S5 - Bactérias multirresistentes (terminado) Flashcards
4 principais mecanismos de resistência bacteriana aos antibacterianos
Inativação e destruição do antimicrobiano
Modificação do local alvo do antimicrobiano
Redução da concentração de antimicrobiano presente
Produção de biofilme
Inativação e destruição do antimicrobiano (2 tipos)
Beta-lactamases
e
Enzimas modificadoras de aminoglicosídeos
3 caraterísticas das beta-lactamases
Bem caraterizadas
Bastante prevalentes
Hidrolisam o anel beta-lactâmico presente em antibióticos beta-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, …) - impedindo a sua função
Beta-lactamases: classificação molecular
Ambler Scheme
Beta-lactamases: classificação molecular Ambler Scheme - classe A
Inativam uma grande porção lactâmicos
São inibidas por inibidores de beta-lactamases (ácido clavulânico, sulbactam, tazobactam e avibactam)
Exemplos de beta-lactamases de classe A (5)
Penicilinases
Cefalosporinases
Beta-lactamases de espectro-estreito
Beta-lactamases de espectro-alargado (ESBLs)
Carbapenemases
Beta-lactamases de classe A - taxa de mutação…
Taxa de mutação muito elevada - grande diversidade enzimática - crescente espectro de resistência
Beta-lactamases de classe A - ESBLs
TEM - K. pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, E. coli
SHV - K. pneumoniae
CTX-M - K. pneumoniae, A. baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter
Beta-lactamases de classe A - KPC
Carbapenemases de Klebsiella pneumoniae
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe B
Conferem resistência a todos os beta-lactâmicos
(penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas) e não são inibidas por
inibidores de beta-lactamases
Apenas não atuam sobre o
monobactâmico aztreonam, pelo que as bactérias mantêm-se suscetíveis a este antimicrobiano
Beta-lactamases de tipo B
Metalo-beta-lactamases (MBLs) - requerem zinco como cofator
IMP (Imipenemase metallo-beta-lactamases) - Pseudomonas aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii e Enterobacter
VIM (verona integron encoded metallo-beta-lactamases) - Pseudomonas aeruginosa e A. baumannii
NDM-1 (new delhi metallo-beta-lactamase 1) - K. pneumoniae e E. cloacae
Genes que codificam MBLs encontram-se frequentemente…
Em plasmídeos (fácil transmissão entre organismos)
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe C
Potencialmente perigosas, inativam o aztreonam,
todas as penicilinas, a maioria das cefalosporinas, sendo inibida pelo avibactam (mantém-se a suscetibilidade a Carbapenemas)
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe C (3 considerações)
Penicilinases e cefalosporinases como a AmpC beta-lactamase
Geralmente encontra-se codificada no genoma de P.aeruginosa e nas bactérias da família Enterobacteriaceae -> produção diminuta
Contudo, a transmissão da sequência codificante -> sobreprodução induzida de AmpC noutras bactérias(como K.pneumoniae) - mais perigosas
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe D
Possuem propriedades de beta-lactamases de espectro-alargado, atuando sobre diversos antibacterianos beta-lactâmicos e são resistentes aos inibidores de beta-lactamases
Beta-lactamases classificação molecular - Ambler Scheme - classe D (2 considerações)
Variadas enzimas como as OXA (oxacillin hidrolyzing enzymes) - oxacilinases
Presentes em bactérias como Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp, entre outras
A modificação do local alvo do antimicrobiano pode ser de 2 tipos
Mudanças nas PBPs
Alterações das ligações cruzadas do peptidoglicano
Mudanças nas PBPs
Expressão de PBPs únicas
-
Possuem menor afinidade para os antibióticos beta-lactâmicos e que substituem as PBPs originais
-
Sobrevivência, mesmo na presença de grandes concentrações de Beta-lactâmicos
São específicas de cada bactérias - ex. PBP2a - MRSA
Alteração das ligações cruzadas do peptidoglicano
Aumento da expressão do genoma bacteriano de
resistência e downregulation dos genes que levam à
produção dos precursores do peptidoglicano da
parede bacteriana normais
-
Sintetize de uma ligação diferente D-Ala-D-Lac / D-Ala-D-Ser
-
Diminui a afinidade e reconhecimento por antibacterianos glicopeptídeos, que têm como alvo o resíduo acyl-D-Ala-D-Ala
-
Sobrevivência destas bactérias
Complexo de genes Van-A - Van-N em E. faecium e E. faecalis - torna-os resistentes à vancomicina e teicoplanina
2 tipos de redução da acumulação intracelular de antibacterianos
Mecanismos de resistência através da perda de porinas
Mecanismos de resistência através de bombas de efluxo
Perda de porinas
Bactérias Gram negativo
Permitem a entrada de substâncias hidrofílicas, incluindo antibacterianos
Diminuição do número de porinas provoca uma diminuição da entrada do fármaco para o meio intracelular
Ganho de resistência por parte da bactéria
Bombas de efluxo
Algumas bactérias possuem bombas de efluxo para alguns agentes antimicrobianos
A concentração de antibacteriano nunca chega a ser suficientemente elevada para provocar dano
A maioria das bombas de efluxo são multitransportadores, permitindo resistência a vários antibacterianos
Existem 5 grandes famílias de bombas de efluxo
Famílias de bombas de efluxo
MFS
MATE
ABC - proteínas membranares que translocam variados substratos de extra para intra celular
SMR - mais pequeno tamanho
RNO - 3 restritas às bactérias Gram negativas e 4 restritas às bactérias Gram positivas ou em ambas
Quais as bombas de efluxo mais comuns em bactérias gram negativas?
RNO (ou D)
Bombas de efluxo Mex
Multidrug resistance reflux pumps
MexAB-OprM são responsáveis pela resistência a carbapenemos, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos em P. aeruginosa
Mecanismos de resistência através da produção de biofilme
Processo evolutivo de adaptação de procariotas
Matriz de polissacarídeos com resistência aumentada a ambientes adversos e a antibacterianos
Estrutura de um biofilme
Comunidade dinâmica e complexa de
microorganismos assentes numa matriz extracelular
polissacarídica
Matriz formada pela população bacteriana
Existem várias etapas de formação de um biofilme
As bactérias do biofilme são morfológica e
metabolicamente diferentes das bactérias isoladas em
cultura
Pensa-se que 65% das infeções bacterianas possam
estar associadas a biofilmes
Bactérias ESKAPE
E - Enterococcus faecium
S - Staphylococcus aureus
K - Klebsiella pneumoniae
A - Acinetobacter
baumannii
P - Pseudomonas
aeruginosa
E - Enterobacter spp.
Enterococcus faecium - caraterísticas gerais
E. faecalis (85-90%) e E. faecium (5-10%)
Coco gram-positivos, anaeróbios facultativos, dispostos em cadeias
curtas/pares
Amplo espetro de temperatura, pH e elevadas concentrações de
NaCl e sais biliares
Habitualmente residem no tubo digestivo e no trato genitorurinário
Enterococcus faecium - manifestações clínicas
Infeções do trato urinário
Bacteremia associada a meningite ou endocardite
Enterococcus faecium - mecanismos de patogenicidade e resistência aos antibacterianos
Resistência natural a cefalosporinas, clindamicina e
aminoglicosídeos.
Resistência à vancomicina (VRE).
✓ Gene Van-A é o que confere mais resistência.
Resistência a beta-lactâmicos.
✓ PBP5 - baixa afinidade.
• Maior expressão de PBP5.
• Mutações pontuais nas regiões codificadoras de PBP5.
Staphylococcus aureus - caraterísticas gerais
Coco gram-positivos, anaeróbios facultativos e não necessitam de
condições muito exigentes
Geralmente presentes na flora microbiana da pele e mucosas,
nomeadamente no nariz e períneo
Staphylococcus aureus - manifestações clínicas
Diretamente:
- Furúnculo, celulite, infeção de queimaduras e feridas, impétigo
- Osteomielite, pneumonia, bacteremia, septicemia…
Indiretamente:
- Síndrome da pele escaldada estafilocócica, síndrome do choque tóxico
Staphylococcus aureus - mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Staphylococcus aureus meticilina-resistentes (MRSA).
✓ Mediada pelo gene mecA (presente no segmento SCCmec).
✓ Formação de PBP de baixa afinidade (PBP2a).
✓ Promotores ccrAB estão envolvidos na transmissão horizontal
do SCCmec.
Staphylococcus aureus vancomicina-resistentes (VRSA).
✓ Troca de genes entre MRSA e VRE (Enterococcus resistentes à
vancomicina) .
✓ VRSA contêm mecA e van-A.
Produção de biofilme
Klebsiella pneumoniae - caraterísticas gerais
Faz parte de Enterobacterales - familia heterogénea de bacilos gramnegativos
Geralmente capsulada; faz parte da flora intestinal.
Klebsiella pneumoniae - manifestações clínicas
Infeções do trato urinário, pneumonia e septicemia (principalmente
a nível hospitalar)
Klebsiella pneumoniae - mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Produção de biofilme
KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase).
✓ Beta-lactamase classe A.
✓ Gene blaKPC ((presente em plasmideos e flanqueado por
transposões)
NDM-1.
✓ Metalo-beta-latactamase.
✓ Gene blaNDM-1.
✓ Transmissão horizontal feita através de plasmÍdeos
Acinetobacter
baumannii - caraterísticas gerais e epidemiologia
Género Acinetobacter e família Moraxellaceae
Cocobacilos gram-negativos aeróbios
Mobilidade limitada (sem flagelos, a pouca mobilidade é conseguida através de deformações na parede celular)
Podem ser encontradas na natureza e em ambiente hospitalar
(capacidade para sobreviver em superfícies húmidas - equipamentos
de ventilação mecânica, e em superfícies secas - pele humana)
Tempo de sobrevivência muito grande nas mãos dos humanos (leva a
taxas elevadas de contaminação)
Podem fazer parte da microbiota normal da orofaringe de alguns
indivíduos saudáveis
Acinetobacter
baumannii - manifestações clínicas
Infeções do trato respiratório e do trato urinário
Infeções associadas aos cuidados de saúde (IACS)
Infeções de feridas
Meningites neurocirúrgicas
Septicemia
Outras infeções oportunistas
Acinetobacter
baumannii - grupos de risco
Indivíduos imunodeprimidos, indivíduos submetidos a
cirurgia ou a antibioterapia de largo espetro, recém-nascidos prematuros
e doentes em ventilação assistida e/ou internados nas Unidades de
Cuidados Intensivos
Acinetobacter
baumannii - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Produção de biofilmes - adesão a superfícies bióticas ou abióticas
Produção de proteína OmpA (Outer membrane protein A) -
biodegradação de substratos
Produção de diferentes carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases e
serina-𝛽-lactamases)
Pseudomonas aeruginosa - caraterísticas gerais e epidemiologia
Género Pseudomonas e família Pseudomonadaceae
Bacilos gram-negativo anaeróbios facultativos
Tolerância a um amplo intervalo de temperaturas (4-42ºC)
Incapacidade de formação de esporos
Presença de flagelos polares - conferem mobilidade à bactéria
Podem ser encontradas na natureza e em ambiente hospitalar
(ventiladores, equipamentos de diálise e soluções desinfetantes)
Podem estar presentes na flora microbiana normal dos intestinos
Pseudomonas aeruginosa - manifestações clínicas
Infeções na pele e tecidos moles (dermatites, foliculites, etc)
Infeções oculares (úlceras da córnea)
Infeções auditivas (otites médias e externas, etc)
Infeções do trato respiratório e urinário
Endocardites
Septicemia
Pseudomonas aeruginosa - fatores de risco
Imunodepressão, ambientes húmidos (principalmente
em meio hospitalar), e antibioterapias de largo espetro
Pseudomonas aeruginosa - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Combinação da produção de AmpC com a alteração das porinas
Produção de 𝛽-lactamases de espectro alargado (ESBL)
Produção de carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases, KPC)
Enterobacter spp. - caraterísticas gerais e epidemiologia
Família Enterobacteriaceae
Exemplos de espécies: Enterobacter aerogenes e Enterobacter
cloacae
Bacilos gram-negativos anaeróbios facultativos
Possuem flagelos e fímbrias
Algumas espécies podem ser encapsuladas
Distribuídas por todo o mundo
Enterobacter spp. - manifestações clínicas
Infeções associadas aos cuidados de saúde
Abcessos cerebrais
Meningites
Infeções do trato urinário e da cavidade abdominal
Pneumonia
Septicemia
Enterobacter spp. - grupos de risco
Indivíduos imunodeprimidos e recém-nascidos
Enterobacter spp. - Mecanismos de patogenicidade e resistência aos
antibacterianos
Produção de 𝛽-lactamases de espetro alargado
Produção de carbapenemases (metalo-𝛽-lactamases, KPC e
oxacilinases)
Produção aumentada, por mutação, da 𝛽-lactamase AmpC
Enterobacter: expressão de beta-lactamase AmpC
Ampicilina
Amoxicilina
Cefalosporinas de 1ª geração
Cefoxitina
Destruição enzimática
É o mecanismo mais importante de resistência a beta-lactâmico
Produção de baixo nível
de cefalosporinase
cromossómica (AmpC) - resistência a cefalosporinas de 1ª geração
Aquisição de cefalosporinase plasmídea (AmpC) e hiperprodução de cefalosporinase - resistência a cefalosporinas de 3ª geração (frequentemente associado a expressão de ESBL)
Destruição enzimática - expressão de ESBL
Resistência global a todos os beta-lactâmicos exceto as carbapenemas
Desenvolvimento das carbapenemases (metalo-beta-lactamase) - aumento da taxa de resistência a imipenem nas estirpes de E. cloacae
Destruição enzimática: enzimas bacterianas inativadoras dos aminoglicosídeos…
- Acetiltransferases
- Nucleotidiltransferases
- Fosfotransferases
Resistência a Tobramicina, Gentamicina, Amicacina
Alteração das porinas
Outer membrane porin (Omp):
➢ 3 porinas não-específicas: Omp35, Omp36, Omp37
➢ 2 porinas específicas: LamB, PhoE
Organização trimérica específica na membrana externa
Capaz de promover a entrada dos
antibacterianos através da membrana
externa e garantir a sua acumulação no
espaço periplasmático
Expressão de Omp36 e Omp 35 (sensível a carbapenema) - expressão de Omp35 (sensitividade intermédia a carbapenema) - sem porinas (carbapenema-resistente)
Alteração das porinas
Mutação Gly-to-Asp no lúmen do Omp36 - Alteração conformacional da porina - 1. Resistência a beta-lactâmicos 2. Preservação de permeação dos nutrientes
A expressão das porinas é importante em algumas etapas envolvidas na virulência das bactérias
Bombas de efluxo: multidrug efflux pumps
Complexo RND
Transportador na membrana interna - Proteína adaptadora no espaço periplasmático - Canal na membrana externa
(Este complexo é também involvido na patogenicidade
bacteriana e na aquisição de mecanismos adicionais de
resistência em Enterobacteriaceae)
Modificação do lipopolissacarídeo
Alteração da estrutura da membrana externa das bactérias - resistência à colistina
Mutação dos alvos dos antibacterianos: mecanismos que afetam o alvo de quinolona
Mutação nas regiões determinantes da resistência às quinolonas de enzimas (girase do DNA)
Resistência a Múltiplas Drogas - reguladores envolvidos no controlo de resistência bacteriana
RamA
Resistência a Múltiplas Drogas - super-regulador da permeabilidade membranar
Diminuição da expressão de Omp35
Efluxo ativo
Mecanismos novos de resistência + a escassez de novos antibacterianos ativos contra estes bacilos gram-negativos
Cefepima
Imipenem
Amicacina
Quinolona
Antibacterianos em
infeções por bactérias
ESKAPE
Cefalosporinas - ceftarolina
Polimixina - colistina
Cefalosporinas - ceftarolina
Cefalosporinas + i. beta-lactamases
- ceftazidima + avibactam
- ceftolozano + tazobactam
Lipoglicopeptidos
- Dalbavancina
- Oritavancina
- Televancina
Lipopeptido - daptomicina
Glicilciclina - tigecilina
Oxazolidinona - tedizolida
Ceftarolina
Cefalosporina anti-MRSA
Espectro de ação:
Gram + » MRSA, VISA, VRSA, S. pneumoniae resistentes, S. viridans, L. monocytogenes e E. faecalis
Ajustar dose:
- Função renal comprometida;
- Hemodiálise
Aprovado para crianças a partir dos 2 meses de idade
Tratamento:
600 mg durante 1h a cada 12h;
Durante 5-14 dias
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Cefaleias;
- Anemia hemolítica;
- Hipersensibilidade
Reatividade cruzada em pacientes com alergia à penicilina
Ceftazidima-Avibactam
Cefalosporina 3ª Geração + inibidor da beta-latamase [KPC]
Espectro de ação:
Gram -
Com atividade limitada em Gram + e anaeróbios.
Bactérias produtoras de ESBL (E. coli, P. aeroginosa, K. pneumoniae e
CRE).
Ajustar dose:
IR moderada a severa.
Infeções intra-abdominais complicadas » + metronidazole
Tratamento:
2,5g durante 2h a cada 8h;
Durante 5-14 dias
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Cefaleia;
- Hipersensibilidade;
- Falência renal;
- Transaminite
Combinações de Avibactam com outros antibióticos em estudo
Ceftolozano-Tazobactam
Cefalosporina Anti-Pseudomonas + inibidor da beta-latamase [ESBL]
Espectro de ação:
Gram +
Gram - » P. aeruginosa (resistente a piperacilina, carbapenemas,
fluoroquinolonas, aminoglicosídeos e ceftazidima), E. coli, K. pneumoniae,
Streptococcus, Enterobacterales, e alguns anaeróbios.
Actividade limitada contra staphylococcus e C. Difficile
Ajustar dose:
IR moderada a severa
Infeções intra-abdominais complicadas » + metronidazole
Uso off-label » pneumonia bacteriana associada ao ventilador
Tratamento:
1,5g doseada a cada 8h
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Cefaleia;
- Pirexia;
- Hipersensibilidade.
Dados limitados na população pediátrica!
Dalbavancina
Lipoglicopéptido (~à Vancomicina)
Espectro de ação:
Streptococcus, MSSA, MRSA, E. faecalis suscetíveis à Vancomicina
Tratamento:
Dose única
Encurta ou evita a hospitalização
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Prurido;
- Reação no local de infusão » Taxa de infusão;
- Transaminite;
- Hipersensibilidade.
Risco de colite por C. difficile
Oritavancina
Lipoglicopéptido
Espectro de ação:
~ao da Dalbavacina e Vancomicina
Tratamento:
Dose única » 1200 mg durante 3h.
Não requer ajuste em doentes com IR.
Encurta ou evita a hospitalização.
Toxicidade:
- Náuseas;
- Reações locais;
- Hipersensibilidade.
+ Varfarina » Risco hemorrágico aumentado
+ Heparina » Prolonga artificialmente o aPTT e o PT
Risco de colite por C. difficile
Televancina
Lipoglicopéptido
Espectro de ação:
~ao da Vancomicina e novos lipoglicopeptidos
Tratamento:
Dose » 10mg/Kg.
Ajuste em doentes com IR.
Semi-vida ~ 7h
Toxicidade:
- Desconforto gastrointestinal;
- Cefaleias;
- Reações de infusão;
- Hipersensibilidade;
- Nefrotoxicidade » Doentes com IR!
- Toxicidade fetal » Grávidas!
Prolonga o intervalo QTc
Prolonga artificialmente o aPTT e o PT
Risco de colite por C. difficile
Colistina
Polimixina
- Infeções resistentes a outros antibióticos!
- Descontaminação do intestino (oral).
- Fibrose cística (inalado).
Espectro de ação:
Gram - > estirpes multirresistentes de E. coli, P. aeruginosa, K.
pneumoniae e Acinetobacter;
Enterobacterales resistentes aos carbapenemas*: último recurso!
Alguns fungos
Tratamento:
2,5-5 mg/Kg/dia em 2 a 4 doses.
Dose ajustada em caso de IR
Toxicidade:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Necrose tubular aguda;
- Fraqueza muscular (podem ser irreversíveis)
- Ataxia (podem ser irreversíveis)
- Vertigem (podem ser irreversíveis)
- Parestesias (podem ser irreversíveis)
Daptomicina
Lipopéptido
Espectro de ação:
Gram + » S. aureus (incluindo MRSA) + Streptococcus +
Enterococcus.
Não recomendado para o tratamento de pneumonia » liga ao
surfactante
Tratamento:
1 vez por dia, durante 2 minutos:
4 mg/Kg – infeções da pele e componentes estruturais;
6 mg/Kg – infeções para bacteriemia
Ajuste da dose em caso de IR severa a moderada » menos eficaz!
Toxicidade:
- Hipersensibilidade;
- Pneumonia eosinofílica;
- Rabdomiólise » miotoxicidade - estatinas!
- Neuropatia periférica;
- Colite por C. Difficile
Tigeciclina
Glicilciclina
Espectro de ação: Gram + » MRSA, VRE Gram – » acinetobacter multirresistente, K. pneumoniae produtora de KPC Bactérias atípicas e anaeróbios
Tratamento:
Dose inicial: 100 mg;
Depois 50 mg a cada 12h
Redução da dose em doentes com insuficiência hepática severa
Toxicidade:
- Toxicidade fetal » grávidas!
- Mortalidade aumentada » “Black Box”: tratamento de recurso;
- Hepatotoxicidade;
- Descoloração dos dentes » menores de 18 anos!
- Transaminite;
- Pancreatite
Tedizolida
Oxazolidinona
- Tedizolida é inibidor da MAO (- que Linezolida)
Espectro de ação:
S. aureus resistentes à Linezolida, MRSA, Streptococcus, Enterococcus
(alguns VRE) e anaeróbios Gram + selecionados
Tratamento:
200 mg/dia, durante 6 dias.
Boa biodisponibilidade oral!
Excreção biliar > sem necessidade de ajustes de dose.
Toxicidade:
- Desconforto gastrointestinal;
- Cefaleias;
- Transaminite;
- Hipersensibilidade
Interação com inibidores da recaptação da serotonina!
Terapêutica para Enterococcus
Ceftarolina; Dalbavacina; Oritavancina; Televancina; Daptomicina; Tigeciclina; Tedizolida
Terapêutica para Staphylococcus
Ceftarolina; Dalbavacina; Oritavancina; Televancina; Daptomicina; Tigeciclina; Tedizolida
Terapêutica para Klebsiella
Ceftazidima \+ Avibactam; Ceftolozano \+ Tazobactam; Meropenem + Vorobactam; Colistina; Tigeciclina
Terapêutica para Acinetobacter
Ceftazidima \+Avibactam; Meropenem + Vorobactam; Colistina; Tigeciclina
Terapêutica para Pseudomonas
Ceftazidima \+Avibactam; Ceftolozano \+ Tazobactam; Meropenem + Vorobactam; Colistina
Terapêutica para Enterobacter
Ceftazidima \+ Avibactam; Ceftolozano \+ Tazobactam; Meropenem + Vorobactam; Colistina
Evolução das bactérias produtoras de Klebsiella
pneumonia carbapenemases
(KPC)
Presentes nos géneros Enterobacteriaceae e
Pseudomonas aeruginosa
Mundialmente ubíquas
Virtualmente panresistentes às terapias de 1ª
linha
Associadas a infeções com morbidade e
mortalidade significativas
Fatores que contribuem para a rápida disseminação de bactérias produtoras de KPC
- Plasmídeos com blaKPC sofrem transferência
horizontal por conjugação - Gene blaKPC descrito em >100 espécies de
Klebsiella pneumoniae com predominância do clone ST258 presente em ambos isolados
hospitalares e da comunidade - Intercâmbio internacional generalizado
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - terapia combinada com carbapenemas
Prós
- Menos dispendiosos comparados com outras
opções
- Estudo: mortalidade inferior que terapias
combinadas de colistina, tigeciclina e gentamicina /
Cura clínica e erradicação microbiológica em
pacientes infetados com KPC resistente à colistina
Contras
- Combinações ideais difíceis de discernir
- Testes in vitro de combinações difíceis de realizar
- Evidências clínicas limitadas suportadas por
estudos bem concebidos para tratamento de
infeções causadas por organismos produtores de
KPC
NOTA: se for usado uma carbapenema é importante que a sua farmacodinâmica seja maximizada por meio de
infusões prolongadas ou contínuas
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - polimixinas (antibióticos polipeptídicos)
Prós
- Taxas de suscetibilidade elevadas
- Baixo custo
Contras
- Colistina tem farmacocinética imprevisível
- Alto risco de nefrotoxicidade (maior na colistina)
- A polimixina B não está disponível em muitas áreas
- Taxas de mortalidade mais elevadas observadas em pacientes que
recebem regimes contendo colistina em comparação com regimes
de inibidores β-lactâmicos
- Seleção de resistência à classe quando usado como monoterapia
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - fosfomicina
Prós
- Oralmente acessível
- Opção geralmente segura
- Aditivo com outros agentes
Contras
- Resistência pode desenvolver-se quando usada como monoterapia
- Formulação intravenosa disponível apenas na Europa
- Formulação oral eficaz apenas para cistite
- Evidência clínica limitada que apoie o uso de fosfomicina oral para tratamento de infeções causadas por organismos produtores de KPC
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - aminoglicosídeos
Prós - Pode ser usado como monoterapia para o tratamentos de ITUs - Demonstrou ter benefício clínico quando administrado com outros agentes
Contras
- Nefrotoxicidade e ototoxicidade
- Altas taxas de mortalidade quando usado como
monoterapia para infeções (não ITUs)
- Pode precisar de altas doses para MICs elevados
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - tigeciclina (tetraciclina glicilciclina)
Prós
- Taxas de suscetibilidade elevadas (amplo espectro
de atividade incluindo contra Enterobacteriaceae
produtoras de KPC)
- Benefício de mortalidade observado quando
administrado com outro agente
Contras
- Alerta! Maior risco de mortalidade
- Baixas concentrações séricas do medicamento
- Doses mais altas podem ser necessárias para pneumonia
- Toxicidade do trato gastrointestinal
- Pode desenvolver resistência ao medicamento
durante o tratamento
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - ceftazidima-avibactam
Prós
- Estável contra enzimas KPC
- Terapia combinada é mais eficaz do que terapia com
apenas Ceftazidima no tratamento de ITUs
- Eficaz no tratamento contra CREs (carbapenemresistant Enterobacterales)
- Maior eficácia no tratamento de Klebsiella
pneumoniae resistentes a carbapenemas do que o
tratamento combinado carbapenemaaminoglicosídeo
- No tratamento de CREs produtoras de KPC, reduz
significativamente a mortalidade (9%) face ao
tratamento com colistina (32%)
Contras
- Em 30% dos casos, há desenvolvimento de resistência
- Dispendiosa
Opções atuais de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - meropenem-vaborbactam
Prós
- 98,5% dos Enterobacterales produtores de KPC são
inibidos por esta terapia
- Face a infeções graves por Enterobacterales resistentes
ao carbapenem, esta terapia reduz a mortalidade e é
mais eficaz do que a melhor terapia disponível
Contras
- dispendiosa
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - cefiderocol
Cefalosporina
Aproveita o transporte ativo de ferro para penetrar a bactéria
Aspetos promissores
• Eficácia in vitro contra CREs produtoras de metalo-β-lactamases
• Benéfico em pacientes com infeções do trato urinário com
complicações (incluindo pielonefrite), infeções graves causadas por
bactérias Gram (-) resistentes a carbapenemas e pneumonias
nosocomiais causadas por bactérias Gram (-)
• Maior eficácia do que o tratamento com imipenem-cilastatina
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - plazomicina
Aminoglicosídeo
Aspetos promissores
• Eficaz no tratamento de ITUs com complicações (incluindo
pielonefrite), mostrando maior taxa de cura do que o meropenem;
no tratamento de infeções graves por Enterobacterales resistentes a
cabapenemas em regime combinado com tigeciclina ou meropenem,
tendo uma menor mortalidade do que um regime semelhante, mas
com colistina, sendo até mais seguro que este último
• Possível uma única toma diária
• Com atividade contra enzimas modificadoras de aminoglicosídeos
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - Imipenem-relebactam
Carbapenema
Inibidor de β-lactamases de classe A e C
Aspetos promissores
• Regime combinado parece reduzir concentração inibitória
mínima (CIM) de imipenem face a bactérias Enterobacterales
• Usado no tratamento de pneumonias associadas aos cuidados
de saúde e infeções resistentes ao imipenem
Futuras opções de tratamento para
infeções causadas por bactérias
produtoras de KPC - eravaciclina
Tetraciclina fluorociclina
Aspetos promissores
• Resistente às bombas de efluxo e às proteínas ribossomais
protetoras
• Ação potente contra E. coli e Klebsiella pneumoniae
• Eficácia comprovada contra infeções intra-abdominais, mas não
contra ITUs com complicações (em comparação com a
levofloxacina)
Antibacterianos contra bactérias produtoras de KPC
Em uso - Carbapenemas em terapia combinada - Polimixinas - Fosfomicina - Aminoglicosídeos - Tigeciclina
Em uso e em terapia combinada com inibidor de β-lactamases: - Ceftazidima-Avibactam - Meropenem-Vaborbactam
Em estudo:
- Cefiderocol
- Plazomicina
- Imipenem-Relebactam
- Eravaciclina
