T2 - Farmacocinética (terminado) Flashcards
Definição de farmacocinética
É o estudo da absorção, distribuição, metabolização e
excreção de fármacos (ADME). Assim, enquanto a farmacodinâmica estuda os efeitos
que o fármaco exerce no organismo, a farmacocinética estuda precisamente o contrário,
ou seja, o modo como o organismo interage com os fármacos
Caraterísticas dos fármacos
Características dos fármacos que determinam sua mobilidade e biodisponibilidade no
local de ação: peso molecular, conformação estrutural, grau de ionização,
lipossolubilidade e ligação a proteínas plasmáticas ou teciduais
Tipos de transporte dos fármacos: transporte passivo
Transporte a favor do gradiente de concentração;
Não há gasto energético;
Nos casos de composto iónicos, as concentrações em equilíbrio dependem do
gradiente eletroquímico e das diferenças de pH através da membrana;
O transporte paracelular é relevante no compartimento vascular; atenção ao facto dos
capilares no SNC e alguns tecidos particulares possuírem “tight junction” que limitam
o transporte paracelular de fármacos
Tipos de transporte dos fármacos: transporte ativo
Ocorre contra o gradiente de concentração;
Ocorre gasto energético, sendo que se a fonte energética for diretamente hidrólise do
ATP, trata-se se um transporte ativo primário; se a fonte for energia eletroquímica
armazenada num gradiente (em muitos casos é o gradiente de Na+), trata-se de um
transporte ativo secundário
Fatores físicos e químicos que influenciam o transporte: membranas celulares
Consistem numa dupla camada de fosfolipídios associada ao colesterol e diversas
proteínas membranares. A transferência de um fármaco através da membrana geralmente
se limita à sua forma livre; por essa razão, os complexos formados por fármacos e
proteínas constituem um reservatório inativo, que pode influenciar os efeitos terapêuticos
e adversos de um fármaco
Fatores físicos e químicos que influenciam o transporte: Influência do pH e grau de ionização dos fármacos
Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob forma
ionizada e não ionizada. Em geral, as moléculas não-ionizadas (ao contrário das
ionizadas) são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular.
Por essa razão, a transmissão transmembranar de um eletrólito fraco é influenciada pelo
seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana
pKa
É o pH no qual metade do fármaco está na sua forma
ionizada
A equação de Herderson-Hasselbalch (representada ao
lado) é utilizada para calcular o pH de uma solução tampão a partir
do pKa e das concentrações do equilíbrio ácido-base (fração
ionizada sob não ionizada)
pH = pKa + log (A-)/(HA)
Os ácidos fracos ionizam…
(dificulta
transporte) mais em meios básicos, de
modo que se acumulam no lado mais
básico da membrana (pH mais alto)
Os fármacos básicos fracos…
Ionizam mais em meios ácidos,
acumulando-se então em pH mais baixo
Efeitos da ionização de fármacos
Os efeitos desse fenómeno são observados em diversas partes do corpo, como
exemplo nos túbulos renais. O pH da urina pode variar amplamente (de 4,5 a 8,0). À
medida que o pH urinário diminui (concentração de H+ aumenta) estão presentes
predominantemente na urina as formas protonadas de ácidos (HA – não ionizada; menos
concentrada na urina) e bases (BH+ - ionizada; mais concentrada na urina). Desse modo,
a urina ácida facilita excreção de fármacos básicos fracos, e urina alcalina facilita
excreção de fármacos ácidos fracos
O aumento do pH por administração de bicarbonato de sódio, por exemplo, estimula
a secreção urinária de ácidos fracos, como o ácido acetilsalicílico (aspirina) e o urato
Absorção - definição
Absorção é a transferência do fármaco do seu local de administração para o
compartimento central. No caso de preparações sólidas, a absorção depende inicialmente
da dissolução do comprimido ou cápsula, que então liberta o fármaco
Biodisponibilidade - definição
Biodisponibilidade é um termo usado para descrever a percentagem na qual uma
dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um líquido biológico (geralmente
circulação sistémica) a partir do qual o fármaco chega ao seu local de ação. Se a
capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a
biodisponibilidade será reduzida significativamente (efeito de primeira passagem)
Pode ser definida pela equação:
F = quantidade de fármaco que atinge a circulação sistémica / quantidade de fármaco administrado
Bioequivalência
Os produtos farmacológicos são considerados equivalentes
farmacêuticos se tiverem os mesmos ingredientes ativos e forem idênticos em potência
ou concentração, apresentação e via de administração. Em termos farmacêuticos, dois
fármacos equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitudes da
biodisponibilidade do ingrediente ativo em dois produtos não forem significativamente
diferentes sob condições experimentais adequadas
Vias de administração
Podem ser tópicas/locais (ação mais localizada) ou sistémica (atingimento da corrente
sanguínea)
Podem ser entéricas (absorção via parede digestiva, como via oral, sublingual e retal)
ou parentéricas (fora do tubo digestivo).
As principais vias de administração estão representadas na tabela abaixo. Atenção ao facto de que na via intravenosa não há absorção, portanto a biodisponibilidade é
máxima
Via intravenosa
Padrão de absorção - a absorção é evitada; os efeitos podem ser imediatos; adequada para grandes volumes e substâncias irritantes ou misturas complexas, desde que diluídas
Utilidade especial - valiosa para uso em emergências; permite a titulação da dose; geralmente é necessária para proteínas de alto peso molecular e fármacos peptídicos
Limitações e precauções - aumenta o risco de efeitos adversos; em geral, as soluções precisam ser injetadas lentamente; inadequada para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis
Via subcutânea
Padrão de absorção - imediata, no caso de soluções aquosas; lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito
Utilidade especial - adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para instilação de implantes de liberação lenta
Limitações e precauções - inadequada para grandes volumes; as substâncias irritantes podem causar dor ou necrose
Via intramuscular
Padrão de absorção - imediata, no caso das soluções aquosas; lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito
Utilidade especial - adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes; adequada para a autoadministração (por ex. insulina)
Limitações e precauções - contraindicada durante o tratamento anticoagulante; pode interferir com a interpretação de alguns exames diagnósticos (por ex. creatinocínase)
Ingestão oral
Padrão de absorção - variável, depende de muitos fatores
Utilidade especial - mais conveniente e económica; geralmente é mais segura
Limitações e precauções - depende da adesão do paciente; a biodisponibilidade pode ser errática
Via sublingual
Possui vantagens por ser cómoda e permitir autoadministração, além
de absorção rápida e ausência do efeito de primeira passagem; possui desvantagens
por sabor desagradável ou irritante de alguns fármacos, além de exigir colaboração
do doente
Via retal
Reduz efeito de primeira passagem e é útil em crianças pequenas, doentes
inconscientes ou com vómitos. Possui as desvantagens de ser menos absorvida que
a via oral e ter absorção irregular prejudicada pelas fezes
Via dérmica
Não sofre efeito de primeira passagem e permite obter níveis
sanguíneos eficazes durante muito tempo após administração, sem grandes picos de
concentração. Só podem ser administrados por adesivos (pequenas doses diárias) e alguns adesivos podem ser irritantes. Um exemplo comum é administração de
nicotina para interrupção do tabagismo
Via inalatória
Sem efeito de primeira passagem e com rápida absorção, permitindo
atuação na árvore traqueobrônquica. Entretanto, só permite administração de
medicamentos gasosos ou voláteis e aerossóis. Pode ocorrer rápido aparecimento de
efeitos sistémicos indesejáveis
Vias especiais
Apenas usadas por pessoas especializadas. Incluem: intratecal ou
intrarraquidiana, intra-arterial, intraperitonial e intra-auricular
Vias tópicas frequentes
Cutânea, ocular/oftálmica, auricular, inalatória e vaginal
Distribuição
A distribuição não é igual para todos os tecidos
Depois da absorção ou administração sistémica, o fármaco distribui-se para os
líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de fatores fisiológicos e
propriedade físico-químicas de cada fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional,
permeabilidade vascular e volume tecidual determinam a taxa de libertação e a quantidade
potencial do fármaco distribuído aos tecidos
Distribuição do anestésico barbitúrico em diferentes compartimentos do corpo após uma dose única IV
A taxa de acumulação nos
vários compartimentos
corporais depende do fluxo
sanguíneo regional
As regiões com maior fluxo sanguíneo (ml/min) são, respetivamente: fígado (1700), rim (1100), músculo esquelético (900) e cérebro (800)
Ligação dos fármacos a proteínas plasmáticas
Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas.
A albumina é o principal ligando dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína α1 ligase aos fármacos básicos.
A ligação de um fármaco a proteínas plasmáticas limita a sua
concentração nos tecidos e no seu local de ação, além de limitar a sua filtração glomerular.
No entanto, essa ligação não limita a secreção tubular renal do fármaco ou o seu
metabolismo, visto que esses processos reduzem a concentração livre plasmática do
fármaco, induzindo a sua dissociação da proteína
Alteração da ligação a proteínas plasmáticas
Alguns estados fisiológicos, como gravidez, ou fisiopatológicos, como doença
renal ou hepática, ou ainda a existência de interação entre fármacos podem afetar a
extensão de ligação às proteínas plasmáticas
Acumulação tecidual dos fármacos
Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as
detetáveis nos líquidos extracelulares e sangue, sendo essa acumulação em geral
reversível. Pode ocorrer toxicidade local
Os dois principais reservatórios no corpo são:
- Tecido adiposo: Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização
física na gordura neutra. É um reservatório muito estável pois a irrigação sanguínea é
relativamente escassa - Ossos: Os antibióticos do grupo da tetraciclina (e outros agentes quelantes de iões
metálicos divalentes) e os metais pesados podem acumular-se nos ossos através da
retenção à superfície dos cristais ósseos e incorporação final à sua estrutura cristalina - Outros locais: rins (destaque para gentamicina), olhos e ouvidos, fígado e pulmões
Redistribuição
A cessação de um efeito farmacológico pode ocorrer por metabolismo e excreção,
mas também por redistribuição para outros locais e tecidos. Por exemplo, administração
IV de tiopental, anestésico lipossolúvel, resulta rapidamente em altas concentrações no
cérebro, mas, como há pouca ligação do fármaco a componentes cerebrais, ele é difundido
para outros tecidos, como músculos, o que cessa o efeito anestésico do fármaco
Sistema nervoso central (SNC) e líquido cefalorraquidiano (LCR)
A distribuição dos fármacos para SNC tem características peculiares pois o
endotélio cerebral tem junções oclusivas (tight junctions), inibindo transporte paracelular
do fármaco e restringindo-o para o transporte transcelular. Por essa razão, quanto mais
lipofílica a substância maior a probabilidade que atravesse a barreira hemato-encefálica
(BHE). Os fármacos também podem usar transportadores específicos. Além disso,
existem transportadores de efluxo (ex.: glicoproteína P) que removem fármacos do SNC
Transferência placentária
A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos
ácidos e das bases fracas são determinantes importantes da passagem dos fármacos pela
barreira placentária. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno, e por
essa razão há retenção dos fármacos básicos. Assim como no cérebro, também existem
transportadores de efluxo para limitar a exposição fetal a agentes tóxicos
Metabolismo
A maioria dos agentes terapêuticos são fármacos lipofílicos filtrados pelos
glomérulos e reabsorvidos em grande parte para a circulação sistémica. Por essa razão, o
metabolismo dos fármacos consiste essencialmente em tornar os fármacos inativos e mais
hidrofílicos, facilitando a excreção pelo organismo
Metabolismo dos fármacos divide-se em 2 tipos:
Reações de fase 1
Reações de fase 2
Reações de fase 1
Introduzem ou expõe o grupo funcional do composto funcional;
Em geral, resultam em perda de atividade biológica, mas pode ocorrer conservação
ou ampliação dessa atividade;
Podem ser reações de: hidrólise ou oxidação e redução;
Pró-fármacos inativos em geral são ativados por hidrólise de uma ligação éster ou
amida (como os inibidores da ECA, enzima conversora da angiotensina);
Ocorrem principalmente no fígado
Sistemas enzimáticos estão principalmente no retículo endoplasmático;
Reações são realizadas por várias transferases e por CYPs (isoformas do citocromo
P450):
- CYP34A é a isoforma predominante na metabolização dos fármacos (50%);
- CYP2D6 é a 2ª mais importante (30% dos fármacos), sendo a mais propensa a
polimorfismos genéticos;
- CYP2C9 metaboliza fármacos com janela terapêutica estreita (cerca de 10%
dos fármacos);
- CYP3A7 apenas está presente no feto
CYP3A4 é…
A isoforma predominante na metabolização dos fármacos (50%)
CYP2D6 é…
A 2ª mais importante (30% dos fármacos), sendo a mais propensa a
polimorfismos genéticos
CYP2C9…
Metaboliza fármacos com janela terapêutica estreita (cerca de 10%
dos fármacos)
CYP3A7…
Apenas está presente no feto
Reações de fase II
São reações de conjugação
Sistemas enzimáticos estão presentes principalmente no citoplasma;
Formação de uma ligação covalente entre grupo funcional do composto original
ou metabolito da fase I e ácido glicurónico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou
acetato formados pelos processos endógenos.
Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados
rapidamente na urina e nas fezes
Excreção
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração ou
são convertidos em metabolitos. Com exceção do pulmão, os órgãos excretores eliminam
mais eficazmente os compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis
Excreção renal
O rim é o órgão mais importante para excreção dos fármacos e metabolitos. A
quantidade de fármaco que chega ao lúmen tubular depende da taxa de filtração
glomerular (TFG) e da extensão de ligação plasmática do fármaco, pois apenas a fração
livre é filtrada. Nos recém-nascidos, a função renal é baixa. Na vida adulta, há um declínio
lento da função renal (1% por ano), e por essa razão indivíduos idosos podem ter graus
significativos de limitação funcional
Excreção biliar e fecal
As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos
por via oral que não foram absorvidos ou metabolitos dos fármacos excretados na bile ou
excretados diretamente no trato intestinal e que não foram absorvidos
Existem transportadores na membrana canalicular do hepatócito que secretam
ativamente fármacos e metabolitos na bile, sendo que alguns desses são secretados para
o lúmen intestinal durante a digestão. Depois, o composto pode ser reabsorvido
(reciclagem entero-hepática) ou excretado pelas fezes
Outras vias de excreção:
Leite materno: importante pois existem substâncias que podem causar efeitos
farmacológicos indesejados na amamentação do lactante.
Pulmão: importante para eliminação de gases anestésicos.
Suor, saliva e lágrimas: excreção é desprezível.
Farmacocinética clínica
O princípio fundamental da farmacocinética clínica é que existe uma relação entre
os efeitos farmacológicos e a concentração disponível dos fármacos (sangue ou plasma).
Na maioria dos casos, a concentração dos fármacos nos seus locais de ação está
relacionada com a sua concentração sistémica
4 parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são:
- Biodisponibilidade: fração do fármaco absorvido na forma original para circulação
sistémica (conceito já discutido); - Volume de distribuição: medida do espaço aparente disponível no organismo para
conter o fármaco; - Depuração (clearance): medida de eficiência do organismo para eliminar o fármaco
da circulação sistémica; é o conceito farmacocinético mais importante para o
planeamento de uma farmacoterapia racional a longo prazo; - Semivida de eliminação: taxa de remoção do fármaco da circulação sistémica. A
semivida corresponde ao tempo necessário para que a concentração plasmática seja
reduzida a 50%
Volume de distribuição
Relaciona a quantidade do fármaco no
organismo com a concentração sanguínea
correspondente num determinado tempo
Para a mesma quantidade do fármaco,
quanto menor o volume de distribuição maior será a concentração sanguínea do fármaco
V = quantidade de fármaco no organismo / (fármaco)sanguínea
Aspetos essenciais do metabolismo: cinética de primeira ordem
Para a maioria dos fármacos em concentrações
terapêuticas, a quantidade metabolizada por unidade de tempo é proporcional à
concentração plasmática do fármaco e a fração do fármaco removida é constante
Aspetos essenciais do metabolismo: cinética de ordem zero
Para alguns medicamentos, como etanol e fenitoína, a
capacidade metabólica é saturada nas concentrações normalmente empregadas, e o
metabolismo torna-se de ordem zero, isto é, uma quantidade constante de fármaco é
metabolizada por unidade de tempo. A cinética de ordem zero também pode ocorrer
em altas concentrações (tóxicas) à medida que a capacidade de metabolização dos
medicamentos é saturada
Aspetos essenciais do metabolismo: enzimas de biotransformação induzíveis
Os principais sistemas de metabolização
farmacológica são enzimas induzíveis por um amplo espectro de fármacos com
algumas variações genéticas previsíveis. Por isso, medicamentos que sejam substratos
comuns de uma enzima podem interferir no metabolismo um do outro (ou até induzir
o seu próprio metabolismo)
Taxa constante (konstant) de eliminação
k = CL / V (depuração ou clearance a dividir pelo volume de distribuição)
Fórmula para estimativa de dose de manutenção
D x F = CL x Css x T
D - dose
F - biodisponibilidade (fração absorvida)
CL - depuração (clearance)
Css - concentração do fármaco em equilíbrio (steady state)
T - tempo (tau) entre as doses
Css = (D x F) / (CL x T)
Fórmula para estimativa de dose de carga
Dose de carga = (Css x V) / F
Css - Concentração do fármaco em equilíbrio (steady state)
V - volume de distribuição
F - biodisponibilidade (fração absorvida)
