S2 - Alvos moleculares dos fármacos (terminado) Flashcards

Question

Canais de Ca2+ Dependentes da Voltagem - subunidade beta

Answer 1

A subunidade β é uma proteína intracelular que medeia a modulação do canal de cálcio, a subunidade Ὑ é uma glicoproteína com 4 segmentos transmembranares e a subunidade α2δ consiste numa proteína α2 extracelular N-glicosilada ligada a uma proteína transmembranar δ. A subunidade a2δ vai permitir a ligação de ligandos e subsequente modulação destes canais, através da ação de fármacos como a gabapentina e pregabalina. As suas modulações constituem uma intervenção terapêutica em patologias como epilepsia e dor neuropática, através da inibição da entrada do Ca2+ essencial para a exocitose e da modelação da interação entre os canais de cálcio e a calmodulina, respetivamente. Uma vez inibidos, ocorre uma diminuição da libertação de diversos neurotransmissores no SNC e uma atenuação da anormal hiperexcitabilidade

Answer 2

Cav1 (tipo L) - Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3, Cav1.4 Cav2 Cav3 (tipo T)

Answer 3

Caraterizada pela sua ativação “long-lasting” com correntes de alta voltagem Possível fazer uma divisão em subfamílias

Answer 4

``` Presente no músculo esquelético; interação com RyRs com consequente contração muscular; corrente de ativação lenta e de pequena amplitude; pouco sensível a bloqueadores (CCBs) ```

Answer 5

``` Presentes no coração, cérebro, células endócrinas; frequentemente coexistem na maioria das células excitáveis; respostas semelhantes a CCBs; no coração, os Cav1.2 encontramse nos cardiomiócitos enquanto os Cav1.3 encontram-se nos nós sinusal e auriculoventricular; no cérebro, a proporção Cav1.2/Cav1.3 é de 9/1; importantes no sistema endócrino (insulina) e na audição (Cav1.3) ```

Answer 6

Presente na retina

Answer 7

Amlodipina, felodipina e nifedipina Ligando alostérico de Cav1 (Cav1.2 é o mais sensível) Atuam no poro da subunidade α1, inativando reversivelmente o canal Dependentes da voltagem, ligam-se preferencialmente ao estado inativo Vasodilatadores (diminuem a pressão arterial e a pós-carga), anti-hipertensores e espasmolíticos Úteis na hipertensão, angina do peito e isquemia do miocárdio

Answer 8

Bloqueadores do poro Dependentes da voltagem, ligam-se preferencialmente ao estado ativo Anti-hipertensores, vasodilatadores, com efeito cronotrópico, inotrópico e dromotrópico negativo, sendo particularmente eficazes na angina do peito

Answer 9

Envolvida em processos de hipersensibilidade à dor, dependências, convulsões, enxaqueca hemiplégica familiar, ataxia cerebelar. Possível fazer a divisão em subfamílias: - Cav2.1: correntes tipo P e Q; patologia - crises de ausência - Cav2.2: correntes tipo N; patologia - menos grave, por exemplo, hiperatividade - Cav2.3: correntes tipo R; patologia - reduzida sensibilidade à dor

Answer 10

Cav2.1: são bloqueados seletivamente pela ω-agatoxina IVA, isolada do veneno da aranha Agenelopsis aperta Cav2.2: são bloqueados seletivamente pela ω-conotoxina GVIA, isolada do caracol Conus geographus – a versão sintética desta toxina é a ziconotida e é eficaz em casos de dor neuropática Cav2.3: inibidores poderão ter um efeito benéfico em transtornos convulsivos e no tratamento da dor, mas ainda não existem fármacos disponíveis

Answer 11

Canais ativados por correntes de baixa voltagem; não necessitam de subunidades auxiliares β e α2δ, mas são regulados por estas; envolvidos na regulação da excitabilidade neuronal, no eixo do SRAA e no sistema cardiovascular; patologia - transtornos convulsivos, autismo, hiperaldosteronismo, dor crónica

Answer 12

Iões inorgânicos: níquel, zinco, magnésio e metais trivalentes Toxinas peptídicas sobretudo de aracnídeos Amilorida, succinimidas (etosuximida), algumas DHPs

Answer 13

Os recetores GABAA são os principais recetores de neurotransmissores inibitórios no cérebro (SNC), sabendo-se que estão envolvidos na ansiedade, excitabilidade do cérebro, tónus muscular, vigilância, ritmos circadianos, aprendizagem e memória São canais de cloro dependentes de ligando, compostos por cinco subunidades de classes diferentes que dão origem a um vasto conjunto de subtipos de recetores com localização celular e atividade fisiológica distintas. Existem seis subunidades α, três β, três γ, uma δ, uma ε, uma θ, uma π e três ρ, cuja combinação permite a existência de uma série de subtipos de recetores. A maioria dos recetores GABAA é constituído por 2 subunidades α, 2 β e 1 γ, apresentando dois locais de ligação para o GABA (neurotransmissor inibitório) na porção extracelular ao nível das interfaces β+α- e um local de ligação de alta afinidade para as benzodiazepinas na interface α+γ- Os recetores podem localizar-se sináptica e/ou extra-sinápticamente. É nas zonas extra-sinápticas, onde a concentração de GABA é mais baixa, que os fármacos modulam as correntes induzidas pelo GABA de forma mais marcada

Answer 14

Os recetores GABAA são o local de ação de uma série de fármacos clinicamente importantes, dos quais são exemplos as benzodiazepinas, os barbitúricos, os esteroides neuroativos, os anestésicos e os convulsivantes A ligação das benzodiazepinas (ex.: diazepam), ao contrário da ligação do GABA ou dos seus agonistas, não consegue ativar diretamente estes recetores, mas apenas modular alostericamente as correntes induzidas pelo GABA. As benzodiazepinas são fármacos que interagem na interface α+γ-, servindo como fortes anticonvulsivos, relaxantes musculares, sedativos, hipnóticos e ansiolíticos Pelo contrário, os esteroides, os anestésicos inalatórios e intravenosos e os barbitúricos interagem, possivelmente, com dois locais de ligação no domínio transmembranar do recetor, apresentando duas ações distintas: em baixas concentrações, estimulam as correntes induzidas pelo GABA; em altas concentrações, induzem eles próprios estas correntes mediadas pelo recetor, mesmo na ausência de GABA. Também os esteroides neuroativos interagem com dois locais de ligação no domínio transmembranar do recetor: em baixas concentrações, atua num dos locais, fazendo modulação alostérica; em altas concentrações, atua no outro local, ativando o recetor O ansiolítico CGS-9895 interage na interface α+β-

Answer 15

``` Enzimas Transmembranares (Recetores cínase de tirosina; Recetores cínase Serina-Treonina; Recetores dos Péptidos Natriuréticos) – possuem atividade catalítica intrínseca ``` Não Enzimas Transmembranares (Recetores citocinas; Via de sinalização JAK/STAT; Recetor TNF-α; Recetores Toll-like) – não possuem atividade catalítica intrínseca Enzimas Intracelulares (Recetores Cíclase do Guanilato Solúvel)

Answer 16

``` Pertencem a este grupo os recetores do EGF (epidermal growth factor), insulina, NGF (nerve growth factor), PDGF (plateletderived growth factor), VEGF (vascular endotelial growth factor) e efrinas. A ativação de recetores de growth factors leva à sobrevivência, proliferação e diferenciação celular. As efrinas desempenham um papel na angiogénese neural, migração e direcionamento axonal ``` Com exceção do recetor da insulina, que tem cadeias alfa e beta, os restantes consistem numa única cadeia polipeptídica com uma região extracelular com domínios ricos em cisteína, domínios transmembranares curtos e uma região intracelular contendo 1 ou 2 domínios de cínase em tirosina

Answer 17

A ligação do ligando provoca a dimerização do recetor e fosforilação cruzada dos domínios de cínase (auto-fosforilação) A fosforilação dos resíduos de tirosina forma locais de ancoragem para os domínios SH2 de várias proteínas sinalizadoras: - PLCγ > aumento Ca2+ > ativação PKC - PIK-3 > PIP3 > PKB > regulação do mTOR e da BAD (envolvida na apoptose) - Moléculas adaptadoras, como a Grb2, podem atrair GEFs que ativam GTP binding proteins como as Ras e Rho (são GTPases), ativação das Ras leva a ativação da via das MAPK, que exercem efeitos na transcrição e estão envolvidas no crescimento celular

Answer 18

Cetuximab - Anticorpo monoclonal que tem como alvo o domínio extracelular de reconhecimento do ligando do EGFR, inibindo a sinalização do EGF. É utilizado no tratamento do cancro colo-retal e carcinoma da cabeça e do pescoço Gefitinib, Erlotinib e Imatinib – Moléculas pequenas que bloqueiam o domínio efetor (cínase de tirosina). O Gefitinib e o Erlotinib estão a ser usados no tratamento de alguns tipos de carcinoma do pulmão. O Imatinib inibe as cínases de tirosina BCR-Abl, sendo utilizado para tratar leucemia mieloide crónica, tumores do estroma gastrointestinal com tirosina-cínases desreguladas Insulina – Utilizada no tratamento da Diabetes Mellitus

Answer 19

Incluem-se nesta família, recetores que são, eles próprios, cínases de serina/treonina, tais como os recetores para o TGF-β. A superfamília do TGF-β inclui um grande grupo de citocinas (hormona antimülleriana, inibinas, ativinas, BMP, e outras glicoproteínas), as quais controlam o crescimento e diferenciação celular na embriogénese, crescimento de células epiteliais, reparação de feridas, e funções imunológicas e endócrinas. Estes recetores são glicoproteínas constituídas por duas subunidades com atividade catalítica, o recetor tipo I e o recetor tipo II (responsável pela ligação inicial), que formam um complexo com o ligando. O recetor tipo II fosforila o recetor tipo I que, por sua vez, recruta e fosforila uma proteína da família Smad que dimeriza com outra proteína da mesma família. Os membros desta família são mensageiros singulares, na medida em que transmitem sinais diretamente da membrana para o núcleo, onde interagem com proteínas de ligação ao DNA que modulam a transcrição (Isoformas Smad6 e Smad7 são inibitórias)

Answer 20

O Fresolimumab é um anticorpo monoclonal recombinante completamente humano especificamente dirigido contra o fator de crescimento transformante humano (TGF) beta 1, 2 e 3 com potencial atividade anti-neoplásica (glioma e melanoma e possivelmente cancro da mama). O Fresolimumab liga-se e inibe a atividade de todas as isoformas de TGF-beta, o que pode resultar na inibição do crescimento de células tumorais, angiogénese e migração. O TGF-beta é frequentemente sobre-expresso em vários tumores malignos e pode desempenhar um papel importante na promoção do crescimento, progressão e migração de células tumorais ``` O Galunisertib (LY2157299) é um fármaco que impede a atividade do recetor e que é, até à data, o inibidor da sinalização TGF-β mais avançado ```

Answer 21

``` Tem como ligandos o ANP, BNP e CNP. O ANP é libertado como resposta ao aumento do volume intravascular ou estimulação hormonal. O BNP é libertado pelo tecido ventricular como resposta a sobrecarga de volume. O CNP não é armazenado em grânulos como os outros dois, mas é libertado pelas células vasculares endoteliais face a estimulação por fatores de crescimento ou aumento do shear stress. Os principais efeitos fisiológicos são a diminuição da pressão arterial (ANP, BNP), redução da hipertrofia cardíaca e fibrose (BNP) e crescimento ósseo em comprimento (CNP) ``` Tanto o NPR-A como o NPR-B têm função intrínseca de guanilcíclase. A fosforilação dos resíduos de serina no domínio de cínase é importante para a sua atividade. A desfosforilação destes resíduos causa dessensibilização dos recetores. O NPR-A responde ao ANP e BNP, que mantêm o estado normal do sistema cardiovascular, enquanto o NPR-B responde ao CNP. O NPR-C não tem atividade de guanilcíclase e, apesar de antigamente se pensar que teria apenas funções de clearance, novos estudos mostraram que este recetor medeia efeitos intracelulares através de proteínas G inibitórias com consequente inibição da adenilcíclase ou ativação da fosfolípase C

Answer 22

Estes recetores têm como ligandos algumas citocinas (ex.: γ-Interferão) e hormonas (hormona de crescimento, prolactina). Não têm atividade catalítica intrínseca, sendo que os domínios intracelulares, aquando da interação ligando/recetor,se ligam a uma cínase de tirosina denominada Janus Kinase. Após dimerização, as JAKs fosforilam outras proteínas designadas “signal transducers and activators of transcription” – STATs - que se deslocam para o núcleo e regulam a transcrição de variados genes

Answer 23

``` Os recetores TNF-α apresentam um domínio extracelular, um transmembranar e um citoplasmático denominado “death domain” que não possui atividade enzimática. Após ativação do recetor por ligação do TNF-α à TNFR1 e TNF-R2, ocorre trimerização do mesmo e os “death domain” ligamse ao TRADD que recruta a RIP1 (receptor interacting protein 1). Esta é poliuibiquitinada, resultando no recrutamento das cínases TAK1 e da IKK (cínase da IκB) e fosforilação do complexo. Ocorre, então a libertação da IκB do complexo, o que possibilita a sua translocação para o núcleo. Ultimamente, isto vai levar à ativação transcripcional de vários genes inflamatórios ```

Answer 24

Infliximab é um anticorpo monoclonal que se liga ao TNF-alfa, inibindo a sua ação sobre os recetores. Isto reduz a produção de citocinas pró-inflamatórias (como a IL1 e IL6). Não existem fármacos capazes de atuar nas regiões citoplasmáticas da via de sinalização do TNF-α

Answer 25

Os TLR desempenham um papel crucial na imunidade inata, sendo que a sua ativação desencadeia uma resposta inflamatória. Estes recetores possuem um largo domínio extracelular de ligação ao ligando, uma pequena porção membranar e uma região citosólica com um domínio TIR (que carece de atividade enzimática). Após a ligação do ligando (que podem ser lípidos, peptidoglicanos, lipopeptídeos e vírus), o recetor sofre dimerização, o que provoca a associação a moléculas sinalizadoras intracelulares, das quais se destaca o IRAK (interleukin associated kinases) que forma um complexo com a MyD88. Estes interatuam com a TAK1 e TAB1, que ativam as cínases de NF-kB que fosforilam o fator de transcrição, causando a sua translocação para o núcleo e, portanto, a atividade transcripcional de uma variedade de genes inflamatórios

Answer 26

O óxido nítrico (NO) é um gás muito lábil produzido localmente pela Síntase do Óxido Nítrico, sendo capaz de estimular a forma solúvel da Cíclase do Guanilato, com consequente produção de GMP cíclico. O cGMP aumenta a atividade da PKG, o que leva ao relaxamento do músculo liso. A Cíclase do Guanilato Solúvel é um heterodímero composto por subunidades α e β. A extremidade N-terminal da molécula contém um domínio heme protoporfirina-IX. O NO liga-se a este domínio em concentrações baixas, conduzindo a uma elevação acentuada da concentração do cGMP na célula Existem três formas de Síntase do Óxido Nítrico: NOS neuronal (nNOS ou NOS1), NOS endotelial (eNOS ou NOS3) e NOS indutível (INOS ou NOS2)

Answer 27

``` O Sildenafil é um potente inibidor seletivo da fosfodiesterase 5 (PDE5). A PDE5 é responsável pela degradação do cGMP em GMP no corpo cavernoso. A estrutura do fármaco é semelhante à da do cGMP, atuando como um agente competitivo no binding à PDE5 no corpo cavernoso, resultando em maior concentração de cGMP, com relaxamento do músculo liso, maior fluxo de sangue no pénis e ereção ``` O Riociguat funciona como um agonista direto da ciclase do guanilato

Answer 28

Os transportadores são proteínas membranares que se encontram presentes em todos os organismos e cuja função primordial passa pelo controlo do influxo de nutrientes e iões essenciais e pela regulação do efluxo de toxinas, produtos do metabolismo celular, drogas e outros xenobióticos. Cerca de 7% dos genes do genoma humano (~2.000 genes) codificam proteínas transportadoras ou relacionadas com o transporte, o que vai de encontro com a importância que estes transportadores têm na manutenção da homeostasia celular

Answer 29

Transportadores ABC (ATP Binding Cassette) SLC (Solute Carrier Family)

Answer 30

As proteínas ABC pertencem à família dos transportadores ativos primários, que dependem da hidrólise do ATP para bombear os seus substratos através da membrana. Existem 49 genes conhecidos que codificam para estas proteínas, que podem ser agrupados em 7 famílias (ABCAABCG). Destes, destaca-se a Glicoproteína-P, codificada pelo gene ABCB1 (MDR1) e o CFTR (regulador transmembranar da fibrose cística), codificado pelo ABCC7

Answer 31

Os transportadores da família SLC englobam transportadores com difusão facilitada e transporte ativo secundário acoplado a iões. São conhecidos cerca de 300 genes que os codificam, reunindose em 48 famílias Destaca-se o SERT - transportador da serotonina (5-HT) - e o DAP – transportador da dopamina

Answer 32

Alvo de fármacos ou desempenham papeis na absorção e processamento dos mesmos. Ou seja, estas proteínas transmembranares atuam em vias farmacocinéticas e farmacodinâmicas, sendo assim importante o estudo destas para definir os efeitos terapêuticos e adversos de um determinado fármaco

Answer 33

Começando pela farmacocinética (como o organismo interage e modifica os fármacos), os transportadores mais importantes para esta encontram-se nos epitélios intestinais, renal e hepático, onde participam em processos de absorção, distribuição, metabolização (associam-se a enzimas) e eliminação seletiva de substâncias endógenas e exógenas, incluindo os fármacos. Funcionam muitas vezes como barreira protetora (por exemplo, transportadores de efluxo de determinados endotélios como a BHE que limitam a penetração dos fármacos - Glicoproteina-p) Para além disso, os transportadores membranares são alvos de inúmeros fármacos (farmacodinamia - ação do fármaco no organismo)

Answer 34

Dos mecanismos de efluxo e influxo, transportadores específicos do epitélio hepático, intestinal e renal controlam a exposição das células a fármacos, toxinas, nutrientes e outros metabolitos, ao controlar os níveis plasmáticos e teciduais dos mesmos e, deste modo, influenciam a toxicidade celular desses agentes. Sendo assim, podemos ter as seguintes situações: A. Aumento dos níveis plasmáticos do fármaco, devido à diminuição da captação e/ou excreção em órgãos de depuração (fígado e rim) B. Aumento da concentração do fármaco, devido ao aumento do uptake e à diminuição do efluxo do mesmo do órgão target C. Aumento da concentração plasmática de um composto endógeno devido à inibição (por ação de um fármaco) do influxo do composto em causa num órgão de eliminação ou órgão alvo ou Aumento da concentração do composto endógeno no seu órgão alvo decorrente da inibição do efluxo do composto endógeno por ação de um fármaco Alterações nestes mecanismos são responsáveis por explicar resistências genéticas a alguns tipos de fármacos como, por exemplo, antineoplásicos, antivirais e anti-convulsionantes. Isto ocorre por vários processos, entre os quais uma diminuição da expressão de transportadores de entrada (mecanismo presente em alguns tumores) ou aumento da expressão de transportadores como a glicoproteína-p que aumentam o efluxo dos antineoplásicos em células tumorais, o que confere a estas resistência aos efeitos citotóxicos desses fármacos

Answer 35

São definidos dois grandes tipos de transporte consoante exista ou não gasto energético. Sendo assim, podemos ter um Transporte Ativo ou um Transporte Passivo, respetivamente

Answer 36

Difusão Passiva: Sentido de difusão do soluto ocorre de acordo com o seu potencial eletroquímico; para compostos não ionizados, o fluxo varia proporcionalmente com a permeabilidade do soluto e com a diferença de concentrações entre os dois espaços em questão, para compostos ionizados é necessário ter em conta o potencial elétrico Difusão Facilitada: Transporte membranar mediado por um transportador (sem gasto de ATP) – caso dos SLC Transporters

Answer 37

Ativo Primário: depende diretamente do ATP - a energia libertada durante a hidrólise do ATP permite o movimento de moléculas ou iões contra o gradiente de concentração através de proteínas transportadoras – caso dos ABC Transporters Ativo Secundário: não depende diretamente do ATP - o movimento de partículas está associado à diferença de concentração de iões previamente estabelecida pelo transporte activo primário; antiporte e simporte são os tipos de transporte ativo secundário – caso dos SLC Transporters

Answer 38

É saturável e passível de ser inibido Saturável: tendo em conta a Constante de Michaelis (Km – concentração de substrato para a qual a velocidade de fluxo é metade de Vmax) tem-se que quando C < Km existe uma relação linear entre fluxo e concentração e quando C > Km o fluxo aproxima-se de um valor constante (Vmax) Inibição: pode ser competitiva (substrato e inibidor partilham um local de ligação comum no transportador, resultando num aumento aparente do Km na presença do mesmo), não competitiva (o inibidor possui um efeito alostérico, inibindo o processo de translocação e não propriamente a formação de um complexo intermediário) ou ser ainda um caso “sem competição”

Answer 39

O transporte vetorial define-se como um transporte assimétrico através de uma monocamada de células polarizadas (como as células epiteliais e endoteliais dos capilares cerebrais)..Em termos de absorção e metabolismo de fármacos, este tipo de transporte desempenha um papel importante na sua excreção hepatobiliar e urinária, bem como na absorção intestinal dos mesmos. Para além disso, a saída dos fármacos do cérebro através das células cerebrais e epiteliais do plexo coroide depende deste tipo de transporte. No caso de compostos lipofílicos (com suficiente permeabilidade de mebrana), os transportadores ABC são capazes de fazer o transporte vetorial sem a colaboração de transportadores de influxo, mas, quando as moléculas ou iões são hidrofílicas, é necessário haver transportadores de influxo e efluxo coordenados nas membranas para obter um movimento vetorial através dos epitélios

Answer 40

Muitos transportadores são regulados na etapa da transcrição, sendo que fármacos e condições fisiopatológicas influenciam esta etapa, induzindo ou hipo-regulando os mRNA dos transportadores. Estudos recentes mostram que recetores nucleares tipo II, que formam heterodímeros com o RXR (recetor do ácido 9-cis-retinoico), são importantes para a regulação das enzimas envolvidas no processamento dos fármacos e transportadores

Answer 41

Participam no influxo e efluxo dos fármacos pela membrana sinusoidal e na excreção dos mesmos pela membrana canalicular biliar. A captação de iões e sais biliares é mediada por transportadores da Família SLC na membrana basolateral (sinusoidal) dos hepatócitos: OATP E OAT (difusão facilitada ou transporte ativo secundário). Os Transportadores ABC encontram-se na membrana canalicular e medeiam a excreção de fármacos, mas não só (sais biliares, fosfolípidos, etc.) contra um acentuado gradiente de concentrações entre o fígado e a bile. Alguns destes encontram-se também na membrana basolateral e podem fazer o efluxo dos fármacos de volta para o sangue. Todo este processo é importante para a depuração sistémica de muitos fármacos, determinando a sua taxa de eliminação. A captação hepática pode ser causa de interações farmacológicas. Conhecer a contribuição dos transportadores para a captação hepática total é necessária para compreender a sua importância na deposição dos fármacos (Clhep,ref/Clexp,ref: captação de compostos de referência pelos hepatócitos e pelas células que expressam transportadores; Clhep,test/Clexp,test: captação dos compostos de teste nos sistemas correspondentes.)

Answer 42

Os transportadores renais são essenciais para a proteção do organismo contra substâncias estranhas. É necessário perceber-se como é feito o transporte de catiões e de aniões, sendo que, em alguns casos, transportadores considerados como sendo de aniões ou catiões possuem dupla especificidade para ambos

Answer 43

Diversos catiões são secretados no túbulo proximal, sendo que muitos destes são compostos endógenos cuja excreção é importante para eliminar o seu excesso. No entanto, a função principal dos transportadores de catiões é eliminar xenobióticos. Estes podem ser hidrofóbicos ou hidrofílicos. O composto tem de atravessar sequencialmente duas membranas: a basolateral (voltada para o sangue) e a apical (voltada para o lumen tubular). Como exemplos temos os transportadores da família SLC22: Oct2 e Oct3 - transporte de acordo com o gradiente

Answer 44

Ao nível do túbulo proximal têm um papel importante na remoção de xenóbioticos do corpo. Os transportadores de aniões efetuam o transporte de aniões hidrofóbicos e hidrossolúveis, mas também podem interagir com catiões e compostos neutros. Como exemplo, temos o transporte ativo secundário com recurso ao transporte do alfa cetoglutarato

Answer 45

Os transportadores envolvidos na recaptação dos neurotransmissores e na regulação dos seus níveis na fenda sináptica pertencem a duas grandes superfamílias: SLC1 e SLC6. Desempenham um papel na recaptação do GABA, glutamato, NE, serotonina e dopamina, pelo que são muitas vezes alvos farmacológicos

Answer 46

``` O SERT (SLC6A4) tem sido associado a uma série de distúrbios comportamentais e neurológicos. É um alvo da cocaína, fluoxetina (Prozac - utilizado para a depressão e distúrbios alimentares, obsessivo- compulsivo…), paroxetina, etc ```

Answer 47

``` O DAP (SLC6A3) está envolvido na recaptação da dopamina, estando esta associada ao humor, comportamento, recompensa e cognição ```

Answer 48

``` O NET (SLC6A2) está implicado na recaptação de noradrenalina e dopamina, estando envolvido na regulção do humor e memória. É alvo de fármacos antidepressivos (como a desipramina) e da cocaína ```

Answer 49

Sertralina: inibe recaptação da serotonina Amitriptilina: inibe recaptação da serotonina e noradrenalina, negligenciável na dopamina Fluoxetina: inibe recaptação da serotonina Citalopram: inibe recaptação da serotonina Cocaína: inibe a recaptação da serotonina, dopamina e noradrenalina

Answer 50

De atravessar a Barreira Hematencefálica [A] (constituída por células endoteliais capilares do cérebro) e Hematoliquórica [B] (constituída por células epiteliais do plexo coroideu). Estas são barreiras dinâmicas nas quais os transportadores de efluxo desempenham um papel importante. A glicoproteína-P expulsa os substratos farmacológicos presentes na membrana luminar das células endoteliais dos capilares para o sangue, dificultando a sua penetração. Além desta glicoproteína, há evidências crescentes quanto à função do BCRP e do MRP4 na limitação da penetração cerebral pelos fármacos através da BHE. Sendo assim, o reconhecimento por parte destestransportadores de um determinado fármaco representa uma grande desvantagem para fármacos utilizados em doenças do SNC