T8 - Endocanabinóides - ppt (terminado)

Question 1

Endocanabinoides (agonistas)

Answer 1

Anandamida

2-AG (2-araquidonoglicerol)

Question 2

Fitocanabinoides

Answer 2

Agonista - THC ou dronabinol (delta9-tetra-hidrocanabinol)

Antagonista - canabidiol

Question 3

Canabinoides sintéticos

Answer 3

Agonistas

• Nabilone
• SPICE (CP-47497 , HU-210)
• JWH-018, JWH-250

Agonista inverso
- Rimonabant

Question 4

Cannabis

Answer 4

A Cannabis, uma planta cultivada há séculos, contém várias
substâncias químicas, incluindo dezenas de canabinoides. Um deles, o Δ9-tetraidrocanabinol (Δ-9-THC), produz a maioria dos efeitos
farmacológicos característicos da marijuana inalada

Question 5

Teor de delta-9-THC

Answer 5

O teor de Δ-9-THC encontrado nos extratos derivados do Cannabis é:

o 5- 10%: Erva; marijuana; maconha.

o 5-65%: Resina (haxixe).

o 10-90%: Óleo de cannabis/haxixe

Question 6

Antagonismo entre THC e Canabidiol

Answer 6

Enquanto o Δ-9-THC é o constituinte psicotrópico mais abundante da cannabis
(possui alta afinidade para os recetores CB1 e CB2), o canabidiol é o constituinte não
psicotrópico mais abundante na cannabis. Desse modo, a ação psicotrópica do THC pode
ser atenuada pelo canabidiol e outros compostos presentes na planta. Esse antagonismo
do canabidiol em relação ao THC poderá ser devido ao facto do canabidiol funcionar
como um modulador alostérico negativo dos recetores CB1)

De referir que canabinol forma-se por oxidação não enzimática do THC e possui baixa
afinidade para os recetores endocanabinóides (assim como o canabidiol)

Question 7

Efeitos do uso de cannabis - efeitos centrais

Answer 7

Sensação de relaxamento e bem-estar

Sensação de perceção sensorial aumentada

Défice de memória a curto prazo e dificuldade de aprendizagem de tarefas simples

Défice de coordenação motora

Catalepsia (paralisia e rigidez muscular)

Hipotermia

Analgesia

Ação anti-emética (evita vómitos)

Aumento do apetite

Question 8

Efeitos do uso de cannabis - efeito periféricos

Answer 8

Taquicardia

Vasodilatação (principalmente nos vasos esclera e conjuntiva -> olhos vermelhos)

Redução da pressão intraocular

Broncodilatação

Question 9

O sistema endocanabinoide consiste em…

Answer 9

Recetores dos canabinoides
e
Endocanabinoides

Question 10

Recetores endocanabinoides - recetores CB1 e CB2

Answer 10

Estão acoplados a proteína Gi/G0 e ambos estimulam MAPK

Na membrana pré-sináptica, são ativados através de neurotransmissores retrógrados
(endocanabinoides), possuindo ação hiperpolarizante/inibitória (CB1 inibe canais
de Ca2+ e consequentemente, inibe libertação de neurotransmissores)

Os recetores CB2 não estão acoplados a canais iónicos

A sinalização do CB1 também pode ser mediada pela beta-arrestina

Funcionam “on demand”, isto é, quando necessário, e não de forma constitutiva

Os recetores CB1 estão predominantemente no cérebro e vias neuronais periféricas,
enquanto os recetores CB2 estão predominantemente no sistema imunitário, com
efeito neuroprotetor, e hematopoiético (cérebro não exprime CB2)

Question 11

Outros recetores canabinoides

Answer 11

GPR55: Ativado por endocanabinoides endógenos e exógenos; acoplado à proteína
Gα12/13.

GPR18: Ativado por endocanabinoides endógenos; acoplado à proteína Gi e Gq.

TRPV1: Recetor valinoide tipo 1; ativado por canabinoides endógenos e exógenos;
acoplado à canais iónicos.

PPAR: Recetores nucleares ativados pelo proliferador de peroxissomas; ativado por
endocanabinoide endógeno e exógeno; regulam transcrição de genes

Question 12

2 endocanabinoides mais importantes

Answer 12

Anandamida (AEA) - molécula lipídica derivada do ácido araquidónico e conjugada com etanolomida

Araquidonoilglicerol (2-AG) - molécula lipídica derivada do ácido araquidónico e conjugada com glicerol

Question 13

Síntese dos endocanabinoides

Answer 13

O principal estímulo para a síntese é a ativação neuronal com despolarização

A AEA pode ser produzida por uma via dependente da fosfolípase D específica
da N-araquidinoilfosfatiletanolamina
(NAPE-PLD)

Já o 2-DAG é sintetizado por uma
ação combinada da fosfolípase C e de duas
isomorfas da lípase do diacilglicerol
(DAGL)

Quanto aos mecanismos de
degradação, a hidrólase dos ácidos gordos
aminados (FAAH) e lípase do
monoacilglicerol (MAGL) são as enzimas
responsáveis pelo controlo dos valores
basais dos endocanabinoides

Question 14

Formação de anandamida (AEA)

Answer 14

Fosfatidiletanolamina
-
Atuação da N-aciltransferase
- 
N-aracidonoil- fosfatidiletanolamina
-
Atuação da fosfolípase D
-
Anandinamida
-
Atuação da FAAH (hidrolase dos ácidos gordos amida)
-
Etanolamina e ácido araquidónico

Question 15

Formação de 2-AG (araquidonoilglicerol)

Answer 15

Fosfatidilinositol
-
Atuação da fosfolípase C
-
DAG (diacilglicerol)
-
Atuação da lípase do DAG
-
2-AG (araquidonoilglicerol)
-
Atuação da MGL (lípase monoacilglicerol)
-
Ácido araquidónico e glicerol

Question 16

5 outras considerações acerca dos endocanabinoides

Answer 16

A afinidade do AEA e 2-AG é maior para o recetor CB1 do que para o CB2

O 2-AG é agonista total, enquanto o AEA é agonista parcial (CB1 e CB2)

Não são armazenados, sendo sintetizados quando necessário; são rapidamente
metabolizados após remoção da sinapse (via transporte seletivo para AEA e 2 AG)

São neurotransmissores retrógrados com ação hiperpolarizante (já explicado). Esse
mecanismo retrógrado está presente, por exemplo, em sinapses excitatórias
(glutamatérgicas) e inibitórias (GABAérgicas) e é responsável por modulação da
atividade dos neurónios dopaminérgicos

Funcionam como um sistema protetor de sinalização que impede ativação neuronal
excessiva

Question 17

Afinidade para o AEA

Answer 17

CB1 ++

CB2 ++

GPR55 ++

TRPV1 ++

PPAR-alfa ++

PPAR-gama ++

Question 18

Afinidade para o 2-AG

Answer 18

CB1 +++

CB2 +++

GPR55 ++

TRPV1 0

PPAR-alfa 0

PPAR-gama 0

Question 19

Canabinóides sintéticos

Answer 19

Os canabinoides sintéticos desenvolvidos com interesse clínico das propriedades
farmacológicos dos canabinoides visam, por exemplo, mimetizar ou prolongar ação dos
endocanabinoides ou contrariar seus efeitos

Question 20

Os alvos moleculares dos canabinóides sintéticos são…

Answer 20

Os recetores dos canabinoides, transportador

membranar, enzimas de síntese e enzimas de degradação

Question 21

Doenças para as quais já há um investimento em fármacos que alteram o sistema endocanabinoide incluem

Answer 21

Doenças psiquiátricas

Doenças neurodegenerativas

Obesidade e síndrome metabólica

Doenças hepáticas

Doenças cardiovasculares

Dor e inflamação

Question 22

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: SNC

Answer 22

Lembrar que o recetor CB2 não se encontra no SNC, logo, não possui efeitos
psicoativos relevantes. Já o CB1, expresso predominantemente no cérebro, controla
humor, memória, analgesia, estímulo ao apetite, dentre outros já discutidos em “efeitos
do uso de cannabis”

Question 23

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: sistema cardiovascular

Answer 23

Endocanabinoides (eCBs)
-
COXs, FAAH, MAGL,...
-
eCB oxidados e metabolitos AA
- 
CB1 (aumenta a inflamação, o stress oxidativo, a aterogénese, lipotoxicidade, a sinalização de stress, morte celular, vasodilatação, hipotensão, disfunção cardíaca e endotelial, fibrose miocárdica) e CB2 (diminui a migração e ativação de células inflamatórias, o stress oxidativo, resposta endotelial inflamatória e aterogénese, disfunção cardíaca e endotelial, fibrose miocárdica)
- 
Dano tecidual (ROS/RNS)

Question 24

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: fígado

Answer 24

CB1 aumenta e CB2 diminui os seguintes parâmetros: esteatose,
fibrinogénese, apoptose hepática, proliferação dos hepatócitos

Question 25

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: efeitos metabólicos

Answer 25

Ativação de CB1 relacionado com ganho de peso e perfil hiperglicemiante via aumento do apetite e da lipogénese, diminuição da lipólise, do HDL e da adiponectina. Também ocorre aumento da resistência à insulina

Question 26

Efeitos relacionados classificados como desejados e com potencial clínico

Answer 26

Perceção da cabeça leve, sensação de calma, relaxamento muscular, analgesia, aumento do apetite (para indivíduos que fazem quimioterapia ou com SIDA, por exemplo), antiemese, diminuição da pressão intraocular, diminuição da pressão arterial, entre outros

Question 27

Efeitos relacionados classificados como indesejados/efeitos adversos

Answer 27

Défice de atenção e memória, ansiedade, sintomas depressivos (síndrome amotivacional), sintomas psicóticos do tipo tóxico, risco de dependência e síndrome de abstinência leve (irritabilidade, náusea e insónia)

Question 28

Outros canabinoides sintéticos sem interesse terapêutico

Answer 28

Conhecidos como “Spice”, são drogas de rua que atuam como agonistas dos recetores CB1. São vendidos como uma mistura de erva para fumar ou inalar, com composição muito heterogénea Nos últimos anos, têm sido reportados vários casos de intoxicações, síndrome de abstinência, psicose e morte por uso desses canabinoides sintéticos

Question 29

Fármacos desenvolvidos: dronabinol (delta-9-THC)

Answer 29

Marinol - comercialização em Portugal foi revogado em 2005

Question 30

Fármacos desenvolvidos: extrato de cannabis sativa: canabidiol + delta-9-THC

Answer 30

Sativex - autorizado em PT, em 2012, não comercializado

Question 31

Fármacos desenvolvidos: canabidiol

Answer 31

Epidiolex - não autorizado na Europa (autorizado pela FDA, em 2018)

Question 32

Fármacos desenvolvidos: nabilone

Answer 32

Cesamet - não autorizado em PT, comercializado noutros países da UE

Question 33

Fármacos desenvolvidos: rimonabante

Answer 33

Acomplia, Zimulti - revogado em 2009

Question 34

Nabilone e dronabinol

Answer 34

O Nabilone é indicado para náuseas e vómitos associados à quimioterapia, assim como o Dronabinol, que além disso é indicado para anorexia em doentes com SIDA

Question 35

Rimonabante

Answer 35

O Rimonabante é um agonista inverso CB1 usado no tratamento da obesidade e doença metabólica e também no tratamento da dependência da nicotina; foi retirado do mercado em 2008 devido aos graves efeitos adversos (depressão grave e aumento das taxas de suicídio)

Question 36

A canábis é consumida pelos seus efeitos...

Answer 36

Psicotrópicos, analgésicos e orexinérgicos, os quais se devem, sobretudo, à ação do fitocanabinóide delta9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC)

Question 37

Existem 3 formas principais de consumo de canábis:

Answer 37

Sob a forma de marijuana/erva (fumo das folhas secas da planta) – contém cerca de 5-10% de Δ9-THC Sob a forma de haxixe/pólne/chamon – O haxixe é uma resina contendo folhas de cannabis e um solvente alcoólico. Contém cerca de 20% THC Sob a forma de óleo de Cannabis/óleo de haxixe – Este óleo é muito rico em Δ9 -THC e, por isso, constitui a forma de consumo mais propensa a gerar dependência. Contém > 50% THC. Pode dar “bad trips”

Question 38

Efeitos centrais da canábis

Answer 38

Sensação de relaxamento, bem-estar (semelhante ao álcool mas sem a agressividade e imprudência - insensibilidade ao risco - a este associadas) Altera a forma como nós sentimos o meio exterior, nomeadamente, tudo parece mais agradável, mais intenso ou mais fantástico (não é sedativa como a heroína). Além disso, pode acontecer que o ambiente passe a ter um significado muito dirigido para o próprio, o que se torna assustador e a pessoa fica muito inquieta e a certa altura pode ter uma crise de agitação e inquietação, porque se assusta com esta questão de que afinal tudo faz sentido em relação a si: “estão a trocar uma mensagem de telemóvel, estão a falar de mim” “O que é que vai acontecer? O carro amarelo que passou tinha o número 9, eu faço anos no dia 9…”. Alteração da memória a curto prazo e dificuldade na aprendizagem de novas competências Dificuldade de coordenação motora Catalepsia → paralisia e rigidez muscular, inatividade do corpo (pode dar em alguns doentes, e dá sempre em animais de experiência) Hipotermia Efeito analgésico importante - por isso que são utilizados, nalguns países, compostos derivados da canábis para tratar as dores associadas a neoplasias e também a estados terminais de SIDA. - supressão de dores insensíveis aos opiáceos (tais como a dor neuropática e certas dores das fases terminais do cancro) - Δ9-THC potencia a ação analgésica dos opiáceos Aumento marcado do apetite (para estados de caquexia associados ao VIH estão, em muitos estados dos EUA, aprovados tratamentos com agonistas dos CB1 - compostos tipo canabinóides), sobretudo alimentos que dão prazer Ação antiemética Associada a algumas crises de psicose (maior % de Δ9-THC aumenta o risco de surtos psicóticos); pode ser mesmo o “trigger para o desenvolvimento de esquizofrenia, quando existe suscetibilidade genética para tal (pessoa sem história familiar de esquizofrenia não vai ter) Pode ainda induzir síndrome amotivacional, um quadro depressivo caracterizado pelo isolamento social e diminuição da motivação do jovem. Uso de cannabis pode induzir dependência

Question 39

Efeitos periféricos da canábis

Answer 39

Taquicardia Vasodilatação (mais marcada nos vasos da conjuntiva - olhos vermelhos) Redução da pressão intra-ocular (compostos derivados da canábis que estão a ser estudados para tratar o glaucoma) Efeito broncodilatador (recetores CB1) - Quando se fuma canábis não se fuma só os canabinóides, portanto tem fumo e o fumo é agressivo para a mucosa brônquica e provoca, normalmente inflamação, agravamento da asma, ou seja, não é fumando canábis que nós podemos curar a asma, mas pode haver um efeito imediato de broncodilatação provocado pelos canabinóides

Question 40

O sistema canabinóide endógeno, nas vias neuronais humanas, difere muito dos sistemas clássicos de neurotransmissores por 3 motivos:

Answer 40

Os endocanabinóides são apenas sintetizados on demand (quando estritamente necessário), de tal modo que estas substâncias não são armazenadas - Exemplo: Grande ativação de vias glutamatérgicas → aumento dos níveis de Ca2+ → síntese de endocanabinóides (participam enzimas intervenientes na síntese de fosfolipídeos membranares: os endocanabinóides são compostos altamente lipofílicos) - Só se houver uma hiper-reactividade de uma via neuronal (glutamatérgica ou GABAérgica) é que há ativação do sistema endocanbinóide Os endocanabinóides atuam de forma retrógrada – De facto, os endocanabinóides são sintetizados nos neurónios pós-sinápticos e, após serem lançados na fenda sináptica, atuam nos neurónios pré-sinápticos As vias endocanabinóides apresentam uma função sempre inibidora, frenando a atividade dos neurónios pré-sinápticos

Question 41

O sistema canabinóide endógeno é um sistema ...

Answer 41

Protetor de sinalização que impede a excessiva ativação neuronal

Question 42

Os endocanabinóides endógenos incluem ...

Answer 42

A anandamida e o 2-araquidonoglicerol (2-AG), que atuam sobre 2 classes de recetores - recetores CB1 e CB2

Question 43

Recetores CB1

Answer 43

Acoplados a proteína Gi/0 – inibição da adenilcílcase (embora possam estar acoplados a proteínas Gs em algumas células) Existentes predominantemente no cérebro humano, embora também existam à periferia ▪ de facto, os recetores CB1 correspondem aos recetores metabotrópicos mais abundantes no cérebro humano (recetor inotrópico com maior densidade no cérebro humano também é inibitório: recetor GABA-A) Particularmente expressos nas áreas cerebrais relacionadas com o movimento, humor, regulação da temperatura, prazer e sistema de recompensa (hipocampo, gânglios da base, cerebelo, …) Inibem canais de Ca2+ VD e estimulam canais de K+ → hiperpolarização (o tal efeito inibitório) Estimulam MAPK A sua sinalização pode também ser efetuada pela via da β-arrestina

Question 44

Recetores CB2

Answer 44

Acoplados a proteína Gi/0 – inibição da adenilcílcase Estimulam MAPK e a libertação de ceramida e NO Não têm efeitos nos canais iónicos (ao contrário dos recetores CB1 que atuavam nos canais de Ca2+ VD e K+) Expressos particularmente a nível periférico, nomeadamente em células do sistema imunitário e hematopoiético, desempenhando um papel particularmente importante na redução da hiperalgesia do processo inflamatório A nível central, estes recetores parecem desempenhar importantes funções nas células de glia, sendo particularmente relevantes para prevenir o desenvolvimento de gliomas

Question 45

Outros recetores para ligandos canabinóides: GPR55

Answer 45

Ativado por canabinóides endógenos (anandamida) e exógenos (THC) Acoplados a proteína G12/13

Question 46

Outros recetores para ligandos canabinóides: GPR18

Answer 46

Ativado por canabinóides endógenos (n-ariquidonoilglicina) Acoplados a proteína Gi/0 e Gq

Question 47

Outros recetores para ligandos canabinóides: TRPV1 (transiente receptor potential vanilloid type 1)

Answer 47

Recetor vaniloide de tipo 1 Ativado por canabinóides endógenos (anandamida) e exógenos (canabidiol) Acoplado a canais iónicos

Question 48

Outros recetores para ligandos canabinóides: PPAR (peroxissome proliferator-activated receptor)

Answer 48

Ativado por canabinóides endógenos (anandamida e 2-AG) e exógenos (THC) Recetores nucleares (regulam a transcrição de genes)

Question 49

Os valores basais intracelulares de AEA e 2-AG são regulados por...

Answer 49

``` Pela hidrólase dos ácidos gordos amidados (FAAH, fatty acid amide hydrolase) e pela lipase do monoacilglicerol (MGL, monoacylglycerol lipase), respetivamente ``` Os metabolitos formados por estas enzimas são reciclados para formar fosfolípidos que podem ser integrados na membrana celular.

Question 50

Fitocanabinóides

Answer 50

O Δ9-THC é o fitocanabinóide mais importante, encontrando-se presente no sativex (extrato de cannabis usado na terapia da dor neuropática também designado por nabiximol) e atuando nos recetores Cb1 e Cb2 (é também agonista do GPR55) Em termos farmacocinéticos, o Δ 9 -THC, tal como os restantes canabinóides, é altamente lipofílico, sofrendo um importante fenómeno de redistribuição (permanece no organismo durante muito tempo) De entre os fitocanabinóides, destaque ainda para o canabidiol, que corresponde ao constituinte não psicotrópico mais abundante na Cannabis. Apresenta baixa afinidade para os recetores canabinóides, sendo antagonista do GPR55 e GPR18 e agonista do PPAR-γ Este fármaco tem efeitos ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatórios, antioxidantes, diminuindo a progressão da aterosclerose e aumentando a diferenciação dos adipócitos. Importa acrescentar que o canabidiol é um Inibidor da hidrólase dos ácidos gordos amidados (FAAH, fatty acid amid hydrolase – enzima envolvida no metabolismo dos endocanabinoides) ``` Por fim, em termos históricos, convém referir a importância do canabinol: primeira substância isolada a partir da Cannabis Sativa, não sendo agonista dos recetores Cb1 nem Cb2. Formase por oxidação não enzimática do THC após colheita da planta e durante o seu armazenamento. Apresenta efeitos anticonvulsivantes, anti-inflamatório e bactericida nas estirpes MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) ```

Question 51

Canábis com aplicações medicinais

Answer 51

Se quisermos uma planta medicinal devemos cultivar ao ar livre e não em estufas, porque é importante um equilíbrio entre canabidiol e THC

Question 52

Canabinóides sintéticos e uso terapêutico

Answer 52

Em termos clínicos, estabeleceu-se a necessidade de desenvolver análogos sintéticos do Δ9 -THC, que partilhem das ações analgésicas da cannabis, mas que sejam desprovidos das suas ações adversas. Contudo, os resultados ficaram aquém das expectativas. Estes fracos resultados podem resultar de questões farmacocinéticas relacionadas com a via de aplicação destas substâncias (a via pulmonar parece ser a mais eficaz). Outro entrave à utilização terapêutica de canabinóides prende-se com o facto de existir apenas uma reduzida margem de segurança entre a analgesia e os efeitos deletérios destas substâncias (pânico, psicoses, …)

Question 53

Naboximoles

Answer 53

Agonistas CB1 que provocam relaxamento muscular Têm uma razão THC/canabidiol 1:1 Em Portugal só há um medicamento (sativex) que tem como componentes THC + canabidiol; está aprovado desde 2012 e é usado na espasticidade em doentes com esclerose múltipla

Question 54

Rimonabant

Answer 54

Aonista inverso dos recetores Cb1 Desenvolvido como supressor do apetite Efeitos positivos: ▪ Diminuição do peso de forma progressiva ▪ Melhoria do perfil lipídico ▪ Diminuição da resistência à insulina ▪ Aumento da motivação para deixar de fumar Efeitos adversos ▪ Aumento da taxa de suicídios (explicado pela grande quantidade de funções atribuídas ao recetor Cb1, nomeadamente na regulação do humor) → apesar de tudo, ainda é usado em alguns países

Question 55

Efeitos nocivos do consumo de canábis para saúde mental

Answer 55

Efeitos agudos relacionados com o consumo - Efeitos procurados: perceção de cabeça leve, euforia e desinibição, alheamento, alteração da perceção, … - Efeitos adversos: défices de atenção e memória a curto prazo, ansiedade (crises de pânico), sintomas depressivos (relacionados com a dose), sintomas psicóticos de tipo tóxico (alucinações, delírios, …) Efeitos em doença mental prévia e a canábis como fator de risco para a doença mental (esquizofrenia) Síndrome amotivacional (desinteresse, apatia) Efeitos sobre a cognição - Alterações agudas: défices na memória a curto prazo, na concentração, no desempenho de tarefas complexas (exemplo: condução de veículos) - Alterações tardias: défices de funções superiores de memória, da função executiva e da velocidade psicomotora em indivíduos com uso intenso de canábis Dependência e síndrome de privação - A ideia de que o uso de canábis não induz dependência é errada