T13 - Antituberculosos (terminado) Flashcards

Question

TNF-alfa e tuberculose

Answer 1

Sabemos que o TNF-alfa é muito importante para a estabilidade dos granulomas do Mycobacterium tuberculosis. E, por isso, qualquer um de nós que aqui está pode, no passado, já ter tido contacto com alguém com tuberculose, mas o nosso sistema imunológico é suficientemente eficaz para manter uma população residual de Mycobacterium em granulomas arrumadinho e que nunca nos incomodará. Mas se nós nesse doente, porque ele tem uma doença inflamatória intestinal, porque tem uma artrite reumatoide, decidimos iniciar um tratamento com infliximab ou com um anti-TNF, o que é que vai acontecer? Vamos interferir com aquela estabilidade, com aquele Mycobacterium que estava ali arrumadinho quiescente e temos tuberculoses graves, disseminadas e potencialmente fatai

Answer 2

A rifampicina inibe a polimerase do RNA dependente do DNA (liga-se à subunidade β) e, portanto, inibe a síntese do RNA Desta forma, tem ação não só na tuberculose Enquanto que a isoniazida é um fármaco de uso exclusivo da tuberculose, a rifampicina, tem capacidade de atuar sobre cocos gram (+) e cocos Gram (-) e, portanto, tem um espectro antibacteriano que ultrapassa o Mycobacterium tuberculosis e, portanto, pode ser utilizada em infeções que não a tuberculose (não se liga nem inibe a RNA polimerase humana)

Answer 3

Mutação ou mutações no gene rpoB, que codifica para a subunidade β da polimerase do RNA, dependente do DNA → diminuição da ligação da rifampicina à polimerase do RNA

Answer 4

A rifampicina também é absorvida por via oral A rifampicina apresenta boa distribuição para a generalidade dos tecidos, incluindo para o tecido de caseificação (de facto, a rifampicina e a isoniazida são os únicos anti-tuberculosos que se distribuem para o tecido de caseificação)

Answer 5

É um potente indutor enzimático: casos de gravidezes associadas ao tratamento com Rifampicina, exatamente porque esta induz as enzimas Cit. P450 e acelera o metabolismo dos anticoncecionais orais. Rifampicina também interatua com antituberculosos de 2ª linha que são metabolizados pela CYP3A4, portanto é um grande sarilho quando fazemos esquemas antituberculosos com a inclusão da Rifampicina e outros, precisamente por esta indução do metabolismo dos outros fármacos coadministrados, nomeadamente, de novas moléculas mais recentes

Answer 6

Cor alaranjada na urina, suor e lágrimas Icterícia colestática e ocasionalmente hepatite Proteinúria (comum)

Answer 7

A rifampicina também é usada na profilaxia da meningite por meningococo e H. influenzae

Answer 8

Trata-se de um fármaco relacionado com a nicotinamida Pró-fármaco que também tem de ser convertido no seu ácido ativo que é o ácido pirazinóico pela pirazinamidase, e depende do pH ácido, isto é, ela não atua se não for em pH ácido. É particularmente ativa no pH ácido dos lisossomas, exatamente, porque este é o pH ideal para ela atuar Boa absorção oral

Answer 9

O ácido pirazinoico causa disrupção do metabolismo e funções de transporte da membrana celular do Mycobacterium

Answer 10

A mutação no gene pncA-pirazinamidade não é uma mutação que nós pesquisamos por rotina. Na verdade, as mutações as mutações que se pesquisam por rotina são a da Isoniazida e da Rifampicina (um tipo de Mycobacterium muito conhecido, que se chama MDR - Multi-drug resistant- mas que, na realidade, se refere à resistência à Isoniazida e à Rifampicina)

Answer 11

Apesar de apenas atuar sobre o Mycobacterium tuberculosis, a pirazinamida reveste-se de elevada importância, na medida em que é capaz de atuar nos “bacilos persistentes” (bacilos em multiplicação lenta ou intermitente), os quais parecem ser responsáveis pelo aparecimento de recidivas após o tratamento

Answer 12

Hepatotoxicidade, hiperuricemia (pode provocar artrite gotosa – gota)

Answer 13

Inibe a arabinosiltransférase → a parede tinha aquele araquinoglicano entre ácidos micólicos e peptidoglicanos? É aqui que atua o Etambutol Tem um efeito bacteriostático (os outros 3 fármacos de 1ª linha são bactericidas) Este antibiótico desempenha um papel particularmente importante, na medida em que inibe o crescimento de estirpes de M. tuberculosis resistentes à isoniazida e à estreptomicina Tem boa absorção oral

Answer 14

Mutação do gene embB Bombas de efluxo

Answer 15

Nevrite ótica, e que até contraindica o seu uso pediátrico (perda da acuidade visual e cegueira para as cores vermelho-verde; contraindicado em crianças muito pequenas por causa da dificuldade da avaliação da acuidade visual)

Answer 16

Mycobacterium, que são os RR, que são resistentes à Rifampicina Resistência isolada à Rifampicina não é tão frequente (mais frequente haver resistência à Rifampicina e à Isoniazida) → os RR tratam-se como MDR, assumindo que quando é resistente à Rifampicina também é à Isoniazida

Answer 17

MDR significa a resistência simultânea à Isoniazida e à Rifampicina (+ frequente)

Answer 18

+ grave Para além de terem resistência a um de 1ª linha, neste caso à Isoniazida e Rifampicina, ainda têm resistência à Fluoroquinolonas ou aos Aminoglicosídeos que são os de 2ª linha, por isso é que se chama resistência extensa

Answer 19

As micobactérias são as causadoras da tuberculose (TB), por Mycobacterium tuberculosis, e também da lepra, por Mycobacterium leprae. O termo grego “Mycos” significa “cera”, e diz respeito à composição da parede celular dessas bactérias, que é por lípidos, principalmente ácidos micólicos. Assim, são bactérias álcool-ácido resistentes (não coram por Gram). Além dessa parede espessa de ácidos micólicos, possuem uma fina camada de arabinogalactano e outra fina camada de peptidoglicano. Hoje em dia, a TB é muita mais frequente que a Lepra, sendo uma das doenças infeciosas mais fatais no mundo

Answer 20

Todos os casos de TB ativa devem ser confirmados por cultura analisados quando à suscetibilidade microbiana. O tratamento é baseado em três critérios

Answer 21

2 meses: isoniazida (H) + rifampicina (R) + pirazinamida (Z) + etambutol (E) - toma diária + 4 meses: isoniazida (H) + rifampicina (R)

Answer 22

Resistência à isoniazida e rifampicina

Answer 23

MDR-TB + resistência a fluoroquinolonas + resistência a pelo menos 1 de 3 fármacos injetáveis de 2ª linha (amicacina, canamicina, capreomicina)

Answer 24

4 a 6 meses: canamicina + moxifloxacina + protionamida + clofazimina + pirazinamida + isoniazida (alta dose) + 5 meses: moxifloxacina + clofazimina + pirazinamida + etambutol

Answer 25

Regimes individualizados com 2ªs linhas Regimes empíricos não são recomendados porque podem aumentar as resistências (exceto para tuberculose com cultura negativa) O tratamento inclui no mínimo 5 fármacos eficazes O tratamento dura no mínimo 20 meses

Answer 26

Todos absorvidos por via oral e apresentam boa distribuição, mas apenas a rifampicina e a isoniazida distribuem-se sobre o tecido de caseificação Rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol

Answer 27

Pertence ao grupo das rifamicinas. Existem três rifamicinas: a rifampicina, a rifabutina e a rifapentina. As características comuns de todas as rifamicinas são: • Atuam na inibição da RNA polimerase, portanto, inibem formação de mRNA; • São excretadas principalmente pela via biliar; • Autoinduzem o seu metabolismo; • São indutoras de CYP3A4 (pertence ao CYP450), mas apenas a rifabutina é substrato dessa CYP. A importância disso é que em caso de uso de fármacos que sejam substratos da CYP34A (50%), é preciso reajuste da dose; • Todas possuem um efeito adverso em comum que é a produção de secreções alaranjadas, como lágrimas, saliva, urina... • Todas possuem boa absorção oral, mas a rifampicina deve ser ingerida com estômago vazio enquanto a rifapentina deve ser ingerida com estômago cheio; A rifampicina, em comparação com as outras rifamicinas, é a única que é usada para outros fins além do tratamento da tuberculose, sendo também usada para combater outra micobactérias (como lepra), profilaxia da meningite por N.meningites ou H.influenzae (é 1ª linha para isso), amigdalites de repetição e suporte terapêutico para endocardites com válvula prostética. Além da produção de secreções alaranjadas, a rifampicina, por sofrer metabolização hepática (desacetilação), também pode causar icterícia e hepatite

Answer 28

Hepatotoxicidade (0,1%). Neuropatia periférica, principalmente em acetiladores “lentos” (polimorfismos genéticos), indivíduos com diabetes mellitus, má nutrição ou anemia. É preciso estar atento às alterações da sensibilidade periférica. Neurotoxicidade pode se agravar para convulsões, em epiléticos, por exemplo.

Answer 29

``` É um pró fármaco que ao ser ingerido pode seguir duas vias: 1.Entrada no fígado, sendo inativado por acetilação e excretado pelo rim. Polimorfismos: acetiladores rápidos aumentam risco de falência terapêutica; acetiladores lentos aumentam risco de hepatotoxicidade. 2.Entrada no bacilo por difusão passiva e dentro dele ser ativado. Seu mecanismo de ação inclui inibição da síntese de parede celular e de ácidos nucleicos. ``` * Mutações no gene KatG estão associados a altos níveis de resistência à isoniazida. * Usada na tuberculose latente, como profilaxia.

Answer 30

É o análogo pirazínico sintético da nicotinamida. É um pró-fármaco que depende do pH ácido do meio para ser convertido no seu composto ativo, o ácido pirazinoico. Esse ambiente ácido é comum as margens das cavidades necróticas a TB, onde as células inflamatórias produzem ácido láctico (e não dentro dos lisossomas como antes era postulado). O ácido pirazinoico, numa forma protonada mais lipossolúvel, penetra o bacilo, perde nele o seu protão e depois sai da bactéria por bombas de efluxo. O mecanismo real de morte microbiana envolve, além da diminuição do ph intracelular, redução do transporte membranar e alterações do metabolismo que interferem na síntese de ácidos micólicos. Dessa forma, a pirazinamida apenas exibe atividade antimicrobiana em meios ácidos. Mecanismo de resistência estão associados as mutações genéticas (nomeadamente do gene pncA) em 70% dos casos, sendo que essa mutação da M.tuberculosis diminui sua afinidade para a pirazinamida. Os restantes mecanismos de resistência (30%) são desconhecidos. A pirazinamida tem boa absorção oral e é excretada maioritariamente por via renal

Answer 31

O mais importante é a toxicidade hepática (15% dos pacientes), podendo também haver icterícia (2-3%), e raramente pode evoluir para morte decorrente de necrose hepática. Antes de passar e durante o tratamento de pirazinamida, todos os pacientes devem passar por estudos quanto à função hepática, e caso haja lesão hepática significativa, o tratamento deve ser interrompido. A pirazinamida também inibe excreção de urato, levando a hiperuricemia em quase todos os pacientes e muitos apresentam episódios agudos de gota

Answer 32

O cloridrato de etambutol é um composto hidrossolúvel e termostável. Seu mecanismo de ação é baseado na inibição da arabinosiltransferase, responsável pela síntese do arabinogalactam (componente da parede celular do género Mycobacterium). Mecanismos de resistência envolvem mutação do gene embB, que codifica a enzima alvo do etambutol. Também estão relatadas resistências por bombas de efluxo tanto para etambutol quanto para isoniazida. O etambutol tem boa absorção oral e cerca de 80% não é metabolizado, sendo excretado por via renal. É por isso que, dos quatro fármacos de primeira linha para TB, o único indicado para doentes com insuficiência hepática é o etambutol.

Answer 33

De modo geral é muito bem tolerado, mas alguns pacientes apresentam nevrite óptica reversível (diminuição da acuidade visual; é preciso acompanhamento), com perda da capacidade de distinguir vermelho do verde

Answer 34

Aminoglicosídeos Fluoroquinolonas Clofazimina Outros

Answer 35

São inibidores da subunidade 30S dos ribossomas, com espectro de ação baixo para gram-positivos e alto para gram-negativos (incluindo P.aeroginosas). São também muito úteis para doenças micobacterianas, especialmente a estreptomicina, a amicacina e a canamicina. Mecanismos de resistência estão associados as mutações genéticas (diversos locos, com rrs, rpsL e gidB), além de bombas de efluxo

Answer 36

Quanto aos efeitos adversos, muito importante lembrar que aminoglicosídeos são muito nefrotóxicos e ototóxicos, e na maior parte das vezes são dados por via IV ou IM, já que possuem baixa absorção oral

Answer 37

São inibidoras da síntese de DNA, nomeadamente por inibição da DNA girase e da topoisomerase IV. Além de serem úteis para diversas gram-positivas e negativas, são usadas como agente anti-TB, com destaque para a moxifloxacina (a única fluoroquinolona que não atinge concentrações relevantes da urina e por isso não pode ser usada para ITU

Answer 38

É um corante lipossolúvel que possui atividade antimicrobiana, com destaque para gram-positivas e Mycobacterium, e também ação anti-inflamatória, por inibição de macrófagos, neutrófilos e células T. Seu mecanismo de ação ainda não é conhecido, mas acredita-se que haja no rompimento da membrana e interferência em vias metabólicas. Também não são conhecidos mecanismo de resistência

Answer 39

Por ser bastante lipossolúvel com boa penetração nos tecidos, é característico o surgimento de uma coloração negro-avermelhada na pele e secreções corporais, que pode demorar algum tempo para se resolver, mas é reversível com término do uso. Associado a essa coloração, há aumento do índice de depressão e suicido. Além disso, cerca de metade dos pacientes relatam alterações gastrointestinais (vómitos e diarreias)