T13 - Antituberculosos (terminado)

Question 1

Definição da tuberculose

Answer 1

Doença contagiosa, transmitida de pessoa para pessoa

Através da tosse, espirros ou fala de uma pessoa infetada

E inalação de partículas de ar que contêm a bactéria Mycobacterium tuberculosis por outra pessoa

Afeta primariamente os pulmões mas pode afetar outras partes do corpo (tuberculose extrapulmonar)

Question 2

Mortalidade e incidência da tuberculose

Answer 2

Principal causa de morte de origem infeciosa em todo o mundo

Top 10 das causas de morte de todas as patologias

Incidência tem vindo a diminuir (maior cuidado com transmissão e profilaxia)

Problema de infeção em doentes imunodeprimidos e da coinfeção entre tuberculose e VIH

Também existem micobactérias de tuberculose multirresistentes - desafio terapêutico

Question 3

Como ocorre infeção da tuberculose?

Answer 3

M. tuberculosis deve ser ingerido pelos macrófagos alveolares (agente intracelular)

Os bacilos que não são mortos pelos macrófagos replicam-se no seu interior e acabam por matar o macrófago hospedeiro - são atraídas células inflamatórias para o local, causando pneumonite focal que depois origina granulomas caraterísticos (o balanço entre as defesas do hospedeiro e a virulência do microorganismo determina se a infeção é resolvida sem tratamento, se permanece latente ou se se torna ativa)

Nas primeiras semanas da infeção, alguns macrófagos infetados migram para nódulos linfáticos regionais, onde têm acesso à corrente sanguínea, podendo ser espalhados para qualquer parte do corpo (manifestações clínicas extra-pulmonares)

Question 4

Parede celular do M. tuberculosis é formada por…

Answer 4

Camada espessa de ácidos micólicos (lípidos) - impermeabilidade e virulência

Camada fina de arabinogalactano (heteropolissacarídeo: arabinose e galactose)

Camada fina de peptidoglicano

Question 5

Coloração do M. tuberculosis

Answer 5

A elevada densidade de lípidos da parede celular impede que o Mycobacterium tuberculosis seja corado pela coloração de Gram

É usada a coloração de Ziehl-Neelsen

Question 6

Antituberculosos de 1ª linha - 4

Answer 6

(mais eficazes e melhor tolerados do que os de 2ª linha)

Isoniazida

Rifampicina

Pirazinamida

Etambutol

Question 7

Antituberculosos de 2ª linha - 6

Answer 7

Etionamida

Ácido p-aminossalicílico

Cicloserina

Amicacina

Canamicina

Capreomicina

Question 8

Objetivo quando se quer tratar infeções micobacterianas

Answer 8

Encontrar um alvo seletivo

Neste caso é complexo micolilarabinogalactanopeptideoglicano (mAGP), constituinte da parede da micobactéria da tuberculose - é o alvo preferencial dos fármacos que atuam contra a Mycobacterium tuberculosis (a micobactéria tem uma camada de ácidos micólicos, o arabinogalactano e o
peptidoglicano – é uma parede mais complexa do que aquelas que costumam ver noutras
bactérias)

Question 9

Terapêutica recomendada atualmente

Answer 9

Só a terapêutica combinada (a monoterapia leva ao aparecimento
rápido de resistências)

A politerapêutica possibilitou a redução da duração do tratamento da
tuberculose

Question 10

Em indivíduos de risco tem de se fazer…

Answer 10

Profilaxia da tuberculose

Question 11

Profilaxia da tuberculose em adultos

Answer 11

Isoniazida oral durante 6 meses ou rifampicina oral durante 4 meses (quando a isoniazida não é tolerada)

Question 12

Profilaxia da tuberculose em crianças

Answer 12

Isoniazida oral durante 9 meses ou rifampicina oral durante 6 meses (quando isoniazida não é tolerada)

Question 13

Tratamento da tuberculose em adultos

Answer 13

Isoniazida + rifampicina + pirazinamida + etambutol durante 2 meses seguido
de tratamento intermitente com rifampicina + isoniazida durante 4 meses

• Em doentes com VIH, usar rifabutina em vez de rifampicina porque esta pode
  interferir negativamente com agentes antiretrovíricos, reduzindo a sua eficácia
  (a rifabutina é um indutor menos potente das CYP’s)

Question 14

Tratamento da tuberculose em crianças

Answer 14

Esquema terapêutico semelhante ao dos adultos; precaução com uso do
etambutol em crianças com menos de 5 anos

Question 15

Se Mycobacterium tuberculosis resistente à rifampicina ou rifampicina e isoniazida, a terapêutica deve incluir:

Answer 15

• Pelo menos 3 fármacos para os quais o agente é suscetível
• 4-6 fármacos, no caso de MDR-TB (multi drug resistent), para melhores resultados
• 18 meses de tratamento (pelo menos)

A adição de fluoroquinolonas ao regime terapêutico e resseção das principais lesões estão
associadas a melhores resultados

Question 16

Isoniazida - isolada ou em associação?

Answer 16

A isoniazida não deve ser administrada isoladamente, mas sim em associação com outros antituberculosos

De facto, a administração isolada de isoniazida está associada a um rápido surgimento de resistências bacterianas

Question 17

Tipo de fármaco que a isoniazida é?

Answer 17

Bactericida

A isoniazida entra na célula por difusão passiva → é um pró-fármaco, precisando de ser ativada
por uma enzima, uma catálase-peroxídase (KatG) presente na Mycobacterium tuberculosis,
que a converte no fármaco ativo. Depois, este fármaco ativo é um inibidor da InhA (redútase
dependente do NADH da proteína transportadora do enoil acil) e KasA (sintetase da proteína
transportadora de B-ceto-acilo) – a inibição destas enzimas inibe a síntese de ácidos
micólicos, ou seja, inibe a síntese da parede da micobactéria. Por isto, a isoniazida é um
fármaco bactericida

Question 18

A isoniazida é particularmente eficaz em micobactérias que estão…

Answer 18

Em multiplicação ativa

Para as que estão quiescentes, precisamos de outro tipo de fármacos já que a isoniazida poderá não ser suficiente

Question 19

Mecanismos de resistência à isoniazida (4)

Answer 19

Mutação da KatG → as Mycobacterium tuberculosis que têm esta mutação são
muitíssimo resistentes, porque, simplesmente, não transformam a isoniazida no seu
metabolito ativo – é para esquecer a isoniazida naquele doente

Mutação da InhA → menor afinidade para a forma ativa da isoniazida. No entanto,
neste caso, se usarmos a isoniazida em doses altas ela pode ser ainda eficaz

Mutações no KasA

Mutações que provocam sobreexpressão de ahpC, um gene envolvido na proteção
da células contra o stress oxidativo

Question 20

Tuberculose ativa ou latente - isoniazida

Answer 20

Se o doente tem doença tuberculosa ativa, usar isoniazida em imunoterapia é um risco
enorme para que ele eventualmente desenvolva resistência à isoniazida. Porque ele tem uma
população bacteriana superior e, portanto, a probabilidade de ter lá o Mycobacterium
resistente é maior

Se tivermos uma infeção latente, com uma população residual, o uso da
isoniazida não acrescenta grande risco de resistência

Question 21

Métodos de diagnóstico - tuberculose (isoniazida)

Answer 21

• Biologia molecular
• Métodos de Diagnóstico Rápido de Resistência ao Mycobacterium

(basta ter um IGRA ou uma prova de tuberculina superior a 5 mm, que este doente já
tem indicação para fazer 9 meses de isoniazida)

Question 22

Biodisponibilidade oral da isoniazida

Answer 22

A biodisponibilidade oral da isoniazida é quase 100%, é um fármaco muito lipofílico,
utilizado por via oral

Question 23

Principal problema da isoniazida

Answer 23

O grande problema da isoniazida é a sua hepatotoxicidade. Há aqui algum polimorfismo
genético no metabolismo da isoniazida, há indivíduos que são acetiladores rápidos e
indivíduos que são acetiladores lentos (o metabolismo da isoniazida faz-se por acetilação
pelo que acetiladores rápidos obtêm concentrações inferiores de isoniazida após
administração da mesma dose comparativamente com acetiladores lentos)

Depois, a isoniazida também tem importantes interações farmacológicas

Question 24

Reações adversas da isoniazida

Answer 24

Há casos de neuropatia periférica, mas que é prevenida pelo uso
concomitante de piridoxina

Também há efeitos laterais cutâneos, rash

A hepatotoxicidade
é o que nos limita com a isoniazida

Question 25

TNF-alfa e tuberculose

Answer 25

Sabemos que o TNF-alfa é muito importante para a estabilidade dos granulomas do
Mycobacterium tuberculosis. E, por isso, qualquer um de nós que aqui está pode, no
passado, já ter tido contacto com alguém com tuberculose, mas o nosso sistema
imunológico é suficientemente eficaz para manter uma população residual de
Mycobacterium em granulomas arrumadinho e que nunca nos incomodará. Mas se nós
nesse doente, porque ele tem uma doença inflamatória intestinal, porque tem uma artrite
reumatoide, decidimos iniciar um tratamento com infliximab ou com um anti-TNF, o que é
que vai acontecer? Vamos interferir com aquela estabilidade, com aquele Mycobacterium
que estava ali arrumadinho quiescente e temos tuberculoses graves, disseminadas e
potencialmente fatai

Question 26

Mecanismo de ação da rifampicina

Answer 26

A rifampicina inibe a polimerase do RNA dependente do DNA (liga-se à subunidade β) e, portanto, inibe a síntese do RNA

Desta forma, tem ação não só na tuberculose

Enquanto que a isoniazida é um fármaco de uso exclusivo da tuberculose, a rifampicina, tem
capacidade de atuar sobre cocos gram (+) e cocos Gram (-) e, portanto, tem um espectro antibacteriano que ultrapassa o Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode ser utilizada
em infeções que não a tuberculose (não se liga nem inibe a RNA polimerase humana)

Question 27

Mecanismos de resistência da rifampicina

Answer 27

Mutação ou mutações no gene rpoB, que codifica para a subunidade β da
polimerase do RNA, dependente do DNA → diminuição da ligação da rifampicina à
polimerase do RNA

Question 28

Farmacocinética da rifampicina

Answer 28

A rifampicina também é absorvida por via oral

A rifampicina apresenta boa distribuição para a generalidade dos tecidos, incluindo para o tecido de caseificação (de facto, a rifampicina e a isoniazida são os únicos anti-tuberculosos
que se distribuem para o tecido de caseificação)

Question 29

Indução enzimática e rifampicina

Answer 29

É um potente indutor enzimático: casos de gravidezes
associadas ao tratamento com Rifampicina, exatamente porque esta induz as enzimas Cit.
P450 e acelera o metabolismo dos anticoncecionais orais. Rifampicina também interatua
com antituberculosos de 2ª linha que são metabolizados pela CYP3A4, portanto é um
grande sarilho quando fazemos esquemas antituberculosos com a inclusão da Rifampicina
e outros, precisamente por esta indução do metabolismo dos outros fármacos coadministrados, nomeadamente, de novas moléculas mais recentes

Question 30

Reações adversas à rifampicina

Answer 30

Cor alaranjada na urina, suor e lágrimas

Icterícia colestática e ocasionalmente hepatite

Proteinúria (comum)

Question 31

Outra utilização da rifampicina (para além da tuberculose)

Answer 31

A rifampicina também é usada na profilaxia da meningite por meningococo e H. influenzae

Question 32

Caraterísticas da pirazinamida

Answer 32

Trata-se de um fármaco relacionado com a nicotinamida

Pró-fármaco que também tem de ser convertido no seu ácido ativo que é o ácido pirazinóico
pela pirazinamidase, e depende do pH ácido, isto é, ela não atua se não for em pH ácido. É
particularmente ativa no pH ácido dos lisossomas, exatamente, porque este é o pH ideal
para ela atuar

Boa absorção oral

Question 33

Mecanismo de ação da pirazinamida

Answer 33

O ácido pirazinoico causa disrupção do metabolismo e funções de
transporte da membrana celular do Mycobacterium

Question 34

Pirazinamida - mutação

Answer 34

A mutação no gene pncA-pirazinamidade não é uma mutação que nós pesquisamos por rotina.
Na verdade, as mutações as mutações que se pesquisam por rotina são a da Isoniazida e da
Rifampicina (um tipo de Mycobacterium muito conhecido, que se chama MDR - Multi-drug
resistant- mas que, na realidade, se refere à resistência à Isoniazida e à Rifampicina)

Question 35

Pirazinamida e recidivas

Answer 35

Apesar de apenas atuar sobre o Mycobacterium tuberculosis, a pirazinamida reveste-se de
elevada importância, na medida em que é capaz de atuar nos “bacilos persistentes” (bacilos
em multiplicação lenta ou intermitente), os quais parecem ser responsáveis pelo
aparecimento de recidivas após o tratamento

Question 36

Reações adversas da pirazinamida

Answer 36

Hepatotoxicidade, hiperuricemia (pode provocar artrite gotosa – gota)

Question 37

Efeito do etambutol

Answer 37

Inibe a arabinosiltransférase → a parede tinha aquele araquinoglicano entre ácidos micólicos e
peptidoglicanos? É aqui que atua o Etambutol

Tem um efeito bacteriostático (os outros 3 fármacos de 1ª linha são bactericidas)

Este antibiótico desempenha um papel particularmente importante, na medida em que inibe o
crescimento de estirpes de M. tuberculosis resistentes à isoniazida e à estreptomicina

Tem boa absorção oral

Question 38

Mecanismos de resistência ao etambutol

Answer 38

Mutação do gene embB

Bombas de efluxo

Question 39

Efeito colateral importante do etambutol

Answer 39

Nevrite ótica,
e que até contraindica o seu uso pediátrico (perda da acuidade visual e cegueira para as
cores vermelho-verde; contraindicado em crianças muito pequenas por causa da
dificuldade da avaliação da acuidade visual)

Question 40

Tipos de resistências do Mycobacterium tuberculosis: RR

Answer 40

Mycobacterium, que são os RR, que são resistentes à Rifampicina

Resistência isolada à Rifampicina não é tão frequente (mais frequente haver
resistência à Rifampicina e à Isoniazida) → os RR tratam-se como MDR,
assumindo que quando é resistente à Rifampicina também é à Isoniazida

Question 41

Tipos de resistências do Mycobacterium tuberculosis: MDR

Answer 41

MDR significa a resistência simultânea à Isoniazida e à Rifampicina (+
frequente)

Question 42

Tipos de resistências do Mycobacterium tuberculosis: XDR

Answer 42

+ grave

Para além de terem resistência a um de 1ª linha, neste caso à Isoniazida e
Rifampicina, ainda têm resistência à Fluoroquinolonas ou aos
Aminoglicosídeos que são os de 2ª linha, por isso é que se chama resistência
extensa

Question 43

p209

Answer 43

p209

Question 44

Etiologia da tuberculose

Answer 44

As micobactérias são as causadoras da tuberculose (TB), por Mycobacterium
tuberculosis, e também da lepra, por Mycobacterium leprae. O termo grego “Mycos”
significa “cera”, e diz respeito à composição da parede celular dessas bactérias, que é por
lípidos, principalmente ácidos micólicos. Assim, são bactérias álcool-ácido resistentes
(não coram por Gram). Além dessa parede espessa de ácidos micólicos, possuem uma
fina camada de arabinogalactano e outra fina camada de peptidoglicano.

Hoje em dia, a TB é muita mais frequente que a Lepra, sendo uma das doenças
infeciosas mais fatais no mundo

Question 45

Consideração no tratamento da tuberculose

Answer 45

Todos os casos de TB ativa devem ser confirmados por cultura analisados quando
à suscetibilidade microbiana. O tratamento é baseado em três critérios

Question 46

Tratamento da tuberculose: Doentes não tratados previamente para TB e sem resistências

Answer 46

2 meses: isoniazida (H) + rifampicina (R) + pirazinamida (Z) + etambutol (E) - toma diária

+

4 meses: isoniazida (H) + rifampicina (R)

Question 47

MDR-TB

Answer 47

Resistência à isoniazida e rifampicina

Question 48

XDR-TB

Answer 48

MDR-TB + resistência a fluoroquinolonas + resistência a pelo menos 1 de 3 fármacos injetáveis de 2ª linha (amicacina, canamicina, capreomicina)

Question 49

Tratamento da tuberculose: Doentes com resistência à rifampicina ou MDR-TB, mas sem tratamento prévio com
segundas linhas e sensíveis a essas

Answer 49

4 a 6 meses: canamicina + moxifloxacina + protionamida + clofazimina + pirazinamida + isoniazida (alta dose)

+

5 meses: moxifloxacina + clofazimina + pirazinamida + etambutol

Question 50

Tratamento da tuberculose: Doentes com tuberculose resistente à Rifampicina ou MDR-TB ou XDR

Answer 50

Regimes individualizados com 2ªs linhas

Regimes empíricos não são recomendados porque podem aumentar as resistências (exceto para tuberculose com cultura negativa)

O tratamento inclui no mínimo 5 fármacos eficazes

O tratamento dura no mínimo 20 meses

Question 51

Fármacos de primeira linha

Answer 51

Todos absorvidos por via oral e apresentam boa distribuição, mas apenas a
rifampicina e a isoniazida distribuem-se sobre o tecido de caseificação

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol

Question 52

Características da rifampicina

Answer 52

Pertence ao grupo das rifamicinas. Existem três rifamicinas: a rifampicina, a
rifabutina e a rifapentina. As características comuns de todas as rifamicinas são:
• Atuam na inibição da RNA polimerase, portanto, inibem formação de mRNA;
• São excretadas principalmente pela via biliar;
• Autoinduzem o seu metabolismo;
• São indutoras de CYP3A4 (pertence ao CYP450), mas apenas a rifabutina é substrato
dessa CYP. A importância disso é que em caso de uso de fármacos que sejam
substratos da CYP34A (50%), é preciso reajuste da dose;
• Todas possuem um efeito adverso em comum que é a produção de secreções
alaranjadas, como lágrimas, saliva, urina…
• Todas possuem boa absorção oral, mas a rifampicina deve ser ingerida com estômago
vazio enquanto a rifapentina deve ser ingerida com estômago cheio;
A rifampicina, em comparação com as outras rifamicinas, é a única que é usada
para outros fins além do tratamento da tuberculose, sendo também usada para combater
outra micobactérias (como lepra), profilaxia da meningite por N.meningites ou
H.influenzae (é 1ª linha para isso), amigdalites de repetição e suporte terapêutico para
endocardites com válvula prostética.
Além da produção de secreções alaranjadas, a rifampicina, por sofrer
metabolização hepática (desacetilação), também pode causar icterícia e hepatite

Question 53

Efeitos Adversos da isoniazida

Answer 53

Hepatotoxicidade (0,1%).

Neuropatia periférica, principalmente em acetiladores “lentos” (polimorfismos
genéticos), indivíduos com diabetes mellitus, má nutrição ou anemia. É preciso estar
atento às alterações da sensibilidade periférica.

Neurotoxicidade pode se agravar para convulsões, em epiléticos, por exemplo.

Question 54

Características da isoniazida

Answer 54

É um pró fármaco que ao ser ingerido pode seguir duas vias:
1.Entrada no fígado, sendo 
inativado por acetilação e 
excretado pelo rim. 
Polimorfismos: acetiladores 
rápidos aumentam risco de 
falência terapêutica; 
acetiladores lentos aumentam 
risco de hepatotoxicidade.
2.Entrada no bacilo por difusão 
passiva e dentro dele ser 
ativado. Seu mecanismo de ação 
inclui inibição da síntese de 
parede celular e de ácidos 
nucleicos.

• Mutações no gene KatG estão associados a altos níveis de resistência à isoniazida.
• Usada na tuberculose latente, como profilaxia.

Question 55

Características da pirazinamida

Answer 55

É o análogo pirazínico sintético da nicotinamida. É um pró-fármaco que depende
do pH ácido do meio para ser convertido no seu composto ativo, o ácido pirazinoico. Esse
ambiente ácido é comum as margens das cavidades necróticas a TB, onde as células
inflamatórias produzem ácido láctico (e não dentro dos lisossomas como antes era
postulado). O ácido pirazinoico, numa forma protonada mais lipossolúvel, penetra o
bacilo, perde nele o seu protão e depois sai da bactéria por bombas de efluxo. O
mecanismo real de morte microbiana envolve, além da diminuição do ph intracelular,
redução do transporte membranar e alterações do metabolismo que interferem na síntese
de ácidos micólicos. Dessa forma, a pirazinamida apenas exibe atividade antimicrobiana
em meios ácidos.
Mecanismo de resistência estão associados as mutações genéticas (nomeadamente
do gene pncA) em 70% dos casos, sendo que essa mutação da M.tuberculosis diminui sua
afinidade para a pirazinamida. Os restantes mecanismos de resistência (30%) são
desconhecidos. A pirazinamida tem boa absorção oral e é excretada maioritariamente por
via renal

Question 56

Efeitos Adversos da pirazinamida

Answer 56

O mais importante é a toxicidade hepática (15% dos pacientes), podendo também
haver icterícia (2-3%), e raramente pode evoluir para morte decorrente de necrose
hepática. Antes de passar e durante o tratamento de pirazinamida, todos os pacientes
devem passar por estudos quanto à função hepática, e caso haja lesão hepática
significativa, o tratamento deve ser interrompido.

A pirazinamida também inibe excreção de urato, levando a hiperuricemia em quase
todos os pacientes e muitos apresentam episódios agudos de gota

Question 57

Características do etambutol

Answer 57

O cloridrato de etambutol é um composto hidrossolúvel e termostável. Seu
mecanismo de ação é baseado na inibição da arabinosiltransferase, responsável pela
síntese do arabinogalactam (componente da parede celular do género Mycobacterium).
Mecanismos de resistência envolvem mutação do gene embB, que codifica a enzima alvo
do etambutol. Também estão relatadas resistências por bombas de efluxo tanto para
etambutol quanto para isoniazida.
O etambutol tem boa absorção oral e cerca de 80% não é metabolizado, sendo
excretado por via renal. É por isso que, dos quatro fármacos de primeira linha para TB, o
único indicado para doentes com insuficiência hepática é o etambutol.

Question 58

Efeitos Adversos do etambutol

Answer 58

De modo geral é muito bem tolerado, mas alguns pacientes
apresentam nevrite óptica reversível (diminuição da acuidade visual; é preciso
acompanhamento), com perda da capacidade de distinguir vermelho do verde

Question 59

Fármacos complementares de 1ª linha e 2ª linha

Answer 59

Aminoglicosídeos

Fluoroquinolonas

Clofazimina

Outros

Question 60

Aminoglicosídeos - características

Answer 60

São inibidores da subunidade 30S dos ribossomas, com
espectro de ação baixo para gram-positivos e alto para gram-negativos (incluindo
P.aeroginosas). São também muito úteis para doenças micobacterianas, especialmente a
estreptomicina, a amicacina e a canamicina. Mecanismos de resistência estão associados
as mutações genéticas (diversos locos, com rrs, rpsL e gidB), além de bombas de efluxo

Question 61

Aminoglicosídeos - efeitos adversos

Answer 61

Quanto aos efeitos adversos, muito importante lembrar que aminoglicosídeos são
muito nefrotóxicos e ototóxicos, e na maior parte das vezes são dados por via IV ou IM,
já que possuem baixa absorção oral

Question 62

Fluoroquinolonas

Answer 62

São inibidoras da síntese de
DNA, nomeadamente por inibição da DNA girase e da topoisomerase IV. Além de serem
úteis para diversas gram-positivas e negativas, são usadas como agente anti-TB, com
destaque para a moxifloxacina (a única fluoroquinolona que não atinge concentrações
relevantes da urina e por isso não pode ser usada para ITU

Question 63

Características da clofazimina

Answer 63

É um corante lipossolúvel que possui atividade antimicrobiana, com destaque para
gram-positivas e Mycobacterium, e também ação anti-inflamatória, por inibição de
macrófagos, neutrófilos e células T. Seu mecanismo de ação ainda não é conhecido, mas
acredita-se que haja no rompimento da membrana e interferência em vias metabólicas.
Também não são conhecidos mecanismo de resistência

Question 64

Efeitos Adversos da clofazimina

Answer 64

Por ser bastante lipossolúvel com boa penetração nos tecidos, é
característico o surgimento de uma coloração negro-avermelhada na pele e secreções
corporais, que pode demorar algum tempo para se resolver, mas é reversível com término
do uso. Associado a essa coloração, há aumento do índice de depressão e suicido. Além
disso, cerca de metade dos pacientes relatam alterações gastrointestinais (vómitos e
diarreias)