S5 - Bactérias multirresistentes (terminado) Flashcards
1
Q
4 principais mecanismos de resistência bacteriana aos antibacterianos
A
Inativação e destruição do antimicrobiano
Modificação do local alvo do antimicrobiano
Redução da concentração de antimicrobiano presente
Produção de biofilme
2
Q
Inativação e destruição do antimicrobiano (2 tipos)
A
Beta-lactamases
e
Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos
3
Q
3 caraterísticas das beta-lactamases
A
Bem caraterizadas
Bastante prevalentes
Hidrolisam o anel beta-lactâmico presente em antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, …) - impedindo a sua função
4
Q
Beta-lactamases: classificação molecular
A
Ambler Scheme
5
Q
Beta-lactamases: classificação molecular Ambler Scheme - classe A
A
Inativam uma grande porção lactâmicos
São inibidas por inibidores de beta-lactamases (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam e avibactam)
6
Q
Exemplos de beta-lactamases de classe A (5)
A
Penicilinases
Cefalosporinases
Beta-lactamases de espectro-estreito
Beta-lactamases de espectro-alargado (ESBLs)
Carbapenemases
7
Q
Beta-lactamases de classe A - taxa de mutação…
A
Taxa de mutação muito elevada - grande diversidade enzimática - crescente espectro de resistência
8
Q
Beta-lactamases de classe A - ESBLs
A
TEM - K. pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, E. coli
SHV - K. pneumoniae
CTX-M - K. pneumoniae, A. baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
9
Q
Beta-lactamases de classe A - KPC
A
Carbapenemases de Klebsiella pneumoniae
10
Q
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe B
A
Conferem resistência a todos os beta-lactâmicos
(penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas) e não são inibidas por
inibidores de beta-lactamases
Apenas não atuam sobre o
monobactâmico aztreonam, pelo que as bactérias mantêm-se suscetíveis a este antimicrobiano
11
Q
Beta-lactamases de tipo B
A
Metalo-beta-lactamases (MBLs) - requerem zinco como cofator
IMP (Imipenemase metallo-beta-lactamases) - Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii e Enterobacter
VIM (verona integron encoded metallo-beta-lactamases) - Pseudomonas aeruginosa e A. baumannii
NDM-1 (new delhi metallo-beta-lactamase 1) - K. pneumoniae e E. cloacae
12
Q
Genes que codificam MBLs encontram-se frequentemente…
A
Em plasmídeos (fácil transmissão entre organismos)
13
Q
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe C
A
Potencialmente perigosas, inativam o aztreonam,
todas as penicilinas, a maioria das cefalosporinas, sendo inibida pelo avibactam (mantém-se a suscetibilidade a Carbapenemas)
14
Q
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe C (3 considerações)
A
Penicilinases e cefalosporinases como a AmpC beta-lactamase
Geralmente encontra-se codificada no genoma de P.aeruginosa e nas bactérias da família Enterobacteriaceae -> produção diminuta
Contudo, a transmissão da sequência codificante -> sobreprodução induzida de AmpC noutras bactérias(como K.pneumoniae) - mais perigosas
15
Q
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe D
A
Possuem propriedades de beta-lactamases de espectro-alargado, atuando sobre diversos antibacterianos beta-lactâmicos e são resistentes aos inibidores de beta-lactamases
16
Q
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe D (2 considerações)
A
Variadas enzimas como as OXA (oxacillin hidrolyzing enzymes) - oxacilinases
Presentes em bactérias como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, entre outras
17
Q
A modificação do local alvo do antimicrobiano pode ser de 2 tipos
A
Mudanças nas PBPs
Alterações das ligações cruzadas do peptidoglicano
18
Q
Mudanças nas PBPs
A
Expressão de PBPs únicas
-
Possuem menor afinidade para os antibióticos beta-lactâmicos e que substituem as PBPs originais
-
Sobrevivência, mesmo na presença de grandes concentrações de Beta-lactâmicos
São específicas de cada bactérias - ex. PBP2a - MRSA
19
Q
Alteração das ligações cruzadas do peptidoglicano
A
Aumento da expressão do genoma bacteriano de
resistência e downregulation dos genes que levam à
produção dos precursores do peptidoglicano da
parede bacteriana normais
-
Sintetize de uma ligação diferente D-Ala-D-Lac / D-Ala-D-Ser
-
Diminui a afinidade e reconhecimento por antibacterianos glicopeptídeos, que têm como alvo o resíduo acyl-D-Ala-D-Ala
-
Sobrevivência destas bactérias
Complexo de genes Van-A - Van-N em E. faecium e E. faecalis - torna-os resistentes à vancomicina e teicoplanina
20
Q
2 tipos de redução da acumulação intracelular de antibacterianos
A
Mecanismos de resistência através da perda de porinas
Mecanismos de resistência através de bombas de efluxo
21
Q
Perda de porinas
A
Bactérias Gram negativo
Permitem a entrada de substâncias hidrofílicas, incluindo antibacterianos
Diminuição do número de porinas provoca uma diminuição da entrada do fármaco para o meio intracelular
Ganho de resistência por parte da bactéria
22
Q
Bombas de efluxo
A
Algumas bactérias possuem bombas de efluxo para alguns agentes antimicrobianos
A concentração de antibacteriano nunca chega a ser suficientemente elevada para provocar dano
A maioria das bombas de efluxo são multitransportadores, permitindo resistência a vários antibacterianos
Existem 5 grandes famílias de bombas de efluxo
23
Q
Famílias de bombas de efluxo
A
MFS
MATE
ABC - proteínas membranares que translocam variados substratos de extra para intra celular
SMR - mais pequeno tamanho
RNO - 3 restritas às bactérias Gram negativas e 4 restritas às bactérias Gram positivas ou em ambas
24
Q
Quais as bombas de efluxo mais comuns em bactérias gram negativas?
A
RNO (ou D)
25
Bombas de efluxo Mex
Multidrug resistance reflux pumps
MexAB-OprM são responsáveis pela resistência a carbapenemos, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos em P. aeruginosa
26
Mecanismos de resistência através da produção de biofilme
Processo evolutivo de adaptação de procariotas
Matriz de polissacarídeos com resistência aumentada a ambientes adversos e a antibacterianos
27
Estrutura de um biofilme
Comunidade dinâmica e complexa de
microorganismos assentes numa matriz extracelular
polissacarídica
Matriz formada pela população bacteriana
Existem várias etapas de formação de um biofilme
As bactérias do biofilme são morfológica e
metabolicamente diferentes das bactérias isoladas em
cultura
Pensa-se que 65% das infeções bacterianas possam
estar associadas a biofilmes
28
Bactérias ESKAPE
E - Enterococcus faecium
S - Staphylococcus aureus
K - Klebsiella pneumoniae
A - Acinetobacter
baumannii
P - Pseudomonas
aeruginosa
E - Enterobacter spp.
29
Enterococcus faecium - caraterísticas gerais
E. faecalis (85-90%) e E. faecium (5-10%)
Coco gram-positivos, anaeróbios facultativos, dispostos em cadeias
curtas/pares
Amplo espetro de temperatura, pH e elevadas concentrações de
NaCl e sais biliares
Habitualmente residem no tubo digestivo e no trato genitorurinário
30
Enterococcus faecium - manifestações clínicas
Infeções do trato urinário
Bacteremia associada a meningite ou endocardite
31
Enterococcus faecium - mecanismos de patogenicidade e resistência aos antibacterianos
Resistência natural a cefalosporinas, clindamicina e
aminoglicosídeos.
Resistência à vancomicina (VRE).
✓ Gene Van-A é o que confere mais resistência.
Resistência a beta-lactâmicos.
✓ PBP5 - baixa afinidade.
• Maior expressão de PBP5.
• Mutações pontuais nas regiões codificadoras de PBP5.
32
Staphylococcus aureus - caraterísticas gerais
Coco gram-positivos, anaeróbios facultativos e não necessitam de
condições muito exigentes
Geralmente presentes na flora microbiana da pele e mucosas,
nomeadamente no nariz e períneo
33
Staphylococcus aureus - manifestações clínicas
Diretamente:
- Furúnculo, celulite, infeção de queimaduras e feridas, impétigo
- Osteomielite, pneumonia, bacteremia, septicemia...
Indiretamente:
- Síndrome da pele escaldada estafilocócica, síndrome do choque tóxico
34
Staphylococcus aureus - mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA).
✓ Mediada pelo gene mecA (presente no segmento SCCmec).
✓ Formação de PBP de baixa afinidade (PBP2a).
✓ Promotores ccrAB estão envolvidos na transmissão horizontal
do SCCmec.
Staphylococcus aureus vancomicina-resistentes (VRSA).
✓ Troca de genes entre MRSA e VRE (Enterococcus resistentes à
vancomicina) .
✓ VRSA contêm mecA e van-A.
Produção de biofilme
35
Klebsiella pneumoniae - caraterísticas gerais
Faz parte de Enterobacterales - familia heterogénea de bacilos gramnegativos
Geralmente capsulada; faz parte da flora intestinal.
36
Klebsiella pneumoniae - manifestações clínicas
Infeções do trato urinário, pneumonia e septicemia (principalmente
a nível hospitalar)
37
Klebsiella pneumoniae - mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Produção de biofilme
KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase).
✓ Beta-lactamase classe A.
✓ Gene blaKPC ((presente em plasmideos e flanqueado por
transposões)
NDM-1.
✓ Metalo-beta-latactamase.
✓ Gene blaNDM-1.
✓ Transmissão horizontal feita através de plasmÍdeos
38
Acinetobacter
| baumannii - caraterísticas gerais e epidemiologia
Género Acinetobacter e família Moraxellaceae
Cocobacilos gram-negativos aeróbios
```
Mobilidade limitada (sem flagelos, a pouca mobilidade é conseguida
através de deformações na parede celular)
```
Podem ser encontradas na natureza e em ambiente hospitalar
(capacidade para sobreviver em superfícies húmidas - equipamentos
de ventilação mecânica, e em superfícies secas - pele humana)
Tempo de sobrevivência muito grande nas mãos dos humanos (leva a
taxas elevadas de contaminação)
Podem fazer parte da microbiota normal da orofaringe de alguns
indivíduos saudáveis
39
Acinetobacter
| baumannii - manifestações clínicas
Infeções do trato respiratório e do trato urinário
Infeções associadas aos cuidados de saúde (IACS)
Infeções de feridas
Meningites neurocirúrgicas
Septicemia
Outras infeções oportunistas
40
Acinetobacter
| baumannii - grupos de risco
Indivíduos imunodeprimidos, indivíduos submetidos a
cirurgia ou a antibioterapia de largo espetro, recém-nascidos prematuros
e doentes em ventilação assistida e/ou internados nas Unidades de
Cuidados Intensivos
41
Acinetobacter
baumannii - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Produção de biofilmes - adesão a superfícies bióticas ou abióticas
Produção de proteína OmpA (Outer membrane protein A) -
biodegradação de substratos
Produção de diferentes carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases e
serina-𝛽-lactamases)
42
Pseudomonas aeruginosa - caraterísticas gerais e epidemiologia
Género Pseudomonas e família Pseudomonadaceae
Bacilos gram-negativo anaeróbios facultativos
Tolerância a um amplo intervalo de temperaturas (4-42ºC)
Incapacidade de formação de esporos
Presença de flagelos polares - conferem mobilidade à bactéria
Podem ser encontradas na natureza e em ambiente hospitalar
(ventiladores, equipamentos de diálise e soluções desinfetantes)
Podem estar presentes na flora microbiana normal dos intestinos
43
Pseudomonas aeruginosa - manifestações clínicas
Infeções na pele e tecidos moles (dermatites, foliculites, etc)
Infeções oculares (úlceras da córnea)
Infeções auditivas (otites médias e externas, etc)
Infeções do trato respiratório e urinário
Endocardites
Septicemia
44
Pseudomonas aeruginosa - fatores de risco
Imunodepressão, ambientes húmidos (principalmente
| em meio hospitalar), e antibioterapias de largo espetro
45
Pseudomonas aeruginosa - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Combinação da produção de AmpC com a alteração das porinas
Produção de 𝛽-lactamases de espectro alargado (ESBL)
Produção de carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases, KPC)
46
Enterobacter spp. - caraterísticas gerais e epidemiologia
Família Enterobacteriaceae
Exemplos de espécies: Enterobacter aerogenes e Enterobacter
cloacae
Bacilos gram-negativos anaeróbios facultativos
Possuem flagelos e fímbrias
Algumas espécies podem ser encapsuladas
Distribuídas por todo o mundo
47
Enterobacter spp. - manifestações clínicas
Infeções associadas aos cuidados de saúde
Abcessos cerebrais
Meningites
Infeções do trato urinário e da cavidade abdominal
Pneumonia
Septicemia
48
Enterobacter spp. - grupos de risco
Indivíduos imunodeprimidos e recém-nascidos
49
Enterobacter spp. - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Produção de 𝛽-lactamases de espetro alargado
Produção de carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases, KPC e
oxacilinases)
Produção aumentada, por mutação, da 𝛽-lactamase AmpC
50
Enterobacter: expressão de beta-lactamase AmpC
Ampicilina
Amoxicilina
Cefalosporinas de 1ª geração
Cefoxitina
51
Destruição enzimática
É o mecanismo mais importante de resistência a beta-lactâmico
Produção de baixo nível
de cefalosporinase
cromossómica (AmpC) - resistência a cefalosporinas de 1ª geração
Aquisição de cefalosporinase plasmídea (AmpC) e hiperprodução de cefalosporinase - resistência a cefalosporinas de 3ª geração (frequentemente associado a expressão de ESBL)
52
Destruição enzimática - expressão de ESBL
Resistência global a todos os beta-lactâmicos exceto as carbapenemas
Imipenem - antibiótico mais eficaz para o tratamento de infeção por E. cloacae
-
Desenvolvimento das carbapenemases (metalo-beta-lactamase) - aumento da taxa de resistência a imipenem nas estirpes de E. cloacae
53
Destruição enzimática: enzimas bacterianas inativadoras dos aminoglicosídeos...
* Acetiltransferases
* Nucleotidiltransferases
* Fosfotransferases
Resistência a Tobramicina, Gentamicina, Amicacina
54
Alteração das porinas
Outer membrane porin (Omp):
➢ 3 porinas não-específicas: Omp35, Omp36, Omp37
➢ 2 porinas específicas: LamB, PhoE
Organização trimérica específica na membrana externa
Capaz de promover a entrada dos
antibacterianos através da membrana
externa e garantir a sua acumulação no
espaço periplasmático
Expressão de Omp36 e Omp 35 (sensível a carbapenema) - expressão de Omp35 (sensitividade intermédia a carbapenema) - sem porinas (carbapenema-resistente)
55
Alteração das porinas
```
Mutação Gly-to-Asp no lúmen do Omp36
-
Alteração conformacional da porina
-
1. Resistência a beta-lactâmicos
2. Preservação de permeação dos nutrientes
```
A expressão das porinas é importante em algumas etapas envolvidas na virulência das bactérias
56
Bombas de efluxo: multidrug efflux pumps
Complexo RND
```
Transportador na membrana interna
-
Proteína adaptadora no espaço periplasmático
-
Canal na membrana externa
```
(Este complexo é também involvido na patogenicidade
bacteriana e na aquisição de mecanismos adicionais de
resistência em Enterobacteriaceae)
57
Modificação do lipopolissacarídeo
Alteração da estrutura da membrana externa das bactérias - resistência à colistina
58
Mutação dos alvos dos antibacterianos: mecanismos que afetam o alvo de quinolona
Mutação nas regiões determinantes da resistência às quinolonas de enzimas (girase do DNA)
59
Resistência a Múltiplas Drogas - reguladores envolvidos no controlo de resistência bacteriana
RamA
60
Resistência a Múltiplas Drogas - super-regulador da permeabilidade membranar
Diminuição da expressão de Omp35
Efluxo ativo
61
Mecanismos novos de resistência + a escassez de novos antibacterianos ativos contra estes bacilos gram-negativos
Cefepima
Imipenem
Amicacina
Quinolona
62
Antibacterianos em
infeções por bactérias
ESKAPE
Cefalosporinas - ceftarolina
Polimixina - colistina
Cefalosporinas - ceftarolina
Cefalosporinas + i. beta-lactamases
- ceftazidima + avibactam
- ceftolozano + tazobactam
Lipoglicopeptidos
- Dalbavancina
- Oritavancina
- Televancina
Lipopeptido - daptomicina
Glicilciclina - tigecilina
Oxazolidinona - tedizolida
63
Ceftarolina
Cefalosporina anti-MRSA
Espectro de ação:
Gram + » MRSA, VISA, VRSA, S. pneumoniae resistentes, S. viridans, L. monocytogenes e E. faecalis
Ajustar dose:
- Função renal comprometida;
- Hemodiálise
Aprovado para crianças a partir dos 2 meses de idade
Tratamento:
600 mg durante 1h a cada 12h;
Durante 5-14 dias
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Cefaleias;
- Anemia hemolítica;
- Hipersensibilidade
Reatividade cruzada em pacientes com alergia à penicilina
64
Ceftazidima-Avibactam
Cefalosporina 3ª Geração + inibidor da beta-latamase [KPC]
Espectro de ação:
Gram -
Com atividade limitada em Gram + e anaeróbios.
Bactérias produtoras de ESBL (E. coli, P. aeroginosa, K. pneumoniae e
CRE).
Ajustar dose:
IR moderada a severa.
Infeções intra-abdominais complicadas » + metronidazole
Tratamento:
2,5g durante 2h a cada 8h;
Durante 5-14 dias
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Cefaleia;
- Hipersensibilidade;
- Falência renal;
- Transaminite
Combinações de Avibactam com outros antibióticos em estudo
65
Ceftolozano-Tazobactam
Cefalosporina Anti-Pseudomonas + inibidor da beta-latamase [ESBL]
Espectro de ação:
Gram +
Gram - » P. aeruginosa (resistente a piperacilina, carbapenemas,
fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e ceftazidima), E. coli, K. pneumoniae,
Streptococcus, Enterobacterales, e alguns anaeróbios.
Actividade limitada contra staphylococcus e C. Difficile
Ajustar dose:
IR moderada a severa
Infeções intra-abdominais complicadas » + metronidazole
Uso off-label » pneumonia bacteriana associada ao ventilador
Tratamento:
1,5g doseada a cada 8h
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Cefaleia;
- Pirexia;
- Hipersensibilidade.
Dados limitados na população pediátrica!
66
Dalbavancina
Lipoglicopéptido (~à Vancomicina)
Espectro de ação:
Streptococcus, MSSA, MRSA, E. faecalis suscetíveis à Vancomicina
Tratamento:
Dose única
Encurta ou evita a hospitalização
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Prurido;
- Reação no local de infusão » Taxa de infusão;
- Transaminite;
- Hipersensibilidade.
Risco de colite por C. difficile
67
Oritavancina
Lipoglicopéptido
Espectro de ação:
~ao da Dalbavacina e Vancomicina
Tratamento:
Dose única » 1200 mg durante 3h.
Não requer ajuste em doentes com IR.
Encurta ou evita a hospitalização.
Toxicidade:
- Náuseas;
- Reações locais;
- Hipersensibilidade.
+ Varfarina » Risco hemorrágico aumentado
+ Heparina » Prolonga artificialmente o aPTT e o PT
Risco de colite por C. difficile
68
Televancina
Lipoglicopéptido
Espectro de ação:
~ao da Vancomicina e novos lipoglicopeptidos
Tratamento:
Dose » 10mg/Kg.
Ajuste em doentes com IR.
Semi-vida ~ 7h
Toxicidade:
- Desconforto gastrointestinal;
- Cefaleias;
- Reações de infusão;
- Hipersensibilidade;
- Nefrotoxicidade » Doentes com IR!
- Toxicidade fetal » Grávidas!
Prolonga o intervalo QTc
Prolonga artificialmente o aPTT e o PT
Risco de colite por C. difficile
69
Colistina
Polimixina
- Infeções resistentes a outros antibióticos!
- Descontaminação do intestino (oral).
- Fibrose cística (inalado).
Espectro de ação:
Gram - > estirpes multirresistentes de E. coli, P. aeruginosa, K.
pneumoniae e Acinetobacter;
Enterobacterales resistentes aos carbapenemas*: último recurso!
Alguns fungos
Tratamento:
2,5-5 mg/Kg/dia em 2 a 4 doses.
Dose ajustada em caso de IR
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Necrose tubular aguda;
- Fraqueza muscular (podem ser irreversíveis)
- Ataxia (podem ser irreversíveis)
- Vertigem (podem ser irreversíveis)
- Parestesias (podem ser irreversíveis)
70
Daptomicina
Lipopéptido
Espectro de ação:
Gram + » S. aureus (incluindo MRSA) + Streptococcus +
Enterococcus.
Não recomendado para o tratamento de pneumonia » liga ao
surfactante
Tratamento:
1 vez por dia, durante 2 minutos:
4 mg/Kg – infeções da pele e componentes estruturais;
6 mg/Kg – infeções para bacteriemia
Ajuste da dose em caso de IR severa a moderada » menos eficaz!
Toxicidade:
- Hipersensibilidade;
- Pneumonia eosinofílica;
- Rabdomiólise » miotoxicidade - estatinas!
- Neuropatia periférica;
- Colite por C. Difficile
71
Tigeciclina
Glicilciclina
```
Espectro de ação:
Gram + » MRSA, VRE
Gram – » acinetobacter multirresistente, K. pneumoniae
produtora de KPC
Bactérias atípicas e anaeróbios
```
Tratamento:
Dose inicial: 100 mg;
Depois 50 mg a cada 12h
Redução da dose em doentes com insuficiência hepática severa
Toxicidade:
- Toxicidade fetal » grávidas!
- Mortalidade aumentada » “Black Box”: tratamento de recurso;
- Hepatotoxicidade;
- Descoloração dos dentes » menores de 18 anos!
- Transaminite;
- Pancreatite
72
Tedizolida
Oxazolidinona
- Tedizolida é inibidor da MAO (- que Linezolida)
Espectro de ação:
S. aureus resistentes à Linezolida, MRSA, Streptococcus, Enterococcus
(alguns VRE) e anaeróbios Gram + selecionados
Tratamento:
200 mg/dia, durante 6 dias.
Boa biodisponibilidade oral!
Excreção biliar > sem necessidade de ajustes de dose.
Toxicidade:
- Desconforto gastrointestinal;
- Cefaleias;
- Transaminite;
- Hipersensibilidade
Interação com inibidores da recaptação da serotonina!
73
Terapêutica para Enterococcus
```
Ceftarolina;
Dalbavacina;
Oritavancina;
Televancina;
Daptomicina;
Tigeciclina;
Tedizolida
```
74
Terapêutica para Staphylococcus
```
Ceftarolina;
Dalbavacina;
Oritavancina;
Televancina;
Daptomicina;
Tigeciclina;
Tedizolida
```
75
Terapêutica para Klebsiella
```
Ceftazidima
+ Avibactam;
Ceftolozano
+ Tazobactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina;
Tigeciclina
```
76
Terapêutica para Acinetobacter
```
Ceftazidima
+Avibactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina;
Tigeciclina
```
77
Terapêutica para Pseudomonas
```
Ceftazidima
+Avibactam;
Ceftolozano
+ Tazobactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina
```
78
Terapêutica para Enterobacter
```
Ceftazidima
+ Avibactam;
Ceftolozano
+ Tazobactam;
Meropenem +
Vorobactam;
Colistina
```
79
Evolução das bactérias produtoras de Klebsiella
pneumonia carbapenemases
(KPC)
Presentes nos géneros Enterobacteriaceae e
Pseudomonas aeruginosa
Mundialmente ubíquas
Virtualmente panresistentes às terapias de 1ª
linha
Associadas a infeções com morbidade e
mortalidade significativas
80
Fatores que contribuem para a rápida disseminação de bactérias produtoras de KPC
1. Plasmídeos com blaKPC sofrem transferência
horizontal por conjugação
2. Gene blaKPC descrito em >100 espécies de
Klebsiella pneumoniae com predominância do clone ST258 presente em ambos isolados
hospitalares e da comunidade
3. Intercâmbio internacional generalizado
81
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - terapia combinada com carbapenemas
Prós
- Menos dispendiosos comparados com outras
opções
- Estudo: mortalidade inferior que terapias
combinadas de colistina, tigeciclina e gentamicina /
Cura clínica e erradicação microbiológica em
pacientes infetados com KPC resistente à colistina
Contras
- Combinações ideais difíceis de discernir
- Testes in vitro de combinações difíceis de realizar
- Evidências clínicas limitadas suportadas por
estudos bem concebidos para tratamento de
infeções causadas por organismos produtores de
KPC
NOTA: se for usado uma carbapenema é importante que a sua farmacodinâmica seja maximizada por meio de
infusões prolongadas ou contínuas
82
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - polimixinas (antibióticos polipeptídicos)
Prós
- Taxas de suscetibilidade elevadas
- Baixo custo
Contras
- Colistina tem farmacocinética imprevisível
- Alto risco de nefrotoxicidade (maior na colistina)
- A polimixina B não está disponível em muitas áreas
- Taxas de mortalidade mais elevadas observadas em pacientes que
recebem regimes contendo colistina em comparação com regimes
de inibidores β-lactâmicos
- Seleção de resistência à classe quando usado como monoterapia
83
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - fosfomicina
Prós
- Oralmente acessível
- Opção geralmente segura
- Aditivo com outros agentes
Contras
- Resistência pode desenvolver-se quando usada como monoterapia
- Formulação intravenosa disponível apenas na Europa
- Formulação oral eficaz apenas para cistite
- Evidência clínica limitada que apoie o uso de fosfomicina oral para tratamento de infeções causadas por organismos produtores de KPC
84
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - aminoglicosídeos
```
Prós
- Pode ser usado como monoterapia para o
tratamentos de ITUs
- Demonstrou ter benefício clínico quando
administrado com outros agentes
```
Contras
- Nefrotoxicidade e ototoxicidade
- Altas taxas de mortalidade quando usado como
monoterapia para infeções (não ITUs)
- Pode precisar de altas doses para MICs elevados
85
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - tigeciclina (tetraciclina glicilciclina)
Prós
- Taxas de suscetibilidade elevadas (amplo espectro
de atividade incluindo contra Enterobacteriaceae
produtoras de KPC)
- Benefício de mortalidade observado quando
administrado com outro agente
Contras
- Alerta! Maior risco de mortalidade
- Baixas concentrações séricas do medicamento
- Doses mais altas podem ser necessárias para pneumonia
- Toxicidade do trato gastrointestinal
- Pode desenvolver resistência ao medicamento
durante o tratamento
86
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - ceftazidima-avibactam
Prós
- Estável contra enzimas KPC
- Terapia combinada é mais eficaz do que terapia com
apenas Ceftazidima no tratamento de ITUs
- Eficaz no tratamento contra CREs (carbapenemresistant Enterobacterales)
- Maior eficácia no tratamento de Klebsiella
pneumoniae resistentes a carbapenemas do que o
tratamento combinado carbapenemaaminoglicosídeo
- No tratamento de CREs produtoras de KPC, reduz
significativamente a mortalidade (9%) face ao
tratamento com colistina (32%)
Contras
- Em 30% dos casos, há desenvolvimento de resistência
- Dispendiosa
87
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - meropenem-vaborbactam
Prós
- 98,5% dos Enterobacterales produtores de KPC são
inibidos por esta terapia
- Face a infeções graves por Enterobacterales resistentes
ao carbapenem, esta terapia reduz a mortalidade e é
mais eficaz do que a melhor terapia disponível
Contras
- dispendiosa
88
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - cefiderocol
Cefalosporina
Aproveita o transporte ativo de ferro para penetrar a bactéria
Aspetos promissores
• Eficácia in vitro contra CREs produtoras de metalo-β-lactamases
• Benéfico em pacientes com infeções do trato urinário com
complicações (incluindo pielonefrite), infeções graves causadas por
bactérias Gram (-) resistentes a carbapenemas e pneumonias
nosocomiais causadas por bactérias Gram (-)
• Maior eficácia do que o tratamento com imipenem-cilastatina
89
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - plazomicina
Aminoglicosídeo
Aspetos promissores
• Eficaz no tratamento de ITUs com complicações (incluindo
pielonefrite), mostrando maior taxa de cura do que o meropenem;
no tratamento de infeções graves por Enterobacterales resistentes a
cabapenemas em regime combinado com tigeciclina ou meropenem,
tendo uma menor mortalidade do que um regime semelhante, mas
com colistina, sendo até mais seguro que este último
• Possível uma única toma diária
• Com atividade contra enzimas modificadoras de aminoglicosídeos
90
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - Imipenem-relebactam
Carbapenema
Inibidor de β-lactamases de classe A e C
Aspetos promissores
• Regime combinado parece reduzir concentração inibitória
mínima (CIM) de imipenem face a bactérias Enterobacterales
• Usado no tratamento de pneumonias associadas aos cuidados
de saúde e infeções resistentes ao imipenem
91
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - eravaciclina
Tetraciclina fluorociclina
Aspetos promissores
• Resistente às bombas de efluxo e às proteínas ribossomais
protetoras
• Ação potente contra E. coli e Klebsiella pneumoniae
• Eficácia comprovada contra infeções intra-abdominais, mas não
contra ITUs com complicações (em comparação com a
levofloxacina)
92
Antibacterianos contra bactérias produtoras de KPC
```
Em uso
- Carbapenemas em
terapia combinada
- Polimixinas
- Fosfomicina
- Aminoglicosídeos
- Tigeciclina
```
```
Em uso e em terapia
combinada com inibidor
de β-lactamases:
- Ceftazidima-Avibactam
- Meropenem-Vaborbactam
```
Em estudo:
- Cefiderocol
- Plazomicina
- Imipenem-Relebactam
- Eravaciclina
