticas gerais

A

São fármacos muito recentes que atuam bloqueando o cotransportador Na+-
glicose que apenas está presente no segmento proximal do túbulo renal. Esse
transportador é responsável por absorver 90% da glicose nos rins, e os outros 10% são de
responsabilidade do SGLT1, presente no segmento distal

Esse bloqueio intensifica a glicosúria já presente nos diabéticos, visto que o limiar
de excreção da glicose é alterado de 180mg/dL para 50mg/dL. Não causam hipoglicemia
(não é bloqueado o SGLT1), estão associados à perda de peso e há uma melhoria do perfil
cardiovascular, inclusive para indivíduos não diabéticos. Por isso, são fármacos que
também vem ganhando destaque na Cardiologia, sendo quase tão eficazes quanto os
análagos do GLP-1. Todos os fármacos terminam em “gliflozina”

34
Q

Inibidores SGLT2 : fármacos

A

Canagliflozina

Dapagliflozina

Empagliflozina

35
Q

Inibidores SGLT2 : efeitos adversos

A

Risco de hipotensão, pois a glicosúria puxa água para urina;

Depende do rim, pelo que em TFG<60ml/min não possui efeito relevante

Risco de infeções micóticas genitais, por aumento da colonização por fungos em
ambientes hiperglicémicos

36
Q

Inibidores da alfa-glicosilase : caraterísticas gerais e efeitos adversos

A

São fármacos que reduzem a absorção intestinal do amido e dissacarídeos através
da inibição da alfa-glicosilase, na bordadura em escova do intestino

São fármacos muito antigos e que hoje em dia quase não são utilizados devido à
sua baixa eficácia (não agem na hiperglicemia do sangue, apenas no intestino). Além
disso, seus efeitos adversos são altamente incómodos, e incluem flatulência, diarreia e
distensão abdominal. Foram descritos casos de hipoglicemia quando seu uso foi
associado à administração de insulina ou um secretagogo, e nesses casos o tratamento
deve consistir em glicose

37
Q

Inibidores da alfa-glicosilase : fármacos

A

Acarbose

Miglitol

38
Q

Pramlintida

A

É um análogo sintético da amilina com melhor biodisponibilidade. A amilina é
um péptido secretado pela célula beta pancreática juntamente com a insulina. A ação da
pramlintida envolve atuação nos recetores a amilina presentes no rombencéfalo de modo
a reduzir a libertação de glicagina, promover esvaziamento gástrico tardio e saciedade. É
administrada com injeção subcutânea antes das refeições e excretada primariamente no
rim. Os principais efeitos adversos incluem náuseas e hipoglicemia. Atualmente, esse
fármaco está em estudo para fins de perda de peso e não em diabéticos