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1.16 Farmacologia > S5 - Bactérias multirresistentes (terminado) > Flashcards

S5 - Bactérias multirresistentes (terminado) Flashcards

1
Q

4 principais mecanismos de resistência bacteriana aos antibacterianos

A

Inativação e destruição do antimicrobiano

Modificação do local alvo do antimicrobiano

Redução da concentração de antimicrobiano presente

Produção de biofilme

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2
Q

Inativação e destruição do antimicrobiano (2 tipos)

A

Beta-lactamases
e
Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos

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3
Q

3 caraterísticas das beta-lactamases

A

Bem caraterizadas

Bastante prevalentes

Hidrolisam o anel beta-lactâmico presente em antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, …) - impedindo a sua função

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4
Q

Beta-lactamases: classificação molecular

A

Ambler Scheme

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5
Q

Beta-lactamases: classificação molecular Ambler Scheme - classe A

A

Inativam uma grande porção lactâmicos

São inibidas por inibidores de beta-lactamases (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam e avibactam)

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6
Q

Exemplos de beta-lactamases de classe A (5)

A

Penicilinases

Cefalosporinases

Beta-lactamases de espectro-estreito

Beta-lactamases de espectro-alargado (ESBLs)

Carbapenemases

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7
Q

Beta-lactamases de classe A - taxa de mutação…

A

Taxa de mutação muito elevada - grande diversidade enzimática - crescente espectro de resistência

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8
Q

Beta-lactamases de classe A - ESBLs

A

TEM - K. pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, E. coli

SHV - K. pneumoniae

CTX-M - K. pneumoniae, A. baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter

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9
Q

Beta-lactamases de classe A - KPC

A

Carbapenemases de Klebsiella pneumoniae

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10
Q

Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe B

A

Conferem resistência a todos os beta-lactâmicos
(penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas) e não são inibidas por
inibidores de beta-lactamases

Apenas não atuam sobre o
monobactâmico aztreonam, pelo que as bactérias mantêm-se suscetíveis a este antimicrobiano

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11
Q

Beta-lactamases de tipo B

A

Metalo-beta-lactamases (MBLs) - requerem zinco como cofator

IMP (Imipenemase metallo-beta-lactamases) - Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii e Enterobacter

VIM (verona integron encoded metallo-beta-lactamases) - Pseudomonas aeruginosa e A. baumannii

NDM-1 (new delhi metallo-beta-lactamase 1) - K. pneumoniae e E. cloacae

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12
Q

Genes que codificam MBLs encontram-se frequentemente…

A

Em plasmídeos (fácil transmissão entre organismos)

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13
Q

Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe C

A

Potencialmente perigosas, inativam o aztreonam,
todas as penicilinas, a maioria das cefalosporinas, sendo inibida pelo avibactam (mantém-se a suscetibilidade a Carbapenemas)

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14
Q

Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe C (3 considerações)

A

Penicilinases e cefalosporinases como a AmpC beta-lactamase

Geralmente encontra-se codificada no genoma de P.aeruginosa e nas bactérias da família Enterobacteriaceae -> produção diminuta

Contudo, a transmissão da sequência codificante -> sobreprodução induzida de AmpC noutras bactérias(como K.pneumoniae) - mais perigosas

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15
Q

Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe D

A

Possuem propriedades de beta-lactamases de espectro-alargado, atuando sobre diversos antibacterianos beta-lactâmicos e são resistentes aos inibidores de beta-lactamases

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16
Q

Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe D (2 considerações)

A

Variadas enzimas como as OXA (oxacillin hidrolyzing enzymes) - oxacilinases

Presentes em bactérias como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, entre outras

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17
Q

A modificação do local alvo do antimicrobiano pode ser de 2 tipos

A

Mudanças nas PBPs

Alterações das ligações cruzadas do peptidoglicano

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18
Q

Mudanças nas PBPs

A

Expressão de PBPs únicas
-
Possuem menor afinidade para os antibióticos beta-lactâmicos e que substituem as PBPs originais
-
Sobrevivência, mesmo na presença de grandes concentrações de Beta-lactâmicos

São específicas de cada bactérias - ex. PBP2a - MRSA

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19
Q

Alteração das ligações cruzadas do peptidoglicano

A

Aumento da expressão do genoma bacteriano de
resistência e downregulation dos genes que levam à
produção dos precursores do peptidoglicano da
parede bacteriana normais
-
Sintetize de uma ligação diferente D-Ala-D-Lac / D-Ala-D-Ser
-
Diminui a afinidade e reconhecimento por antibacterianos glicopeptídeos, que têm como alvo o resíduo acyl-D-Ala-D-Ala
-
Sobrevivência destas bactérias

Complexo de genes Van-A - Van-N em E. faecium e E. faecalis - torna-os resistentes à vancomicina e teicoplanina

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20
Q

2 tipos de redução da acumulação intracelular de antibacterianos

A

Mecanismos de resistência através da perda de porinas

Mecanismos de resistência através de bombas de efluxo

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21
Q

Perda de porinas

A

Bactérias Gram negativo

Permitem a entrada de substâncias hidrofílicas, incluindo antibacterianos

Diminuição do número de porinas provoca uma diminuição da entrada do fármaco para o meio intracelular

Ganho de resistência por parte da bactéria

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22
Q

Bombas de efluxo

A

Algumas bactérias possuem bombas de efluxo para alguns agentes antimicrobianos

A concentração de antibacteriano nunca chega a ser suficientemente elevada para provocar dano

A maioria das bombas de efluxo são multitransportadores, permitindo resistência a vários antibacterianos

Existem 5 grandes famílias de bombas de efluxo

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23
Q

Famílias de bombas de efluxo

A

MFS

MATE

ABC - proteínas membranares que translocam variados substratos de extra para intra celular

SMR - mais pequeno tamanho

RNO - 3 restritas às bactérias Gram negativas e 4 restritas às bactérias Gram positivas ou em ambas

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24
Q

Quais as bombas de efluxo mais comuns em bactérias gram negativas?

A

RNO (ou D)

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25
Q

Bombas de efluxo Mex

A

Multidrug resistance reflux pumps

MexAB-OprM são responsáveis pela resistência a carbapenemos, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos em P. aeruginosa

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26
Q

Mecanismos de resistência através da produção de biofilme

A

Processo evolutivo de adaptação de procariotas

Matriz de polissacarídeos com resistência aumentada a ambientes adversos e a antibacterianos

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27
Q

Estrutura de um biofilme

A

Comunidade dinâmica e complexa de
microorganismos assentes numa matriz extracelular
polissacarídica

Matriz formada pela população bacteriana

Existem várias etapas de formação de um biofilme

As bactérias do biofilme são morfológica e
metabolicamente diferentes das bactérias isoladas em
cultura

Pensa-se que 65% das infeções bacterianas possam
estar associadas a biofilmes

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28
Q

Bactérias ESKAPE

A

E - Enterococcus faecium

S - Staphylococcus aureus

K - Klebsiella pneumoniae

A - Acinetobacter
baumannii

P - Pseudomonas
aeruginosa

E - Enterobacter spp.

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29
Q

Enterococcus faecium - caraterísticas gerais

A

E. faecalis (85-90%) e E. faecium (5-10%)

Coco gram-positivos, anaeróbios facultativos, dispostos em cadeias
curtas/pares

Amplo espetro de temperatura, pH e elevadas concentrações de
NaCl e sais biliares

Habitualmente residem no tubo digestivo e no trato genitorurinário

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30
Q

Enterococcus faecium - manifestações clínicas

A

Infeções do trato urinário

Bacteremia associada a meningite ou endocardite

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31
Q

Enterococcus faecium - mecanismos de patogenicidade e resistência aos antibacterianos

A

Resistência natural a cefalosporinas, clindamicina e
aminoglicosídeos.

Resistência à vancomicina (VRE).
✓ Gene Van-A é o que confere mais resistência.

Resistência a beta-lactâmicos.
✓ PBP5 - baixa afinidade.
• Maior expressão de PBP5.
• Mutações pontuais nas regiões codificadoras de PBP5.

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32
Q

Staphylococcus aureus - caraterísticas gerais

A

Coco gram-positivos, anaeróbios facultativos e não necessitam de
condições muito exigentes

Geralmente presentes na flora microbiana da pele e mucosas,
nomeadamente no nariz e períneo

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33
Q

Staphylococcus aureus - manifestações clínicas

A

Diretamente:

  • Furúnculo, celulite, infeção de queimaduras e feridas, impétigo
  • Osteomielite, pneumonia, bacteremia, septicemia…

Indiretamente:
- Síndrome da pele escaldada estafilocócica, síndrome do choque tóxico

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34
Q

Staphylococcus aureus - mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos

A

Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA).
✓ Mediada pelo gene mecA (presente no segmento SCCmec).
✓ Formação de PBP de baixa afinidade (PBP2a).
✓ Promotores ccrAB estão envolvidos na transmissão horizontal
do SCCmec.

Staphylococcus aureus vancomicina-resistentes (VRSA).
✓ Troca de genes entre MRSA e VRE (Enterococcus resistentes à
vancomicina) .
✓ VRSA contêm mecA e van-A.

Produção de biofilme

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35
Q

Klebsiella pneumoniae - caraterísticas gerais

A

Faz parte de Enterobacterales - familia heterogénea de bacilos gramnegativos

Geralmente capsulada; faz parte da flora intestinal.

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36
Q

Klebsiella pneumoniae - manifestações clínicas

A

Infeções do trato urinário, pneumonia e septicemia (principalmente
a nível hospitalar)

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37
Q

Klebsiella pneumoniae - mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos

A

Produção de biofilme

KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase).
✓ Beta-lactamase classe A.
✓ Gene blaKPC ((presente em plasmideos e flanqueado por
transposões)

NDM-1.
✓ Metalo-beta-latactamase.
✓ Gene blaNDM-1.
✓ Transmissão horizontal feita através de plasmÍdeos

38
Q

Acinetobacter

baumannii - caraterísticas gerais e epidemiologia

A

Género Acinetobacter e família Moraxellaceae

Cocobacilos gram-negativos aeróbios

Mobilidade limitada (sem flagelos, a pouca mobilidade é conseguida
através de deformações na parede celular)

Podem ser encontradas na natureza e em ambiente hospitalar
(capacidade para sobreviver em superfícies húmidas - equipamentos
de ventilação mecânica, e em superfícies secas - pele humana)

Tempo de sobrevivência muito grande nas mãos dos humanos (leva a
taxas elevadas de contaminação)

Podem fazer parte da microbiota normal da orofaringe de alguns
indivíduos saudáveis

39
Q

Acinetobacter

baumannii - manifestações clínicas

A

Infeções do trato respiratório e do trato urinário

Infeções associadas aos cuidados de saúde (IACS)

Infeções de feridas

Meningites neurocirúrgicas

Septicemia

Outras infeções oportunistas

40
Q

Acinetobacter

baumannii - grupos de risco

A

Indivíduos imunodeprimidos, indivíduos submetidos a
cirurgia ou a antibioterapia de largo espetro, recém-nascidos prematuros
e doentes em ventilação assistida e/ou internados nas Unidades de
Cuidados Intensivos

41
Q

Acinetobacter
baumannii - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos

A

Produção de biofilmes - adesão a superfícies bióticas ou abióticas

Produção de proteína OmpA (Outer membrane protein A) -
biodegradação de substratos

Produção de diferentes carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases e
serina-𝛽-lactamases)

42
Q

Pseudomonas aeruginosa - caraterísticas gerais e epidemiologia

A

Género Pseudomonas e família Pseudomonadaceae

Bacilos gram-negativo anaeróbios facultativos

Tolerância a um amplo intervalo de temperaturas (4-42ºC)

Incapacidade de formação de esporos

Presença de flagelos polares - conferem mobilidade à bactéria

Podem ser encontradas na natureza e em ambiente hospitalar
(ventiladores, equipamentos de diálise e soluções desinfetantes)

Podem estar presentes na flora microbiana normal dos intestinos

43
Q

Pseudomonas aeruginosa - manifestações clínicas

A

Infeções na pele e tecidos moles (dermatites, foliculites, etc)

Infeções oculares (úlceras da córnea)

Infeções auditivas (otites médias e externas, etc)

Infeções do trato respiratório e urinário

Endocardites

Septicemia

44
Q

Pseudomonas aeruginosa - fatores de risco

A

Imunodepressão, ambientes húmidos (principalmente

em meio hospitalar), e antibioterapias de largo espetro

45
Q

Pseudomonas aeruginosa - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos

A

Combinação da produção de AmpC com a alteração das porinas

Produção de 𝛽-lactamases de espectro alargado (ESBL)

Produção de carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases, KPC)

46
Q

Enterobacter spp. - caraterísticas gerais e epidemiologia

A

Família Enterobacteriaceae

Exemplos de espécies: Enterobacter aerogenes e Enterobacter
cloacae

Bacilos gram-negativos anaeróbios facultativos

Possuem flagelos e fímbrias

Algumas espécies podem ser encapsuladas

Distribuídas por todo o mundo

47
Q

Enterobacter spp. - manifestações clínicas

A

Infeções associadas aos cuidados de saúde

Abcessos cerebrais

Meningites

Infeções do trato urinário e da cavidade abdominal

Pneumonia

Septicemia

48
Q

Enterobacter spp. - grupos de risco

A

Indivíduos imunodeprimidos e recém-nascidos

49
Q

Enterobacter spp. - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos

A

Produção de 𝛽-lactamases de espetro alargado

Produção de carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases, KPC e
oxacilinases)

Produção aumentada, por mutação, da 𝛽-lactamase AmpC

50
Q

Enterobacter: expressão de beta-lactamase AmpC

A

Ampicilina

Amoxicilina

Cefalosporinas de 1ª geração

Cefoxitina

51
Q

Destruição enzimática

A

É o mecanismo mais importante de resistência a beta-lactâmico

Produção de baixo nível
de cefalosporinase
cromossómica (AmpC) - resistência a cefalosporinas de 1ª geração

Aquisição de cefalosporinase plasmídea (AmpC) e hiperprodução de cefalosporinase - resistência a cefalosporinas de 3ª geração (frequentemente associado a expressão de ESBL)

52
Q

Destruição enzimática - expressão de ESBL

A

Resistência global a todos os beta-lactâmicos exceto as carbapenemas

Desenvolvimento das carbapenemases (metalo-beta-lactamase) - aumento da taxa de resistência a imipenem nas estirpes de E. cloacae

53
Q

Destruição enzimática: enzimas bacterianas inativadoras dos aminoglicosídeos…

A
  • Acetiltransferases
  • Nucleotidiltransferases
  • Fosfotransferases

Resistência a Tobramicina, Gentamicina, Amicacina

54
Q

Alteração das porinas

A

Outer membrane porin (Omp):
➢ 3 porinas não-específicas: Omp35, Omp36, Omp37
➢ 2 porinas específicas: LamB, PhoE

Organização trimérica específica na membrana externa

Capaz de promover a entrada dos
antibacterianos através da membrana
externa e garantir a sua acumulação no
espaço periplasmático

Expressão de Omp36 e Omp 35 (sensível a carbapenema) - expressão de Omp35 (sensitividade intermédia a carbapenema) - sem porinas (carbapenema-resistente)

55
Q

Alteração das porinas

A 
Mutação Gly-to-Asp no lúmen do Omp36 
-
Alteração conformacional da porina
- 
1. Resistência a beta-lactâmicos
2. Preservação de permeação dos nutrientes

A expressão das porinas é importante em algumas etapas envolvidas na virulência das bactérias

56
Q

Bombas de efluxo: multidrug efflux pumps

A

Complexo RND

Transportador na membrana interna
- 
Proteína adaptadora no espaço periplasmático
-
Canal na membrana externa

(Este complexo é também involvido na patogenicidade
bacteriana e na aquisição de mecanismos adicionais de
resistência em Enterobacteriaceae)

57
Q

Modificação do lipopolissacarídeo

A

Alteração da estrutura da membrana externa das bactérias - resistência à colistina

58
Q

Mutação dos alvos dos antibacterianos: mecanismos que afetam o alvo de quinolona

A

Mutação nas regiões determinantes da resistência às quinolonas de enzimas (girase do DNA)

59
Q

Resistência a Múltiplas Drogas - reguladores envolvidos no controlo de resistência bacteriana

A

RamA

60
Q

Resistência a Múltiplas Drogas - super-regulador da permeabilidade membranar

A

Diminuição da expressão de Omp35

Efluxo ativo

61
Q

Mecanismos novos de resistência + a escassez de novos antibacterianos ativos contra estes bacilos gram-negativos

A

Cefepima

Imipenem

Amicacina

Quinolona

62
Q

Antibacterianos em
infeções por bactérias
ESKAPE

A

Cefalosporinas - ceftarolina

Polimixina - colistina

Cefalosporinas - ceftarolina

Cefalosporinas + i. beta-lactamases

  • ceftazidima + avibactam
  • ceftolozano + tazobactam

Lipoglicopeptidos

  • Dalbavancina
  • Oritavancina
  • Televancina

Lipopeptido - daptomicina

Glicilciclina - tigecilina

Oxazolidinona - tedizolida

63
Q

Ceftarolina

A

Cefalosporina anti-MRSA

Espectro de ação:
Gram + » MRSA, VISA, VRSA, S. pneumoniae resistentes, S. viridans, L. monocytogenes e E. faecalis

Ajustar dose:

  • Função renal comprometida;
  • Hemodiálise

Aprovado para crianças a partir dos 2 meses de idade

Tratamento:
600 mg durante 1h a cada 12h;
Durante 5-14 dias

Toxicidade:

  • Distúrbios gastrointestinais;
  • Cefaleias;
  • Anemia hemolítica;
  • Hipersensibilidade

Reatividade cruzada em pacientes com alergia à penicilina

64
Q

Ceftazidima-Avibactam

A

Cefalosporina 3ª Geração + inibidor da beta-latamase [KPC]

Espectro de ação:
Gram -
Com atividade limitada em Gram + e anaeróbios.
Bactérias produtoras de ESBL (E. coli, P. aeroginosa, K. pneumoniae e
CRE).

Ajustar dose:
IR moderada a severa.

Infeções intra-abdominais complicadas » + metronidazole

Tratamento:
2,5g durante 2h a cada 8h;
Durante 5-14 dias

Toxicidade:

  • Distúrbios gastrointestinais;
  • Cefaleia;
  • Hipersensibilidade;
  • Falência renal;
  • Transaminite

Combinações de Avibactam com outros antibióticos em estudo

65
Q

Ceftolozano-Tazobactam

A

Cefalosporina Anti-Pseudomonas + inibidor da beta-latamase [ESBL]

Espectro de ação:
Gram +
Gram - » P. aeruginosa (resistente a piperacilina, carbapenemas,
fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e ceftazidima), E. coli, K. pneumoniae,
Streptococcus, Enterobacterales, e alguns anaeróbios.
Actividade limitada contra staphylococcus e C. Difficile

Ajustar dose:
IR moderada a severa

Infeções intra-abdominais complicadas » + metronidazole

Uso off-label » pneumonia bacteriana associada ao ventilador

Tratamento:
1,5g doseada a cada 8h

Toxicidade:

  • Distúrbios gastrointestinais;
  • Cefaleia;
  • Pirexia;
  • Hipersensibilidade.

Dados limitados na população pediátrica!

66
Q

Dalbavancina

A

Lipoglicopéptido (~à Vancomicina)

Espectro de ação:
Streptococcus, MSSA, MRSA, E. faecalis suscetíveis à Vancomicina

Tratamento:
Dose única
Encurta ou evita a hospitalização

Toxicidade:

  • Distúrbios gastrointestinais;
  • Prurido;
  • Reação no local de infusão » Taxa de infusão;
  • Transaminite;
  • Hipersensibilidade.

Risco de colite por C. difficile

67
Q

Oritavancina

A

Lipoglicopéptido

Espectro de ação:
~ao da Dalbavacina e Vancomicina

Tratamento:
Dose única » 1200 mg durante 3h.
Não requer ajuste em doentes com IR.
Encurta ou evita a hospitalização.

Toxicidade:

  • Náuseas;
  • Reações locais;
  • Hipersensibilidade.

+ Varfarina » Risco hemorrágico aumentado

+ Heparina » Prolonga artificialmente o aPTT e o PT

Risco de colite por C. difficile

68
Q

Televancina

A

Lipoglicopéptido

Espectro de ação:
~ao da Vancomicina e novos lipoglicopeptidos

Tratamento:
Dose » 10mg/Kg.
Ajuste em doentes com IR.
Semi-vida ~ 7h

Toxicidade:

  • Desconforto gastrointestinal;
  • Cefaleias;
  • Reações de infusão;
  • Hipersensibilidade;
  • Nefrotoxicidade » Doentes com IR!
  • Toxicidade fetal » Grávidas!

Prolonga o intervalo QTc

Prolonga artificialmente o aPTT e o PT

Risco de colite por C. difficile

69
Q

Colistina

A

Polimixina

  • Infeções resistentes a outros antibióticos!
  • Descontaminação do intestino (oral).
  • Fibrose cística (inalado).

Espectro de ação:
Gram - > estirpes multirresistentes de E. coli, P. aeruginosa, K.
pneumoniae e Acinetobacter;
Enterobacterales resistentes aos carbapenemas*: último recurso!
Alguns fungos

Tratamento:
2,5-5 mg/Kg/dia em 2 a 4 doses.
Dose ajustada em caso de IR

Toxicidade:

  • Distúrbios gastrointestinais;
  • Necrose tubular aguda;
  • Fraqueza muscular (podem ser irreversíveis)
  • Ataxia (podem ser irreversíveis)
  • Vertigem (podem ser irreversíveis)
  • Parestesias (podem ser irreversíveis)
70
Q

Daptomicina

A

Lipopéptido

Espectro de ação:
Gram + » S. aureus (incluindo MRSA) + Streptococcus +
Enterococcus.

Não recomendado para o tratamento de pneumonia » liga ao
surfactante

Tratamento:
1 vez por dia, durante 2 minutos:
4 mg/Kg – infeções da pele e componentes estruturais;
6 mg/Kg – infeções para bacteriemia

Ajuste da dose em caso de IR severa a moderada » menos eficaz!

Toxicidade:

  • Hipersensibilidade;
  • Pneumonia eosinofílica;
  • Rabdomiólise » miotoxicidade - estatinas!
  • Neuropatia periférica;
  • Colite por C. Difficile
71
Q

Tigeciclina

A

Glicilciclina

Espectro de ação:
Gram + » MRSA, VRE
Gram – » acinetobacter multirresistente, K. pneumoniae
produtora de KPC
Bactérias atípicas e anaeróbios

Tratamento:
Dose inicial: 100 mg;
Depois 50 mg a cada 12h

Redução da dose em doentes com insuficiência hepática severa

Toxicidade:

  • Toxicidade fetal » grávidas!
  • Mortalidade aumentada » “Black Box”: tratamento de recurso;
  • Hepatotoxicidade;
  • Descoloração dos dentes » menores de 18 anos!
  • Transaminite;
  • Pancreatite
72
Q

Tedizolida

A

Oxazolidinona
- Tedizolida é inibidor da MAO (- que Linezolida)

Espectro de ação:
S. aureus resistentes à Linezolida, MRSA, Streptococcus, Enterococcus
(alguns VRE) e anaeróbios Gram + selecionados

Tratamento:
200 mg/dia, durante 6 dias.
Boa biodisponibilidade oral!
Excreção biliar > sem necessidade de ajustes de dose.

Toxicidade:

  • Desconforto gastrointestinal;
  • Cefaleias;
  • Transaminite;
  • Hipersensibilidade

Interação com inibidores da recaptação da serotonina!

73
Q

Terapêutica para Enterococcus

A 
Ceftarolina;
Dalbavacina;
Oritavancina;
Televancina;
Daptomicina;
Tigeciclina;
Tedizolida
74
Q

Terapêutica para Staphylococcus

A 
Ceftarolina;
Dalbavacina;
Oritavancina;
Televancina;
Daptomicina;
Tigeciclina;
Tedizolida
75
Q

Terapêutica para Klebsiella

A 
Ceftazidima
\+ Avibactam;
Ceftolozano
\+ Tazobactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina;
Tigeciclina
76
Q

Terapêutica para Acinetobacter

A 
Ceftazidima
\+Avibactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina;
Tigeciclina
77
Q

Terapêutica para Pseudomonas

A 
Ceftazidima
\+Avibactam;
Ceftolozano
\+ Tazobactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina
78
Q

Terapêutica para Enterobacter

A 
Ceftazidima
\+ Avibactam;
Ceftolozano
\+ Tazobactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina
79
Q

Evolução das bactérias produtoras de Klebsiella
pneumonia carbapenemases
(KPC)

A

Presentes nos géneros Enterobacteriaceae e
Pseudomonas aeruginosa

Mundialmente ubíquas

Virtualmente panresistentes às terapias de 1ª
linha

Associadas a infeções com morbidade e
mortalidade significativas

80
Q

Fatores que contribuem para a rápida disseminação de bactérias produtoras de KPC

A
  1. Plasmídeos com blaKPC sofrem transferência
    horizontal por conjugação
  2. Gene blaKPC descrito em >100 espécies de
    Klebsiella pneumoniae com predominância do clone ST258 presente em ambos isolados
    hospitalares e da comunidade
  3. Intercâmbio internacional generalizado
81
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - terapia combinada com carbapenemas

A

Prós
- Menos dispendiosos comparados com outras
opções
- Estudo: mortalidade inferior que terapias
combinadas de colistina, tigeciclina e gentamicina /
Cura clínica e erradicação microbiológica em
pacientes infetados com KPC resistente à colistina

Contras
- Combinações ideais difíceis de discernir
- Testes in vitro de combinações difíceis de realizar
- Evidências clínicas limitadas suportadas por
estudos bem concebidos para tratamento de
infeções causadas por organismos produtores de
KPC

NOTA: se for usado uma carbapenema é importante que a sua farmacodinâmica seja maximizada por meio de
infusões prolongadas ou contínuas

82
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - polimixinas (antibióticos polipeptídicos)

A

Prós

  • Taxas de suscetibilidade elevadas
  • Baixo custo

Contras
- Colistina tem farmacocinética imprevisível
- Alto risco de nefrotoxicidade (maior na colistina)
- A polimixina B não está disponível em muitas áreas
- Taxas de mortalidade mais elevadas observadas em pacientes que
recebem regimes contendo colistina em comparação com regimes
de inibidores β-lactâmicos
- Seleção de resistência à classe quando usado como monoterapia

83
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - fosfomicina

A

Prós

  • Oralmente acessível
  • Opção geralmente segura
  • Aditivo com outros agentes

Contras

  • Resistência pode desenvolver-se quando usada como monoterapia
  • Formulação intravenosa disponível apenas na Europa
  • Formulação oral eficaz apenas para cistite
  • Evidência clínica limitada que apoie o uso de fosfomicina oral para tratamento de infeções causadas por organismos produtores de KPC
84
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - aminoglicosídeos

A 
Prós
- Pode ser usado como monoterapia para o
tratamentos de ITUs
- Demonstrou ter benefício clínico quando
administrado com outros agentes

Contras
- Nefrotoxicidade e ototoxicidade
- Altas taxas de mortalidade quando usado como
monoterapia para infeções (não ITUs)
- Pode precisar de altas doses para MICs elevados

85
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - tigeciclina (tetraciclina glicilciclina)

A

Prós
- Taxas de suscetibilidade elevadas (amplo espectro
de atividade incluindo contra Enterobacteriaceae
produtoras de KPC)
- Benefício de mortalidade observado quando
administrado com outro agente

Contras
- Alerta! Maior risco de mortalidade
- Baixas concentrações séricas do medicamento
- Doses mais altas podem ser necessárias para pneumonia
- Toxicidade do trato gastrointestinal
- Pode desenvolver resistência ao medicamento
durante o tratamento

86
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - ceftazidima-avibactam

A

Prós
- Estável contra enzimas KPC
- Terapia combinada é mais eficaz do que terapia com
apenas Ceftazidima no tratamento de ITUs
- Eficaz no tratamento contra CREs (carbapenemresistant Enterobacterales)
- Maior eficácia no tratamento de Klebsiella
pneumoniae resistentes a carbapenemas do que o
tratamento combinado carbapenemaaminoglicosídeo
- No tratamento de CREs produtoras de KPC, reduz
significativamente a mortalidade (9%) face ao
tratamento com colistina (32%)

Contras

  • Em 30% dos casos, há desenvolvimento de resistência
  • Dispendiosa
87
Q

Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - meropenem-vaborbactam

A

Prós
- 98,5% dos Enterobacterales produtores de KPC são
inibidos por esta terapia
- Face a infeções graves por Enterobacterales resistentes
ao carbapenem, esta terapia reduz a mortalidade e é
mais eficaz do que a melhor terapia disponível

Contras
- dispendiosa

88
Q

Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - cefiderocol

A

Cefalosporina

Aproveita o transporte ativo de ferro para penetrar a bactéria

Aspetos promissores
• Eficácia in vitro contra CREs produtoras de metalo-β-lactamases
• Benéfico em pacientes com infeções do trato urinário com
complicações (incluindo pielonefrite), infeções graves causadas por
bactérias Gram (-) resistentes a carbapenemas e pneumonias
nosocomiais causadas por bactérias Gram (-)
• Maior eficácia do que o tratamento com imipenem-cilastatina

89
Q

Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - plazomicina

A

Aminoglicosídeo

Aspetos promissores
• Eficaz no tratamento de ITUs com complicações (incluindo
pielonefrite), mostrando maior taxa de cura do que o meropenem;
no tratamento de infeções graves por Enterobacterales resistentes a
cabapenemas em regime combinado com tigeciclina ou meropenem,
tendo uma menor mortalidade do que um regime semelhante, mas
com colistina, sendo até mais seguro que este último
• Possível uma única toma diária
• Com atividade contra enzimas modificadoras de aminoglicosídeos

90
Q

Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - Imipenem-relebactam

A

Carbapenema

Inibidor de β-lactamases de classe A e C

Aspetos promissores
• Regime combinado parece reduzir concentração inibitória
mínima (CIM) de imipenem face a bactérias Enterobacterales
• Usado no tratamento de pneumonias associadas aos cuidados
de saúde e infeções resistentes ao imipenem

91
Q

Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - eravaciclina

A

Tetraciclina fluorociclina

Aspetos promissores
• Resistente às bombas de efluxo e às proteínas ribossomais
protetoras
• Ação potente contra E. coli e Klebsiella pneumoniae
• Eficácia comprovada contra infeções intra-abdominais, mas não
contra ITUs com complicações (em comparação com a
levofloxacina)

92
Q

Antibacterianos contra bactérias produtoras de KPC

A 
Em uso
- Carbapenemas em
terapia combinada
- Polimixinas
- Fosfomicina
- Aminoglicosídeos
- Tigeciclina
Em uso e em terapia
combinada com inibidor
de β-lactamases:
- Ceftazidima-Avibactam
- Meropenem-Vaborbactam

Em estudo:

  • Cefiderocol
  • Plazomicina
  • Imipenem-Relebactam
  • Eravaciclina

1.16 Farmacologia (28 decks)

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