T10 - Antibacterianos I (sebenta) (terminado) Flashcards
4 considerações sobre os beta-lactâmicos
Os beta-lactâmicos são os antibacterianos mais utilizados, tendo por isso uma
enorme importância na farmacologia
São os antibacterianos mais consumidos do mundo, sendo que o seu consumo continua a aumentar. Este grupo é um pilar na antibioterapia, desde que apareceu o primeiro betalactâmico, a penicilina
Os beta-lactâmicos são seguros em determinados grupos da população nos quais não se podem usar outros antibacterianos, como é o caso da idade pediátrica e da gravidez. Os beta-lactâmicos são dos fármacos mais usados nas infeções da pediatria
O seu perfil de segurança, o espetro bacteriano alargado de fármacos deste
grupo e a experiência de décadas com os beta-lactâmicos faz com que eles se
mantenham um grupo importante
4 grupos de beta-lactâmicos
Penicilinas
Cefalosporinas
Carbapenemas
Monobactamos
Mecanismo de ação dos beta-lactâmicos
TODOS os beta-lactâmicos, independentemente do grupo a que pertencem têm
o mesmo mecanismo de ação: inibição da síntese da parede bacteriana, ligando-se
a proteínas específicas, as PBPs (Pencilin binding proteins)
Existem múltiplas PBPs em cada microrganismo. Os betalactâmicos podem ligar-se mais a umas PBPs do que a outras. As PBPs estão ligadas à atividade enzimática da transpeptidase e, portanto, os beta-lactêmicos inibem o último passo da síntese da parede bacteriana
Mecanismos de resistência
Alterações nas PBPs – principal mecanismo de resistência
Este mecanismo encontra-se bem estudado no caso dos Pneumococos e dos
MRSA. Trata-se de dois cocos Gram + que facilmente causam infeção e se
tornam resistentes aos beta-lactâmicos por esta via
Produção de beta-lactamases – As beta-lactamases são enzimas que
interferem com a estabilidade do anel beta-lactâmico, destruindo o
antimicrobiano e impedindo a sua ação. Para que os beta-lactâmicos funcionem
tem que haver integridade do anel beta-lactâmico. Há vários tipos de betalactamases, que detêm especificidade para os antimicrobianos que degradam.
Mecanismo comum para cocos Gram + e bacilos Gram -
Bombas de efluxo e alteração das purinas - Mecanismo de resistência comum
a vários antimicrobianos (não só beta-lactâmicos). Pseudomonas aeruginosa:
pode ser resistente aos beta-lactâmicos por produção de beta-lactamases, mas
muito frequentemente por bombas de efluxo
Beta-lactâmicos do ponto de vista cronológico
Do ponto de vista cronológico, quando surgiu a penicilina, ela era muito ativa e
não se punha a questão das beta-lactamases. No entanto, rapidamente, o
Staphylococcus aureus começou a produzi-las, sendo estas designadas penicilinases
(pois na altura era o único beta-lactâmico que se conhecia). A penicilina deixou de poder
ser utilizada para o tratamento do S. aureus
Nos anos 50, desenvolveu-se um tipo de penicilina resistente às penicilinases,
que podia ser utilizada em infeções por S. aureus que degradavam a penicilina. Surgiu
então a meticilina (já não é utilizado atualmente)
No entanto o S. aureus mudou as suas PBPs, tornando-se no famoso MRSA
(Staphylococcus aureus resistentes à meticiclina). Tornou-se resistente, não por
produzir beta-lactamases mas por alteração das PBPs. Esta mudança levou a que o
S. aureus se tornasse resistente a todos os beta-lactâmicos que se ligavam às PBPs
Entretanto, começaram a descobrir-se que outras bactérias que não o S. aureus
produziam beta-lactamases, que outras beta-lactamases degradavam outros betalactâmicos (não só penicilinases) e percebeu-se que se podia utilizar uma associação
com fármacos (fármacos “suicidas”) que tinham uma atividade antibacteriana residual
mas eram eles próprios degradados pelas beta-lactamases e assim salvavam os
antibacterianos. Assim, surgiram os inibidores das beta-lactamases. Passou a ser
comum fazer associação entre o beta-lactâmico e um inibidor das beta-lactamases.
Assim conseguimos poupar o beta-lactâmico e alargar o seu espetro
Seguidamente apareceram as cefalosporinas, que eram um grupo mais
resistente às beta-lactamases que existiam até então. Neste ponto, havia 2 hipóteses:
penicilinas + inibidores das beta-lactamases ou cefalosporinas. Cefalosporinas de 3ª
geração surgiram por volta dos anos 80
Não muito tempo depois (1983) surgiram umas beta-lactamases de espetro
extenso; anteriormente, em 1965, já tinham surgido as beta-lactamases de espetro
largo
ESBL: Lactamases-beta de espetro extenso. Degradavam cefalosporinas de 3ª
geração
Em 1985, para “solucionar” o problema de reseistência das ESBL às
cefalosporinas, surgiram os carbapenemas, que não eram degradados pelas ESBL
Momento atual: surgimento das carbapnemases – beta-lactamases que
detroem os carbapnemas. Carbapenemases existem sobretudo nos bacilos Gram -.
Ex: KPC
Se olharmos para o início da história, os cocos Gram+ desistiram das betalactamases por alteração das PBPs. É por isso que continuamos a tratar as infeções por
Streptococcus pyogenes com penicilinas, como tratávamos nos anos 50, porque
realmente nos cocos Gram +, à exceção do Staphylococcus aureus, não tem sido o seu
mecanismo de resistência
Nos bacilos Gram - temos tido um problema enorme com os beta-lactâmicos
devido a infeções graves por bacilos produtores de carbapenemases. Ao mesmo tempo,
estes bacilos têm bombas de efluxo e múltiplos mecanismos de resistência
NOTA: Espetro do antibacteriano – bactérias que ele elimina
Espetro das beta-lactamases – antimicrobianos que aquela beta-lactamase
destrói
Classificação das beta-lactamases
Há vários subtipos de beta-lactamases com diferentes suscetibilidades
Penicilinase (classe A)
ESBL (classe A): degradam penicilinas e cefalosporinas
(Associando inibidores das beta-lactamases (“fármacos suicidas”) consegue-se
impedir estas beta-lactamases)
Carbapnemases: Há vários subtipos – KPC, OXA-48. Em bacilos Gram -.
As carbapnemases degradam TODOS os atuais beta-lactâmicos
Metalo-beta-lactamases: degradam todos os beta-lactâmicos menos os
monobactamos. Os monobactamos deixaram de se usar durante algum tempo
mas quando surgiram estes beta-lactamases, voltaram a utilizar-se
Classificação das penicilinas
Penicilinas naturais: penicilina G e V. Já não temos penicilina V em Portugal
Isoxazolpenicilinas: Flucloxacilina (única que se usa). Nos EUA usa-se a
dicloxacilina. A flucloxacilina veio substituir a meticilina para os Staphylococcus
aureus produtores de penicilinases
Aminopenicilinas: Amoxicilina, ampicilina
Ureidopenicilinas: piperacilina
Amidinopenicilinas: pivmecilinamo PBP2
Penicilinas de uso corrente
Penicilina G ou benzilpenicilina
Flucloxacilina – Para Staphylococcus aureus produtores de penicilinase mas
não com PBP alterada (para MRSA não dá)
Amoxicilina – usada para infeções banais, por exemplo respiratórias.
Frequentemente usada com inibidores de beta-lactamases
Piperacilina – penicilina de largo espetro
Pivmecilinam
Penicilina G (benzilpenicilina)
Usos terapêuticos:
• 1ª linha no tratamento da sífilis (Treponema pallidum);
• Tratamento de amigdalites, faringites e erisipela (Streptococcus pyogenes);
• Profilaxia da febre reumática.
A penicilina G benzatídica é a sua formulação depósito, que é administrada por via
intramuscular, o que permite a sua libertação continuada ao longo de cerca de 27 dias
Flucloxacina
Usos terapêuticos:
• 1ª linha para MSSA (boa atividade, não sendo necessário acrescentar inibidores
das beta-lactamases);
• Streptococcus pyogenes (atividade moderada).
Não tem atividade sobre bacilos Gram (-)
Amoxicilina e ampicilina (+ ácido clavulânico)
Usos terapêuticos:
• Cocos Gram (+), com exceção de MSSA;
• Haemophilus influenzae e E.coli não produtoras de beta-lactamases;
• Listeria monocytogenes (nomeadamente, a ampicilina. É muito importante na
meningite no recém-nascido.)
Geralmente não é necessário acrescentar ácido clavulânico em infeções por Gram
(+), uma vez que os seus mecanismos de resistência não envolvem tantas vezes
produção de lactamases
Piperacilina (+tazobactam)
É uma penicilina de espetro alargado.
A sua administração é por via parentérica
Usos terapêuticos:
• Cocos Gram (+), com exceção de MSSA;
• Bacilos Gram (-), incluindo Pseudomonas aeruginosa não produtora de betalactamases;
• Bacteroides fragilis
Pivmecilinamo
O seu pró-farmaco é a amidinopenicilina (cuja administração é por via oral)
Apenas se liga à PBP2
Usos terapêuticos:
• Gram (-), nomeadamente as enterobacteriáceas. Mas a Pseudomonas
aeruginosa é resistente
De notar que tem uso exclusivo em ITUs, já que não atinge concentrações
plasmáticas eficazes
Cefalosporinas de 1ª geração
São elas a cefazolina (IV), cefradina, cefalexina e cefadroxil (orais).
Têm uma boa ação sobre bactérias Gram (+)
Usos terapêuticos:
• MSSA
• Streptococcus pyogenes
Nenhuma cefalosporina tem ação sobre:
Enterococos;
Listeria monocytogenes (usa-se a ampicilina);
Agentes intracelulares
Cefalosporinas de 2ª geração
Cefoxitina
Cefuroxima
axetil
Têm uma boa ação sobre bactérias Gram (-)
Usos terapêuticos:
• Semelhante à amoxicilina + ácido clavulânico (quando se usa a cefuroxima axetil
oral);
• Bacterioides fragilis (quando se usa cefoxitina)
Cefalosporinas de 3ª geração
Cefixima
Cefatriazona/
ceftriaxona
Cefotaxima
Correspondem ao “casamento” da 1ª e 2ª gerações. Assim, têm ação sobre
Gram (+), excepto MRSA, e sobre Gram (-), excepto Pseudomonas aeruginosa.
Usos terapêuticos:
• 1ª linha em meningites bacterianas (costuma juntar-se vancomicina, para cobrir
pneumococos pouco sensíveis);
• Pneumonias por Streptococcus pneumoniae;
• Uretrites purulentas por gonococos;
• Febre tifoide
Cefalosporinas anti-pseudomonas
Ceftazidima
Ceftolozano
Cefepima
Frequentemente adiciona-se inibidor de beta-lactamases de largo espetro (uma
vez que as Pseudomonas são, sem dúvida, das bactérias mais expeditas a criar betalactamases)
Ceftazidima
Tem fraca atividade sobre cocos Gram (+). Apresenta atividade
sobre Pseudomonas aeruginosa, exceto se produzirem ESBL ou AmpC (daí
adicionar-se avibactam)
Ceftolozano
É um análogo estrutural da ceftazidima, mas tem maior atividade
sobre Pseudomonas aeruginosa. Continua a não ter atividade para cocos Gram
(+). Pode adicionar-se tazobactam, para aumentar a atividade sobre estirpes
produtoras da ESBL-
Cefepima
Tem um espetro semelhante ao da ceftazidima. Mas é mais resistente
às beta-lactamases cromossómicas AmpC dos Enterobacter. Apresenta alguma
atividade para cocos Gram (+)
Cefalosporinas anti-MRSA
Ceftarolina
Ceftobiprole
São capazes de se ligar à PBP2a e a PBP2x responsáveis pela resistência dos
Staphylococcus aureus meticilino-resistentes e dos Streptococcus pneumoniae,
respectivamente
Durante muito tempo, dizia-se que não havia nenhum β-lactâmico que tivesse
actividade sobre o MRSA. Entretanto, surgiu esta classe de cefalosporinas, que
consegue ligar-se às PBPs alteradas do MRSA, assim como do S.pneumoniae
São fármacos de reserva, pois a primeira escolha é a vancomicina
Não se usem nem para bacilos gram-, nem noutros cocos gram +, nem
pseudomonas
Usos terapêuticos:
• MRSA (Staphylococcus aureus meticilino-resistente);
• Streptococcus pneumoniae penicilino-resistente
Nenhuma cefalosporina … (3)
Nenhuma cefalosporina tem actividade sobre os Enterococos.
Nenhuma cefalosporina atua sobre Listeria monocytogenes (o tratamento de 1ª
linha de meningite por este agente é a ampicilina)
Nenhuma cefalosporina atua sobre agentes intracelulares
Carbapenemas - exemplos
Imipenema com cilastatina
Meropenema
Ertapenema
Carbapenemas - espectro de ação
Imipenema, meropenema, têm espetro de ação mais largo:
• generalidade de cocos Gram + (exceto MRSA),
• Enterococcus faecalis (imipenema)
• bacilos Gram – (exceto produtores de carbapenemases)
• Acinetobacter
• Bacteroides fragilis
• Ertapenema idêntico, mas fraca atividade sobre Pseudomonas aeruginosa e
sobre enterococos
Monobactamos
Só existe um:
• Aztreonam
• Fármaco antigo, que voltou a ser utilizado recentemente, pois é ativo bacilos
gram - (a grande “dor de cabeça” do momento)
• É sensível às ESBL e KPC (ou seja, estas beta-lactamases destroem-no)
• Contudo, é o único fármaco resistente às MBL (MetaloBetaLactamases).
Existe um inibidor das β-lactamases muito potente, o avibactam, que consegue
inibir as ESBL e algumas KPC, sendo por isso, utilizado em conjunto com o aztreonam.
Assim, esta associação é resistente às ESBL, a algumas KPC e às MBL
Metalo-β-lactamases
Destrói todos os β-lactâmicos, menos o aztreonam
Carbapenemases
Destroem todos os β-lactâmicos
ESBL
Destroem cefalosporinas, monobactamos e penicilinas
MBL (metalo-beta-lactamases)
IMP
VIM
NDM
Importância do aztreonam: Não há nenhum inibidor de β-lactamases capaz de
inibir as MBL
Inibidores das beta-lactamases
Ácido clavulânico; • Sulbactam; • Tazobactam; Estes 3 são muito semelhantes em termos de actividade farmacológica, diferindo essencialmente na fármacocinética
• Avibactam
Usa-se apenas em infecções por gram-.
Inibe beta-lactamases (ESBL) que não são inibidas pelos outros inibidores
Associações mais frequentes
Amoxicilina com ácido clavulânico;
Piperacilina com tazobactam (Pipetazo) (não existe piperacilina sozinha; esta
é sempre administrada por via parentérica, em associação com o tazobactam; é
escolha ótima para infeções hospitalares por gram -);
Ampicilina com sulbactam;
Ceftazidima com avibactam;
Ceftolazano com tazobactam
Aztreonam com avibactam (pois o aztreonam é resistente às MBL, mas não às
ESBL e KPC)
Reações alérgicas a beta-lactâmicos
50% das alergias a fármacos em doentes hospitalizados
aproximadamente 10% da população
7- 40 casos/1000 tratamentos
Anafilaxia em 15 casos/100 000 tratamentos, 1 a 3 fatais (300 mortes/ano)
Os β-lactâmicos apresentam elevada capacidade de indução de respostas de
hipersensibilidade, pois ao serem degradados, geram haptenos. Contudo, a maioria das
reacções alérgicas aos β-lactâmicos são poucos importantes, pois não são reacções de
hipersensibilidade do tipo I e não podem causar choque anafilático. Isto é, são
tipicamente reações de hipersensibilidade tipo IV e originam por exemplo, exantemas
maculopapulares transitórios.
Um doente com alergia a penicilina tem 10% de probabilidade de também
apresentar reatividade cruzada para cefalosporinas. No entanto, não existe reacções de
hipersensibilidade cruzada para o aztreonam, pois este é quimicamente diferente.
80% dos doentes que diz ser alérgico à penicilina não o é. De realçar que só
perante reações alérgicas extremas como choque anafilática é que os doentes devem
ser rotulados como alérgicos dado o espetro alargado e uso corrente destes
antibacterianos
