T8 - Endocanabinóides - ppt (terminado) Flashcards
Endocanabinoides (agonistas)
Anandamida
2-AG (2-araquidonoglicerol)
Fitocanabinoides
Agonista - THC ou dronabinol (delta9-tetra-hidrocanabinol)
Antagonista - canabidiol
Canabinoides sintéticos
Agonistas
- Nabilone
- SPICE (CP-47497 , HU-210)
- JWH-018, JWH-250
Agonista inverso
- Rimonabant
Cannabis
A Cannabis, uma planta cultivada há séculos, contém várias
substâncias químicas, incluindo dezenas de canabinoides. Um deles, o Δ9-tetraidrocanabinol (Δ-9-THC), produz a maioria dos efeitos
farmacológicos característicos da marijuana inalada
Teor de delta-9-THC
O teor de Δ-9-THC encontrado nos extratos derivados do Cannabis é:
o 5- 10%: Erva; marijuana; maconha.
o 5-65%: Resina (haxixe).
o 10-90%: Óleo de cannabis/haxixe
Antagonismo entre THC e Canabidiol
Enquanto o Δ-9-THC é o constituinte psicotrópico mais abundante da cannabis
(possui alta afinidade para os recetores CB1 e CB2), o canabidiol é o constituinte não
psicotrópico mais abundante na cannabis. Desse modo, a ação psicotrópica do THC pode
ser atenuada pelo canabidiol e outros compostos presentes na planta. Esse antagonismo
do canabidiol em relação ao THC poderá ser devido ao facto do canabidiol funcionar
como um modulador alostérico negativo dos recetores CB1)
De referir que canabinol forma-se por oxidação não enzimática do THC e possui baixa
afinidade para os recetores endocanabinóides (assim como o canabidiol)
Efeitos do uso de cannabis - efeitos centrais
Sensação de relaxamento e bem-estar
Sensação de perceção sensorial aumentada
Défice de memória a curto prazo e dificuldade de aprendizagem de tarefas simples
Défice de coordenação motora
Catalepsia (paralisia e rigidez muscular)
Hipotermia
Analgesia
Ação anti-emética (evita vómitos)
Aumento do apetite
Efeitos do uso de cannabis - efeito periféricos
Taquicardia
Vasodilatação (principalmente nos vasos esclera e conjuntiva -> olhos vermelhos)
Redução da pressão intraocular
Broncodilatação
O sistema endocanabinoide consiste em…
Recetores dos canabinoides
e
Endocanabinoides
Recetores endocanabinoides - recetores CB1 e CB2
Estão acoplados a proteína Gi/G0 e ambos estimulam MAPK
Na membrana pré-sináptica, são ativados através de neurotransmissores retrógrados
(endocanabinoides), possuindo ação hiperpolarizante/inibitória (CB1 inibe canais
de Ca2+ e consequentemente, inibe libertação de neurotransmissores)
Os recetores CB2 não estão acoplados a canais iónicos
A sinalização do CB1 também pode ser mediada pela beta-arrestina
Funcionam “on demand”, isto é, quando necessário, e não de forma constitutiva
Os recetores CB1 estão predominantemente no cérebro e vias neuronais periféricas,
enquanto os recetores CB2 estão predominantemente no sistema imunitário, com
efeito neuroprotetor, e hematopoiético (cérebro não exprime CB2)
Outros recetores canabinoides
GPR55: Ativado por endocanabinoides endógenos e exógenos; acoplado à proteína
Gα12/13.
GPR18: Ativado por endocanabinoides endógenos; acoplado à proteína Gi e Gq.
TRPV1: Recetor valinoide tipo 1; ativado por canabinoides endógenos e exógenos;
acoplado à canais iónicos.
PPAR: Recetores nucleares ativados pelo proliferador de peroxissomas; ativado por
endocanabinoide endógeno e exógeno; regulam transcrição de genes
2 endocanabinoides mais importantes
Anandamida (AEA) - molécula lipídica derivada do ácido araquidónico e conjugada com etanolomida
Araquidonoilglicerol (2-AG) - molécula lipídica derivada do ácido araquidónico e conjugada com glicerol
Síntese dos endocanabinoides
O principal estímulo para a síntese é a ativação neuronal com despolarização
A AEA pode ser produzida por uma via dependente da fosfolípase D específica
da N-araquidinoilfosfatiletanolamina
(NAPE-PLD)
Já o 2-DAG é sintetizado por uma
ação combinada da fosfolípase C e de duas
isomorfas da lípase do diacilglicerol
(DAGL)
Quanto aos mecanismos de degradação, a hidrólase dos ácidos gordos aminados (FAAH) e lípase do monoacilglicerol (MAGL) são as enzimas responsáveis pelo controlo dos valores basais dos endocanabinoides
Formação de anandamida (AEA)
Fosfatidiletanolamina - Atuação da N-aciltransferase - N-aracidonoil- fosfatidiletanolamina - Atuação da fosfolípase D - Anandinamida - Atuação da FAAH (hidrolase dos ácidos gordos amida) - Etanolamina e ácido araquidónico
Formação de 2-AG (araquidonoilglicerol)
Fosfatidilinositol - Atuação da fosfolípase C - DAG (diacilglicerol) - Atuação da lípase do DAG - 2-AG (araquidonoilglicerol) - Atuação da MGL (lípase monoacilglicerol) - Ácido araquidónico e glicerol
5 outras considerações acerca dos endocanabinoides
A afinidade do AEA e 2-AG é maior para o recetor CB1 do que para o CB2
O 2-AG é agonista total, enquanto o AEA é agonista parcial (CB1 e CB2)
Não são armazenados, sendo sintetizados quando necessário; são rapidamente
metabolizados após remoção da sinapse (via transporte seletivo para AEA e 2 AG)
São neurotransmissores retrógrados com ação hiperpolarizante (já explicado). Esse
mecanismo retrógrado está presente, por exemplo, em sinapses excitatórias
(glutamatérgicas) e inibitórias (GABAérgicas) e é responsável por modulação da
atividade dos neurónios dopaminérgicos
Funcionam como um sistema protetor de sinalização que impede ativação neuronal
excessiva
Afinidade para o AEA
CB1 ++
CB2 ++
GPR55 ++
TRPV1 ++
PPAR-alfa ++
PPAR-gama ++
Afinidade para o 2-AG
CB1 +++
CB2 +++
GPR55 ++
TRPV1 0
PPAR-alfa 0
PPAR-gama 0
Canabinóides sintéticos
Os canabinoides sintéticos desenvolvidos com interesse clínico das propriedades
farmacológicos dos canabinoides visam, por exemplo, mimetizar ou prolongar ação dos
endocanabinoides ou contrariar seus efeitos
Os alvos moleculares dos canabinóides sintéticos são…
Os recetores dos canabinoides, transportador
membranar, enzimas de síntese e enzimas de degradação
Doenças para as quais já há um investimento em fármacos que alteram o sistema endocanabinoide incluem
Doenças psiquiátricas
Doenças neurodegenerativas
Obesidade e síndrome metabólica
Doenças hepáticas
Doenças cardiovasculares
Dor e inflamação
Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: SNC
Lembrar que o recetor CB2 não se encontra no SNC, logo, não possui efeitos
psicoativos relevantes. Já o CB1, expresso predominantemente no cérebro, controla
humor, memória, analgesia, estímulo ao apetite, dentre outros já discutidos em “efeitos
do uso de cannabis”
Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: sistema cardiovascular
Endocanabinoides (eCBs) - COXs, FAAH, MAGL,... - eCB oxidados e metabolitos AA - CB1 (aumenta a inflamação, o stress oxidativo, a aterogénese, lipotoxicidade, a sinalização de stress, morte celular, vasodilatação, hipotensão, disfunção cardíaca e endotelial, fibrose miocárdica) e CB2 (diminui a migração e ativação de células inflamatórias, o stress oxidativo, resposta endotelial inflamatória e aterogénese, disfunção cardíaca e endotelial, fibrose miocárdica) - Dano tecidual (ROS/RNS)
Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: fígado
CB1 aumenta e CB2 diminui os seguintes parâmetros: esteatose,
fibrinogénese, apoptose hepática, proliferação dos hepatócitos
Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: efeitos metabólicos
Ativação de CB1 relacionado com ganho de peso e perfil
hiperglicemiante via aumento do apetite e da lipogénese, diminuição da lipólise, do HDL
e da adiponectina. Também ocorre aumento da resistência à insulina
Efeitos relacionados classificados como desejados e com potencial clínico
Perceção da cabeça leve, sensação de calma,
relaxamento muscular, analgesia, aumento do apetite (para indivíduos que fazem
quimioterapia ou com SIDA, por exemplo), antiemese, diminuição da pressão intraocular,
diminuição da pressão arterial, entre outros
Efeitos relacionados classificados como indesejados/efeitos adversos
Défice de atenção e memória, ansiedade, sintomas
depressivos (síndrome amotivacional), sintomas psicóticos do tipo tóxico, risco de
dependência e síndrome de abstinência leve (irritabilidade, náusea e insónia)
Outros canabinoides sintéticos sem interesse terapêutico
Conhecidos como “Spice”, são drogas de rua que atuam como agonistas dos
recetores CB1. São vendidos como uma mistura de erva para fumar ou inalar, com
composição muito heterogénea
Nos últimos anos, têm sido reportados vários casos de intoxicações, síndrome de
abstinência, psicose e morte por uso desses canabinoides sintéticos
Fármacos desenvolvidos: dronabinol (delta-9-THC)
Marinol - comercialização em Portugal foi revogado em 2005
Fármacos desenvolvidos: extrato de cannabis sativa: canabidiol + delta-9-THC
Sativex - autorizado em PT, em 2012, não comercializado
Fármacos desenvolvidos: canabidiol
Epidiolex - não autorizado na Europa (autorizado pela FDA, em 2018)
Fármacos desenvolvidos: nabilone
Cesamet - não autorizado em PT, comercializado noutros países da UE
Fármacos desenvolvidos: rimonabante
Acomplia, Zimulti - revogado em 2009
Nabilone e dronabinol
O Nabilone é indicado para náuseas e vómitos associados à quimioterapia, assim
como o Dronabinol, que além disso é indicado para anorexia em doentes com SIDA
Rimonabante
O Rimonabante é um agonista inverso CB1 usado no tratamento da obesidade e
doença metabólica e também no tratamento da dependência da nicotina; foi retirado do
mercado em 2008 devido aos graves efeitos adversos (depressão grave e aumento das
taxas de suicídio)
A canábis é consumida pelos seus efeitos…
Psicotrópicos,
analgésicos e orexinérgicos, os quais se devem, sobretudo, à ação do fitocanabinóide delta9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC)
Existem 3 formas principais de consumo de canábis:
Sob a forma de marijuana/erva (fumo das folhas secas da planta) – contém cerca de 5-10% de Δ9-THC
Sob a forma de haxixe/pólne/chamon – O haxixe é uma resina contendo folhas de
cannabis e um solvente alcoólico. Contém cerca de 20% THC
Sob a forma de óleo de Cannabis/óleo de haxixe – Este óleo é muito rico em Δ9
-THC e, por isso, constitui a forma de consumo mais propensa a gerar dependência.
Contém > 50% THC. Pode dar “bad trips”
Efeitos centrais da canábis
Sensação de relaxamento, bem-estar (semelhante ao álcool mas sem a agressividade e
imprudência - insensibilidade ao risco - a este associadas)
Altera a forma como nós sentimos o meio exterior, nomeadamente, tudo parece mais
agradável, mais intenso ou mais fantástico (não é sedativa como a heroína). Além disso,
pode acontecer que o ambiente passe a ter um significado muito dirigido para o próprio,
o que se torna assustador e a pessoa fica muito inquieta e a certa altura pode ter uma
crise de agitação e inquietação, porque se assusta com esta questão de que afinal tudo
faz sentido em relação a si: “estão a trocar uma mensagem de telemóvel, estão a falar
de mim” “O que é que vai acontecer? O carro amarelo que passou tinha o número 9, eu
faço anos no dia 9…”.
Alteração da memória a curto prazo e dificuldade na aprendizagem de novas
competências
Dificuldade de coordenação motora
Catalepsia → paralisia e rigidez muscular, inatividade do corpo (pode dar em alguns
doentes, e dá sempre em animais de experiência)
Hipotermia
Efeito analgésico importante - por isso que são utilizados, nalguns países, compostos
derivados da canábis para tratar as dores associadas a neoplasias e também a estados
terminais de SIDA.
- supressão de dores insensíveis aos opiáceos (tais como a dor neuropática e
certas dores das fases terminais do cancro)
- Δ9-THC potencia a ação analgésica dos opiáceos
Aumento marcado do apetite (para estados de caquexia associados ao VIH estão, em
muitos estados dos EUA, aprovados tratamentos com agonistas dos CB1 - compostos
tipo canabinóides), sobretudo alimentos que dão prazer
Ação antiemética
Associada a algumas crises de psicose (maior % de Δ9-THC aumenta o risco de surtos
psicóticos); pode ser mesmo o “trigger para o desenvolvimento de esquizofrenia,
quando existe suscetibilidade genética para tal (pessoa sem história familiar de
esquizofrenia não vai ter)
Pode ainda induzir síndrome amotivacional, um quadro depressivo caracterizado pelo
isolamento social e diminuição da motivação do jovem.
Uso de cannabis pode induzir dependência
Efeitos periféricos da canábis
Taquicardia
Vasodilatação (mais marcada nos vasos da conjuntiva - olhos vermelhos)
Redução da pressão intra-ocular (compostos derivados da canábis que estão a ser
estudados para tratar o glaucoma)
Efeito broncodilatador (recetores CB1)
- Quando se fuma canábis não se fuma só os canabinóides, portanto tem fumo e
o fumo é agressivo para a mucosa brônquica e provoca, normalmente
inflamação, agravamento da asma, ou seja, não é fumando canábis que nós
podemos curar a asma, mas pode haver um efeito imediato de broncodilatação
provocado pelos canabinóides
O sistema canabinóide endógeno, nas vias neuronais humanas, difere muito dos sistemas clássicos de neurotransmissores por 3 motivos:
Os endocanabinóides são apenas sintetizados on demand (quando estritamente
necessário), de tal modo que estas substâncias não são armazenadas
- Exemplo: Grande ativação de vias glutamatérgicas → aumento dos níveis
de Ca2+ → síntese de endocanabinóides (participam enzimas intervenientes
na síntese de fosfolipídeos membranares: os endocanabinóides são
compostos altamente lipofílicos)
- Só se houver uma hiper-reactividade de uma via neuronal (glutamatérgica
ou GABAérgica) é que há ativação do sistema endocanbinóide
Os endocanabinóides atuam de forma retrógrada – De facto, os endocanabinóides
são sintetizados nos neurónios pós-sinápticos e, após serem lançados na fenda
sináptica, atuam nos neurónios pré-sinápticos
As vias endocanabinóides apresentam uma função sempre inibidora, frenando a
atividade dos neurónios pré-sinápticos
O sistema canabinóide endógeno é um sistema …
Protetor de sinalização que impede a excessiva ativação neuronal
Os endocanabinóides endógenos incluem …
A anandamida e o 2-araquidonoglicerol (2-AG), que atuam sobre 2 classes de recetores - recetores CB1 e CB2
Recetores CB1
Acoplados a proteína Gi/0 – inibição da adenilcílcase (embora possam estar
acoplados a proteínas Gs em algumas células)
Existentes predominantemente no cérebro humano, embora também
existam à periferia
▪ de facto, os recetores CB1 correspondem aos recetores
metabotrópicos mais abundantes no cérebro humano (recetor
inotrópico com maior densidade no cérebro humano também é
inibitório: recetor GABA-A)
Particularmente expressos nas áreas cerebrais relacionadas com o
movimento, humor, regulação da temperatura, prazer e sistema de
recompensa (hipocampo, gânglios da base, cerebelo, …)
Inibem canais de Ca2+ VD e estimulam canais de K+ → hiperpolarização (o
tal efeito inibitório)
Estimulam MAPK
A sua sinalização pode também ser efetuada pela via da β-arrestina
Recetores CB2
Acoplados a proteína Gi/0 – inibição da adenilcílcase
Estimulam MAPK e a libertação de ceramida e NO
Não têm efeitos nos canais iónicos (ao contrário dos recetores CB1 que
atuavam nos canais de Ca2+ VD e K+)
Expressos particularmente a nível periférico, nomeadamente em células do
sistema imunitário e hematopoiético, desempenhando um papel
particularmente importante na redução da hiperalgesia do processo
inflamatório
A nível central, estes recetores parecem desempenhar importantes
funções nas células de glia, sendo particularmente relevantes para prevenir
o desenvolvimento de gliomas
Outros recetores para ligandos canabinóides: GPR55
Ativado por canabinóides endógenos (anandamida) e exógenos (THC)
Acoplados a proteína G12/13
Outros recetores para ligandos canabinóides: GPR18
Ativado por canabinóides endógenos (n-ariquidonoilglicina)
Acoplados a proteína Gi/0 e Gq
Outros recetores para ligandos canabinóides: TRPV1 (transiente receptor potential vanilloid type 1)
Recetor vaniloide de tipo 1
Ativado por canabinóides endógenos (anandamida) e exógenos (canabidiol)
Acoplado a canais iónicos
Outros recetores para ligandos canabinóides: PPAR (peroxissome proliferator-activated receptor)
Ativado por canabinóides endógenos (anandamida e 2-AG) e exógenos
(THC)
Recetores nucleares (regulam a transcrição de genes)
Os valores basais intracelulares de AEA e 2-AG são regulados por…
Pela hidrólase dos ácidos gordos amidados (FAAH, fatty acid amide hydrolase) e pela lipase do monoacilglicerol (MGL, monoacylglycerol lipase), respetivamente
Os metabolitos formados por estas
enzimas são reciclados para formar fosfolípidos que podem ser integrados na membrana
celular.
Fitocanabinóides
O Δ9-THC é o fitocanabinóide mais importante, encontrando-se
presente no sativex (extrato de cannabis usado na terapia da dor neuropática também
designado por nabiximol) e atuando nos recetores Cb1 e Cb2 (é também agonista do GPR55)
Em termos farmacocinéticos, o Δ
9
-THC, tal como os restantes canabinóides, é altamente
lipofílico, sofrendo um importante fenómeno de redistribuição (permanece no organismo
durante muito tempo)
De entre os fitocanabinóides, destaque ainda para o canabidiol, que corresponde ao
constituinte não psicotrópico mais abundante na Cannabis. Apresenta baixa afinidade para
os recetores canabinóides, sendo antagonista do GPR55 e GPR18 e agonista do PPAR-γ
Este fármaco tem efeitos ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatórios, antioxidantes,
diminuindo a progressão da aterosclerose e aumentando a diferenciação dos adipócitos.
Importa acrescentar que o canabidiol é um Inibidor da hidrólase dos ácidos gordos amidados
(FAAH, fatty acid amid hydrolase – enzima envolvida no metabolismo dos
endocanabinoides)
Por fim, em termos históricos, convém referir a importância do canabinol: primeira substância isolada a partir da Cannabis Sativa, não sendo agonista dos recetores Cb1 nem Cb2. Formase por oxidação não enzimática do THC após colheita da planta e durante o seu armazenamento. Apresenta efeitos anticonvulsivantes, anti-inflamatório e bactericida nas estirpes MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)
Canábis com aplicações medicinais
Se quisermos uma planta medicinal devemos cultivar ao ar livre e não em
estufas, porque é importante um equilíbrio entre canabidiol e THC
Canabinóides sintéticos e uso terapêutico
Em termos clínicos, estabeleceu-se a necessidade de desenvolver análogos sintéticos do Δ9
-THC,
que partilhem das ações analgésicas da cannabis, mas que sejam desprovidos das suas ações
adversas. Contudo, os resultados ficaram aquém das expectativas. Estes fracos resultados
podem resultar de questões farmacocinéticas relacionadas com a via de aplicação destas
substâncias (a via pulmonar parece ser a mais eficaz). Outro entrave à utilização terapêutica
de canabinóides prende-se com o facto de existir apenas uma reduzida margem de
segurança entre a analgesia e os efeitos deletérios destas substâncias (pânico, psicoses, …)
Naboximoles
Agonistas CB1 que provocam relaxamento muscular
Têm uma razão THC/canabidiol 1:1
Em Portugal só há um medicamento (sativex) que tem como componentes
THC + canabidiol; está aprovado desde 2012 e é usado na espasticidade em
doentes com esclerose múltipla
Rimonabant
Aonista inverso dos recetores Cb1
Desenvolvido como supressor do apetite
Efeitos positivos:
▪ Diminuição do peso de forma progressiva
▪ Melhoria do perfil lipídico
▪ Diminuição da resistência à insulina
▪ Aumento da motivação para deixar de fumar
Efeitos adversos
▪ Aumento da taxa de suicídios (explicado pela grande quantidade
de funções atribuídas ao recetor Cb1, nomeadamente na regulação
do humor) → apesar de tudo, ainda é usado em alguns países
Efeitos nocivos do consumo de canábis para saúde mental
Efeitos agudos relacionados com o consumo
- Efeitos procurados: perceção de cabeça leve, euforia e desinibição,
alheamento, alteração da perceção, …
- Efeitos adversos: défices de atenção e memória a curto prazo, ansiedade
(crises de pânico), sintomas depressivos (relacionados com a dose),
sintomas psicóticos de tipo tóxico (alucinações, delírios, …)
Efeitos em doença mental prévia e a canábis como fator de risco para a doença
mental (esquizofrenia)
Síndrome amotivacional (desinteresse, apatia)
Efeitos sobre a cognição
- Alterações agudas: défices na memória a curto prazo, na concentração, no
desempenho de tarefas complexas (exemplo: condução de veículos)
- Alterações tardias: défices de funções superiores de memória, da função
executiva e da velocidade psicomotora em indivíduos com uso intenso de
canábis
Dependência e síndrome de privação
- A ideia de que o uso de canábis não induz dependência é errada
