T14 - Antidiabéticos - PPT (terminado) Flashcards
A manutenção da homeostasia da glicose é um processo…
Sistémico altamente
desenvolvido, que envolve a integração de vários órgãos importantes através da
comunicação em múltiplos níveis. O controlo endócrino, com importância central,
envolve a insulina, hormona excretada pelas células beta pancreáticas
Estímulos para a libertação de insulina
Glicose, hormonas
insulinotrópicas como as incretinas (GLP-1 e GIP), neurotransmissores autónomos do
SNP, aminoácidos, ácidos gordos e agonistas beta 2
Inibição da secreção de insulina
Agonistas alfa2, glicagina e somatostatina
De modo global, o SNS inibe a
libertação de insulina, pois no pâncreas há mais recetores do tipo alfa do que do tipo beta,
o que explica porque durante o exercício físico não há hipoglicemia. No pâncreas
saudável e insulina é libertada em pulsos, havendo então um pico de insulina ara impedir
a hiperglicemia pós-prandial
Como ocorre secreção de insulina?
A entrada de glicose para o pâncreas é mediada pelo GLUT1 nos humanos, em
contraste com a GLUT2 presente no fígado (que possui baixa afinidade para glicose).
Depois da entrada de glicose, o aumento dos níveis de ATP bloqueia os canais de K+
envolvidos com a saída desse ião, resultando em despolarização da célula e entrada de
Ca2+ para o interior da mesma. O Ca2+, por sua vez, estimula a exocitose das vesículas
contendo insulina, e desse modo essa hormona é secreta para corrente sanguínea
Principal efeito da insulina
O principal efeito da insulina na célula é indução do anabolismo, isto é, captação,
uso e armazenamento dos nutrientes, incluindo glicogénese, lipogénese e síntese de
proteínas. Os efeitos metabólicos, como inibição a lipólise e gliconeogénese hepática,
ocorre em minutos, enquanto outros, como proliferação e diferenciação celulares pode
decorrer em longos períodos de tempo (dias)
GLUT4
O GLUT4 é expresso em tecidos onde a deposição de glicose após uma
refeição é fundamental, como o músculo esquelético e o tecido adiposo. Em geral,
GLUT4 encontra-se no espaço intracelular, e após interação da insulina com o seu recetor,
há deslocamento do GLUT4 para a membrana plasmática
A ação da insulina é transmitida…
Através do recetor cínase da tirosina, que exibe
semelhança com o recetor do IGF-1. O recetor da insulina é composto por dímeros de
subunidades α/β, sendo duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta
que atravessa a membrana, sendo estas autofosforiladas aquando ligação da insulina
Tratamento da diabetes
O tratamento da diabetes visa aliviar os
sintomas relacionados com a hiperglicemia e
evitar as complicações agudas e crónicas da
diabetes. O controlo da glicemia é utilizado
usando dosagens de curto prazo (Auto
monitoração da glicemia) e de longo prazo
(HbA1C)
Fármacos usados para tratar a DMII
Insulinas, secretagogos (sulfonilureias e mitiglitinidas), biguanidas (apenas a Metformina), tiazolidinedionas, análogos do GLP-1, inibidores da DPP-4, inibidores do SGLT2, inibidores da alfa-glicosilase dentre outros agentes
Dentre todos esses, os únicos que não são dados por via oral são as insulinas e os
análogos do GLP-1, visto que, por serem proteínas, são degradados no TGI
Caraterísticas gerais das insulinas
A insulina pode ser administrada por via intramuscular, intravenosa e nasal, mas
nos tratamentos de longo prazo ela é dada maioritariamente por via subcutânea. A
preparações de insulina são classificadas de acordo com sua duração de ação, podendo
ser muito rápida, rápida (regular), intermédia ou de longa duração
Insulinas de ação muito rápida
Devem ser injetados 15 min ou menos antes da refeição.
Esse tipo de insulina é ideal para uso em bombas de infusão subcutânea contínua,
através de microdoses em cateter, evitando grandes oscilações pós-prandiais.
Insulina Lispro: Difere da insulina regular apenas na posição B28 e B29.
Insulina Aspart: Difere da insulina regular apenas pela substituição a prolina pelo
aspartato na posição B28.
Insulina Glulisina: Difere da insulina regular por substituição da lisina pelo
glutamato em B29 e substituição da asparigina pela lisina em B3.
Insulina de ação rápida
Deve ser injetada 30/45 min antes da refeição.
Insulina regular: igual aquela produzida naturalmente pelo pâncreas; é usada em
casos de cetoacidose diabética e hiperglicemia hiperosmolar
Insulinas de ação intermédia
Foi a primeira tentativa de obter uma insulina de longa ação, mas hoje em dia não é
mais muito usada (maior risco de hipoglicemias).
Insulina NPH/isofânica: suspensão de insulina ativa complexada com zinco
protamina em tampã de fosfato
Insulinas de ação longa
Insulina Glargina: Difere da insulina humana por adição de dois resíduos e arginina
à extremidade C-terminal à cadeia B e uma asparigina na posição 21 da cadeia A é
substituída por glicina. É uma solução transparente à pH 4,0, e quando injetada no pH
neutro do espaço subcutâneo corre agregação, resultando em absorção lenta.
Insulina Detemir: difere da insulina humana pela adição de um ácido gordo saturado
com grupo amino épsilon da LisB29, produzindo uma insulina miristoilada. Quando
injetada por via subcutânea, liga-se à albumina através e sua cadeia de ácido gordo.
Insulina Degludec: difere da insulina humana por deleção de um aminoácido
(treonina na posição B30) e é conjugada com ácido hexadecanodioico. É a que possui
ação mais longa
Efeitos adversos da insulina
O principal efeito adverso da insulinoterapia é o risco de hipoglicemias.
Tratamento com insulinas para diabetes tipos I e II também revelaram aumento de
peso, visto ser uma hormona anabólica.
Lipoartrofia (atrofia da gordura subcutânea no local da injeção) está associada às
insulinas mais antigas, e lipo-hipertrofia é atribuída a ação lipogénica de altas
concentrações locais de insulina
Sulfonilureias - caraterísticas gerais e efeitos adversos
São secretagogos, isto é, estimulam libertação de insulina via ligação a um sítio
específico o canal de K+ da célula beta, inibindo sua atividade. Nos primeiros meses e
tratamento com sulfonilureias, os níveis plasmáticos de insulina e sua resposta ficam
aumentados, mas com administração cronica há perda de eficácia. Além disso, por terem
ação independente da glicose, há risco de hipoglicemias e também esses fármacos estão
associados ao aumento de peso
Sulfonilureias - fármacos
Todos são igualmente eficazes no tratamento e todos começam por “Gli”
o Gliclazida
o Glimepirida
o Glibenclamida (gliburida)
o Glipizida
Sulfonilureias - metiglitinidas (caraterísticas gerais)
Possuem o mesmo mecanismo de ação e os mesmos efeitos adversos das
sulfonilureias (secretagogos), entretanto são de ação mais rápida que essas. Todos
possuem a terminação “glinida”. Ambos fármacos possuem metabolização hepática
(CYP), pelo que devem ter atenção no uso em pacientes com insuficiência hepática
Sulfonilureias - fármacos
Nateglinida: Utilizar até 10min antes da refeição.
Repaglinida: Níveis máximos plasmáticos em 1 hora
Caraterísticas gerais das biguanidas
Metformina é o único membro da classe das biguanidas. O mecanismo de ação da
metformina não está bem definido, mas sabe-se que age na mitocôndria de forma a
aumentar os níveis de AMP intracelulares. Consequentemente, há ativação da AMPK,
que estimula oxidação hepática de ácidos gordos, metabolismo não oxidativo da glicose
e redução da lipogénese. O fígado é o principal órgão afetado, que responde com
diminuição da gliconeogénese e mudança para um balanço lipídico negativo.
De modo global, a metformina atua aumentado a sensibilidade periférica à
insulina, e seu efeito é pouco exercido em indivíduos normoglicémicos. Entretanto,
mesmo em indivíduos ligeiramente hiperglicémicos, a metformina já atua, e por isso é
um fármaco também usado em pré-diabetes.
A metformina é bem absorvida no intestino delgado e não sofre metabolização,
sendo excretada de forma inalterada nos rins. Possui alta eficácia e baixo custo, e de modo
geral é bem tolerada, sendo assim a metformina é um fármaco de base no tratamento da
diabetes
Efeitos adversos das biguanidas
Nos primeiros dias, é comum surgimento de alterações gastrointestinais, como
náuseas, diarreia e cólicas abdominais, mas esses sintomas tendem a desaparecer
A principal contraindicação para uso de metformina é para indivíduos com
TFG<30ml/min, pois essa insuficiência renal aumenta os níveis plasmáticos de
metformina e pode ocasionar acidose láctica, visto que há acumulação de lactato por
inibição da gliconeogénese hepática. Entretanto, a incidência estimada de acidose
láctica atribuível ao uso de metformina é muito baixa (3-6 por 100.000 pacientes);
muitos desses casos foram em pacientes com outros distúrbios passíveis de causar
perfusão tecidual insuficiente, como sepse, EAM e insuficiência cardíaca congestiva
Tiazolidinedionas - caraterísticas gerais
São ligantes do recetor PPARγ, que pertence ao grupo de recetores hormonais
nucleares envolvidos na regulação e genes relacionados com o metabolismo da glicose
dos lípidos. A principal consequência da ativação do PPARγ é aumento da sensibilidade
tecidual à insulina (diminuindo libertação de ácidos gordos livres). Ambos os fármacos
possuem a terminação “glitazona” e são dados por via oral
Tiazolidinedionas - fármacos
Pioglitazona
Rosiglitazona
Tiazolidinedionas - efeitos adversos
Esses fármacos praticamente não são mais usados devido aos seus efeitos
adversos. Os principais são aumento de peso e edema, sendo que isso agrava a função
cardiovascular e os riscos associados, como enfarte, insuficiência cardíaca e morte. Além
disso, também foi comprovado aumento do índice de fraturas ósseas em mulheres
A partir disso, exigiu-se que os próximos ensaios clínicos com antidiabéticos
passassem por testes específicos para análise dos seus efeitos a nível cardiovascular
Agonistas do recetor GLP-1 : caraterísticas gerais
São fármacos com eficácia alta-muito alta, que estimulam continuamente o recetor
GLP-1. Todos possuem a terminação “tídeo”.
Raramente estão associados à hipoglicemias, e possuem muitas vantagens à nível
cardiovascular. Reduzem o peso e melhoram o perfil lipídico
Efeito das incretinas no estômago
Diminuição do esvaziamento gástrico
Diminuição da secreção ácida
Efeito das incretinas no pâncreas
Aumento da secreção/biossíntese de insulina
Aumento da secreção de somatostatina
Aumento da proliferação de células beta
Diminuição da secreção de glucagon
Diminuição da apoptose de células beta
Ação das incretinas
As incretinas são hormonas libertadas pelo TGI após as refeições que estimulam
a libertação e insulina. As duas incretinas mais importantes são GIP e GLP-1, mas o GIP
não tem ação efetiva sobre a insulina, e por isso à nível do tratamento de DMII será
ressaltado apenas o GLP-1.
O seu efeito insulinotrópico depende da glicose, sendo que é rapidamente
inativado pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-4), sendo que sua semivida no plasma
é de 1-2 min. Assim, o GLP-1 por si só não é um agente terapêutico. Além de agir sobre
as células beta, as incretinas tem ação em diversos outros órgãos do corpo, como
observado na imagem seguinte
Incretinas - fármacos
Exanitídeo: única com restrição para pessoas com insuficiência renal.
Liraglutídeo: reduz A1c 30% mais que exantídeo.
Albiglutídeo
Dulaglutídeo
Lixisenatídeo
Semaglutídeo: única que já está disponível por via oral, mas isso é muito recente
Efeitos adversos das incretinas
Comum ocorrência de alterações GI, como náuseas e vómitos, mas costumam
desaparecer com o tempo. O maior inconveniente é serem injetáveis (1x/semana)
Caraterísticas gerais dos inibidores da DPP-4
As DPP-4 são enzimas amplamente distribuídas pelo corpo, sendo que seus
principais substratos são as incretinas libertadas após a refeição. São fármacos “neutros”,
pois são muito bem tolerados, raramente causam hipoglicemias, não alteram o peso e são
bem absorvidos por via oral. Entretanto, possuem eficácia intermédia, visto dependerem
do GLP-1 naturalmente excretado, apenas prolongando sua ação.
Todos os fármacos terminam em “gliptina”. Quanto aos efeitos adversos, não foi
encontrado nenhum relevante nos ensaios clínicos
Inibidores da DPP-4 : fármacos
Alogliptina: inibidor competitivo
Saxagliptina: inibidor não competitivo, por ligação covalente à enzima
Sitagliptina: inibidor competitivo
Vildagliptina: inibidor não competitivo, por ligação covalente à enzima
Linagliptina: inibidor competitivo; única excretada por via biliar
Inibidores SGLT2 : caraterísticas gerais
São fármacos muito recentes que atuam bloqueando o cotransportador Na+-
glicose que apenas está presente no segmento proximal do túbulo renal. Esse
transportador é responsável por absorver 90% da glicose nos rins, e os outros 10% são de
responsabilidade do SGLT1, presente no segmento distal
Esse bloqueio intensifica a glicosúria já presente nos diabéticos, visto que o limiar
de excreção da glicose é alterado de 180mg/dL para 50mg/dL. Não causam hipoglicemia
(não é bloqueado o SGLT1), estão associados à perda de peso e há uma melhoria do perfil
cardiovascular, inclusive para indivíduos não diabéticos. Por isso, são fármacos que
também vem ganhando destaque na Cardiologia, sendo quase tão eficazes quanto os
análagos do GLP-1. Todos os fármacos terminam em “gliflozina”
Inibidores SGLT2 : fármacos
Canagliflozina
Dapagliflozina
Empagliflozina
Inibidores SGLT2 : efeitos adversos
Risco de hipotensão, pois a glicosúria puxa água para urina;
Depende do rim, pelo que em TFG<60ml/min não possui efeito relevante
Risco de infeções micóticas genitais, por aumento da colonização por fungos em
ambientes hiperglicémicos
Inibidores da alfa-glicosilase : caraterísticas gerais e efeitos adversos
São fármacos que reduzem a absorção intestinal do amido e dissacarídeos através
da inibição da alfa-glicosilase, na bordadura em escova do intestino
São fármacos muito antigos e que hoje em dia quase não são utilizados devido à
sua baixa eficácia (não agem na hiperglicemia do sangue, apenas no intestino). Além
disso, seus efeitos adversos são altamente incómodos, e incluem flatulência, diarreia e
distensão abdominal. Foram descritos casos de hipoglicemia quando seu uso foi
associado à administração de insulina ou um secretagogo, e nesses casos o tratamento
deve consistir em glicose
Inibidores da alfa-glicosilase : fármacos
Acarbose
Miglitol
Pramlintida
É um análogo sintético da amilina com melhor biodisponibilidade. A amilina é
um péptido secretado pela célula beta pancreática juntamente com a insulina. A ação da
pramlintida envolve atuação nos recetores a amilina presentes no rombencéfalo de modo
a reduzir a libertação de glicagina, promover esvaziamento gástrico tardio e saciedade. É
administrada com injeção subcutânea antes das refeições e excretada primariamente no
rim. Os principais efeitos adversos incluem náuseas e hipoglicemia. Atualmente, esse
fármaco está em estudo para fins de perda de peso e não em diabéticos
