T2 - Farmacocinética (terminado)

Question 1

Definição de farmacocinética

Answer 1

É o estudo da absorção, distribuição, metabolização e
excreção de fármacos (ADME). Assim, enquanto a farmacodinâmica estuda os efeitos
que o fármaco exerce no organismo, a farmacocinética estuda precisamente o contrário,
ou seja, o modo como o organismo interage com os fármacos

Question 2

Caraterísticas dos fármacos

Answer 2

Características dos fármacos que determinam sua mobilidade e biodisponibilidade no
local de ação: peso molecular, conformação estrutural, grau de ionização,
lipossolubilidade e ligação a proteínas plasmáticas ou teciduais

Question 3

Tipos de transporte dos fármacos: transporte passivo

Answer 3

Transporte a favor do gradiente de concentração;

Não há gasto energético;

Nos casos de composto iónicos, as concentrações em equilíbrio dependem do
gradiente eletroquímico e das diferenças de pH através da membrana;

O transporte paracelular é relevante no compartimento vascular; atenção ao facto dos
capilares no SNC e alguns tecidos particulares possuírem “tight junction” que limitam
o transporte paracelular de fármacos

Question 4

Tipos de transporte dos fármacos: transporte ativo

Answer 4

Ocorre contra o gradiente de concentração;

Ocorre gasto energético, sendo que se a fonte energética for diretamente hidrólise do
ATP, trata-se se um transporte ativo primário; se a fonte for energia eletroquímica
armazenada num gradiente (em muitos casos é o gradiente de Na+), trata-se de um
transporte ativo secundário

Question 5

Fatores físicos e químicos que influenciam o transporte: membranas celulares

Answer 5

Consistem numa dupla camada de fosfolipídios associada ao colesterol e diversas
proteínas membranares. A transferência de um fármaco através da membrana geralmente
se limita à sua forma livre; por essa razão, os complexos formados por fármacos e
proteínas constituem um reservatório inativo, que pode influenciar os efeitos terapêuticos
e adversos de um fármaco

Question 6

Fatores físicos e químicos que influenciam o transporte: Influência do pH e grau de ionização dos fármacos

Answer 6

Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob forma
ionizada e não ionizada. Em geral, as moléculas não-ionizadas (ao contrário das
ionizadas) são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular.
Por essa razão, a transmissão transmembranar de um eletrólito fraco é influenciada pelo
seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana

Question 7

pKa

Answer 7

É o pH no qual metade do fármaco está na sua forma
ionizada

A equação de Herderson-Hasselbalch (representada ao
lado) é utilizada para calcular o pH de uma solução tampão a partir
do pKa e das concentrações do equilíbrio ácido-base (fração
ionizada sob não ionizada)

pH = pKa + log (A-)/(HA)

Question 8

Os ácidos fracos ionizam…

Answer 8

(dificulta
transporte) mais em meios básicos, de
modo que se acumulam no lado mais
básico da membrana (pH mais alto)

Question 9

Os fármacos básicos fracos…

Answer 9

Ionizam mais em meios ácidos,

acumulando-se então em pH mais baixo

Question 10

Efeitos da ionização de fármacos

Answer 10

Os efeitos desse fenómeno são observados em diversas partes do corpo, como
exemplo nos túbulos renais. O pH da urina pode variar amplamente (de 4,5 a 8,0). À
medida que o pH urinário diminui (concentração de H+ aumenta) estão presentes
predominantemente na urina as formas protonadas de ácidos (HA – não ionizada; menos
concentrada na urina) e bases (BH+ - ionizada; mais concentrada na urina). Desse modo,
a urina ácida facilita excreção de fármacos básicos fracos, e urina alcalina facilita
excreção de fármacos ácidos fracos

O aumento do pH por administração de bicarbonato de sódio, por exemplo, estimula
a secreção urinária de ácidos fracos, como o ácido acetilsalicílico (aspirina) e o urato

Question 11

Absorção - definição

Answer 11

Absorção é a transferência do fármaco do seu local de administração para o
compartimento central. No caso de preparações sólidas, a absorção depende inicialmente
da dissolução do comprimido ou cápsula, que então liberta o fármaco

Question 12

Biodisponibilidade - definição

Answer 12

Biodisponibilidade é um termo usado para descrever a percentagem na qual uma
dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um líquido biológico (geralmente
circulação sistémica) a partir do qual o fármaco chega ao seu local de ação. Se a
capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a
biodisponibilidade será reduzida significativamente (efeito de primeira passagem)

Pode ser definida pela equação:
F = quantidade de fármaco que atinge a circulação sistémica / quantidade de fármaco administrado

Question 13

Bioequivalência

Answer 13

Os produtos farmacológicos são considerados equivalentes
farmacêuticos se tiverem os mesmos ingredientes ativos e forem idênticos em potência
ou concentração, apresentação e via de administração. Em termos farmacêuticos, dois
fármacos equivalentes são considerados bioequivalentes quando as taxas e amplitudes da
biodisponibilidade do ingrediente ativo em dois produtos não forem significativamente
diferentes sob condições experimentais adequadas

Question 14

Vias de administração

Answer 14

Podem ser tópicas/locais (ação mais localizada) ou sistémica (atingimento da corrente
sanguínea)

Podem ser entéricas (absorção via parede digestiva, como via oral, sublingual e retal)
ou parentéricas (fora do tubo digestivo).

As principais vias de administração estão representadas na tabela abaixo. Atenção ao facto de que na via intravenosa não há absorção, portanto a biodisponibilidade é
máxima

Question 15

Via intravenosa

Answer 15

Padrão de absorção - a absorção é evitada; os efeitos podem ser imediatos; adequada para grandes volumes e substâncias irritantes ou misturas complexas, desde que diluídas

Utilidade especial - valiosa para uso em emergências; permite a titulação da dose; geralmente é necessária para proteínas de alto peso molecular e fármacos peptídicos

Limitações e precauções - aumenta o risco de efeitos adversos; em geral, as soluções precisam ser injetadas lentamente; inadequada para soluções oleosas ou substâncias pouco solúveis

Question 16

Via subcutânea

Answer 16

Padrão de absorção - imediata, no caso de soluções aquosas; lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito

Utilidade especial - adequada para algumas suspensões pouco solúveis e para instilação de implantes de liberação lenta

Limitações e precauções - inadequada para grandes volumes; as substâncias irritantes podem causar dor ou necrose

Question 17

Via intramuscular

Answer 17

Padrão de absorção - imediata, no caso das soluções aquosas; lenta e prolongada, no caso das preparações de depósito

Utilidade especial - adequada para volumes moderados, veículos oleosos e algumas substâncias irritantes; adequada para a autoadministração (por ex. insulina)

Limitações e precauções - contraindicada durante o tratamento anticoagulante; pode interferir com a interpretação de alguns exames diagnósticos (por ex. creatinocínase)

Question 18

Ingestão oral

Answer 18

Padrão de absorção - variável, depende de muitos fatores

Utilidade especial - mais conveniente e económica; geralmente é mais segura

Limitações e precauções - depende da adesão do paciente; a biodisponibilidade pode ser errática

Question 19

Via sublingual

Answer 19

Possui vantagens por ser cómoda e permitir autoadministração, além
de absorção rápida e ausência do efeito de primeira passagem; possui desvantagens
por sabor desagradável ou irritante de alguns fármacos, além de exigir colaboração
do doente

Question 20

Via retal

Answer 20

Reduz efeito de primeira passagem e é útil em crianças pequenas, doentes
inconscientes ou com vómitos. Possui as desvantagens de ser menos absorvida que
a via oral e ter absorção irregular prejudicada pelas fezes

Question 21

Via dérmica

Answer 21

Não sofre efeito de primeira passagem e permite obter níveis
sanguíneos eficazes durante muito tempo após administração, sem grandes picos de
concentração. Só podem ser administrados por adesivos (pequenas doses diárias) e alguns adesivos podem ser irritantes. Um exemplo comum é administração de
nicotina para interrupção do tabagismo

Question 22

Via inalatória

Answer 22

Sem efeito de primeira passagem e com rápida absorção, permitindo
atuação na árvore traqueobrônquica. Entretanto, só permite administração de
medicamentos gasosos ou voláteis e aerossóis. Pode ocorrer rápido aparecimento de
efeitos sistémicos indesejáveis

Question 23

Vias especiais

Answer 23

Apenas usadas por pessoas especializadas. Incluem: intratecal ou
intrarraquidiana, intra-arterial, intraperitonial e intra-auricular

Question 24

Vias tópicas frequentes

Answer 24

Cutânea, ocular/oftálmica, auricular, inalatória e vaginal

Question 25

Distribuição

Answer 25

A distribuição não é igual para todos os tecidos

Depois da absorção ou administração sistémica, o fármaco distribui-se para os
líquidos intersticiais e intracelulares. Esse processo depende de fatores fisiológicos e
propriedade físico-químicas de cada fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional,
permeabilidade vascular e volume tecidual determinam a taxa de libertação e a quantidade
potencial do fármaco distribuído aos tecidos

Question 26

Distribuição do anestésico barbitúrico em diferentes compartimentos do corpo após uma dose única IV

Answer 26

A taxa de acumulação nos
vários compartimentos
corporais depende do fluxo
sanguíneo regional

As regiões com maior fluxo
sanguíneo (ml/min) são,
respetivamente: fígado (1700),
rim (1100), músculo esquelético
(900) e cérebro (800)

Question 27

Ligação dos fármacos a proteínas plasmáticas

Answer 27

Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados a proteínas plasmáticas.

A albumina é o principal ligando dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína α1 ligase aos fármacos básicos.

A ligação de um fármaco a proteínas plasmáticas limita a sua
concentração nos tecidos e no seu local de ação, além de limitar a sua filtração glomerular.
No entanto, essa ligação não limita a secreção tubular renal do fármaco ou o seu
metabolismo, visto que esses processos reduzem a concentração livre plasmática do
fármaco, induzindo a sua dissociação da proteína

Question 28

Alteração da ligação a proteínas plasmáticas

Answer 28

Alguns estados fisiológicos, como gravidez, ou fisiopatológicos, como doença
renal ou hepática, ou ainda a existência de interação entre fármacos podem afetar a
extensão de ligação às proteínas plasmáticas

Question 29

Acumulação tecidual dos fármacos

Answer 29

Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as
detetáveis nos líquidos extracelulares e sangue, sendo essa acumulação em geral
reversível. Pode ocorrer toxicidade local

Os dois principais reservatórios no corpo são:

• Tecido adiposo: Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização
  física na gordura neutra. É um reservatório muito estável pois a irrigação sanguínea é
  relativamente escassa
• Ossos: Os antibióticos do grupo da tetraciclina (e outros agentes quelantes de iões
  metálicos divalentes) e os metais pesados podem acumular-se nos ossos através da
  retenção à superfície dos cristais ósseos e incorporação final à sua estrutura cristalina
• Outros locais: rins (destaque para gentamicina), olhos e ouvidos, fígado e pulmões

Question 30

Redistribuição

Answer 30

A cessação de um efeito farmacológico pode ocorrer por metabolismo e excreção,
mas também por redistribuição para outros locais e tecidos. Por exemplo, administração
IV de tiopental, anestésico lipossolúvel, resulta rapidamente em altas concentrações no
cérebro, mas, como há pouca ligação do fármaco a componentes cerebrais, ele é difundido
para outros tecidos, como músculos, o que cessa o efeito anestésico do fármaco

Question 31

Sistema nervoso central (SNC) e líquido cefalorraquidiano (LCR)

Answer 31

A distribuição dos fármacos para SNC tem características peculiares pois o
endotélio cerebral tem junções oclusivas (tight junctions), inibindo transporte paracelular
do fármaco e restringindo-o para o transporte transcelular. Por essa razão, quanto mais
lipofílica a substância maior a probabilidade que atravesse a barreira hemato-encefálica
(BHE). Os fármacos também podem usar transportadores específicos. Além disso,
existem transportadores de efluxo (ex.: glicoproteína P) que removem fármacos do SNC

Question 32

Transferência placentária

Answer 32

A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos
ácidos e das bases fracas são determinantes importantes da passagem dos fármacos pela
barreira placentária. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno, e por
essa razão há retenção dos fármacos básicos. Assim como no cérebro, também existem
transportadores de efluxo para limitar a exposição fetal a agentes tóxicos

Question 33

Metabolismo

Answer 33

A maioria dos agentes terapêuticos são fármacos lipofílicos filtrados pelos
glomérulos e reabsorvidos em grande parte para a circulação sistémica. Por essa razão, o
metabolismo dos fármacos consiste essencialmente em tornar os fármacos inativos e mais
hidrofílicos, facilitando a excreção pelo organismo

Question 34

Metabolismo dos fármacos divide-se em 2 tipos:

Answer 34

Reações de fase 1

Reações de fase 2

Question 35

Reações de fase 1

Answer 35

Introduzem ou expõe o grupo funcional do composto funcional;

Em geral, resultam em perda de atividade biológica, mas pode ocorrer conservação
ou ampliação dessa atividade;

Podem ser reações de: hidrólise ou oxidação e redução;

Pró-fármacos inativos em geral são ativados por hidrólise de uma ligação éster ou
amida (como os inibidores da ECA, enzima conversora da angiotensina);

Ocorrem principalmente no fígado

Sistemas enzimáticos estão principalmente no retículo endoplasmático;

Reações são realizadas por várias transferases e por CYPs (isoformas do citocromo
P450):
- CYP34A é a isoforma predominante na metabolização dos fármacos (50%);
- CYP2D6 é a 2ª mais importante (30% dos fármacos), sendo a mais propensa a
polimorfismos genéticos;
- CYP2C9 metaboliza fármacos com janela terapêutica estreita (cerca de 10%
dos fármacos);
- CYP3A7 apenas está presente no feto

Question 36

CYP3A4 é…

Answer 36

A isoforma predominante na metabolização dos fármacos (50%)

Question 37

CYP2D6 é…

Answer 37

A 2ª mais importante (30% dos fármacos), sendo a mais propensa a
polimorfismos genéticos

Question 38

CYP2C9…

Answer 38

Metaboliza fármacos com janela terapêutica estreita (cerca de 10%
dos fármacos)

Question 39

CYP3A7…

Answer 39

Apenas está presente no feto

Question 40

Reações de fase II

Answer 40

São reações de conjugação

Sistemas enzimáticos estão presentes principalmente no citoplasma;

Formação de uma ligação covalente entre grupo funcional do composto original
ou metabolito da fase I e ácido glicurónico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou
acetato formados pelos processos endógenos.

Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados
rapidamente na urina e nas fezes

Question 41

Excreção

Answer 41

Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração ou
são convertidos em metabolitos. Com exceção do pulmão, os órgãos excretores eliminam
mais eficazmente os compostos polares do que as substâncias altamente lipossolúveis

Question 42

Excreção renal

Answer 42

O rim é o órgão mais importante para excreção dos fármacos e metabolitos. A
quantidade de fármaco que chega ao lúmen tubular depende da taxa de filtração
glomerular (TFG) e da extensão de ligação plasmática do fármaco, pois apenas a fração
livre é filtrada. Nos recém-nascidos, a função renal é baixa. Na vida adulta, há um declínio
lento da função renal (1% por ano), e por essa razão indivíduos idosos podem ter graus
significativos de limitação funcional

Question 43

Excreção biliar e fecal

Answer 43

As substâncias excretadas nas fezes são predominantemente fármacos ingeridos
por via oral que não foram absorvidos ou metabolitos dos fármacos excretados na bile ou
excretados diretamente no trato intestinal e que não foram absorvidos

Existem transportadores na membrana canalicular do hepatócito que secretam
ativamente fármacos e metabolitos na bile, sendo que alguns desses são secretados para
o lúmen intestinal durante a digestão. Depois, o composto pode ser reabsorvido
(reciclagem entero-hepática) ou excretado pelas fezes

Question 44

Outras vias de excreção:

Answer 44

Leite materno: importante pois existem substâncias que podem causar efeitos
farmacológicos indesejados na amamentação do lactante.

Pulmão: importante para eliminação de gases anestésicos.

Suor, saliva e lágrimas: excreção é desprezível.

Question 45

Farmacocinética clínica

Answer 45

O princípio fundamental da farmacocinética clínica é que existe uma relação entre
os efeitos farmacológicos e a concentração disponível dos fármacos (sangue ou plasma).
Na maioria dos casos, a concentração dos fármacos nos seus locais de ação está
relacionada com a sua concentração sistémica

Question 46

4 parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são:

Answer 46

1. Biodisponibilidade: fração do fármaco absorvido na forma original para circulação
   sistémica (conceito já discutido);
2. Volume de distribuição: medida do espaço aparente disponível no organismo para
   conter o fármaco;
3. Depuração (clearance): medida de eficiência do organismo para eliminar o fármaco
   da circulação sistémica; é o conceito farmacocinético mais importante para o
   planeamento de uma farmacoterapia racional a longo prazo;
4. Semivida de eliminação: taxa de remoção do fármaco da circulação sistémica. A
   semivida corresponde ao tempo necessário para que a concentração plasmática seja
   reduzida a 50%

Question 47

Volume de distribuição

Answer 47

Relaciona a quantidade do fármaco no
organismo com a concentração sanguínea
correspondente num determinado tempo

Para a mesma quantidade do fármaco,
quanto menor o volume de distribuição maior será a concentração sanguínea do fármaco

V = quantidade de fármaco no organismo / (fármaco)sanguínea

Question 48

Aspetos essenciais do metabolismo: cinética de primeira ordem

Answer 48

Para a maioria dos fármacos em concentrações
terapêuticas, a quantidade metabolizada por unidade de tempo é proporcional à
concentração plasmática do fármaco e a fração do fármaco removida é constante

Question 49

Aspetos essenciais do metabolismo: cinética de ordem zero

Answer 49

Para alguns medicamentos, como etanol e fenitoína, a
capacidade metabólica é saturada nas concentrações normalmente empregadas, e o
metabolismo torna-se de ordem zero, isto é, uma quantidade constante de fármaco é
metabolizada por unidade de tempo. A cinética de ordem zero também pode ocorrer
em altas concentrações (tóxicas) à medida que a capacidade de metabolização dos
medicamentos é saturada

Question 50

Aspetos essenciais do metabolismo: enzimas de biotransformação induzíveis

Answer 50

Os principais sistemas de metabolização
farmacológica são enzimas induzíveis por um amplo espectro de fármacos com
algumas variações genéticas previsíveis. Por isso, medicamentos que sejam substratos
comuns de uma enzima podem interferir no metabolismo um do outro (ou até induzir
o seu próprio metabolismo)

Question 51

Taxa constante (konstant) de eliminação

Answer 51

k = CL / V (depuração ou clearance a dividir pelo volume de distribuição)

Question 52

Fórmula para estimativa de dose de manutenção

Answer 52

D x F = CL x Css x T

D - dose

F - biodisponibilidade (fração absorvida)

CL - depuração (clearance)

Css - concentração do fármaco em equilíbrio (steady state)

T - tempo (tau) entre as doses

Css = (D x F) / (CL x T)

Question 53

Fórmula para estimativa de dose de carga

Answer 53

Dose de carga = (Css x V) / F

Css - Concentração do fármaco em equilíbrio (steady state)

V - volume de distribuição

F - biodisponibilidade (fração absorvida)