T8 - Endocanabinóides - ppt (terminado) Flashcards

Question 1

Q

Endocanabinoides (agonistas)

Answer

A

Anandamida

2-AG (2-araquidonoglicerol)

Question 2

Q

Fitocanabinoides

Answer

A

Agonista - THC ou dronabinol (delta9-tetra-hidrocanabinol)

Antagonista - canabidiol

Question 3

Q

Canabinoides sintéticos

Answer

A

Agonistas

Nabilone
SPICE (CP-47497 , HU-210)
JWH-018, JWH-250

Agonista inverso
- Rimonabant

Question 4

Q

Cannabis

Answer

A

A Cannabis, uma planta cultivada há séculos, contém várias
substâncias químicas, incluindo dezenas de canabinoides. Um deles, o Δ9-tetraidrocanabinol (Δ-9-THC), produz a maioria dos efeitos
farmacológicos característicos da marijuana inalada

Question 5

Q

Teor de delta-9-THC

Answer

A

O teor de Δ-9-THC encontrado nos extratos derivados do Cannabis é:

o 5- 10%: Erva; marijuana; maconha.

o 5-65%: Resina (haxixe).

o 10-90%: Óleo de cannabis/haxixe

Question 6

Q

Antagonismo entre THC e Canabidiol

Answer

A

Enquanto o Δ-9-THC é o constituinte psicotrópico mais abundante da cannabis
(possui alta afinidade para os recetores CB1 e CB2), o canabidiol é o constituinte não
psicotrópico mais abundante na cannabis. Desse modo, a ação psicotrópica do THC pode
ser atenuada pelo canabidiol e outros compostos presentes na planta. Esse antagonismo
do canabidiol em relação ao THC poderá ser devido ao facto do canabidiol funcionar
como um modulador alostérico negativo dos recetores CB1)

De referir que canabinol forma-se por oxidação não enzimática do THC e possui baixa
afinidade para os recetores endocanabinóides (assim como o canabidiol)

Question 7

Q

Efeitos do uso de cannabis - efeitos centrais

Answer

A

Sensação de relaxamento e bem-estar

Sensação de perceção sensorial aumentada

Défice de memória a curto prazo e dificuldade de aprendizagem de tarefas simples

Défice de coordenação motora

Catalepsia (paralisia e rigidez muscular)

Hipotermia

Analgesia

Ação anti-emética (evita vómitos)

Aumento do apetite

Question 8

Q

Efeitos do uso de cannabis - efeito periféricos

Answer

A

Taquicardia

Vasodilatação (principalmente nos vasos esclera e conjuntiva -> olhos vermelhos)

Redução da pressão intraocular

Broncodilatação

Question 9

Q

O sistema endocanabinoide consiste em…

Answer

A

Recetores dos canabinoides
e
Endocanabinoides

Question 10

Q

Recetores endocanabinoides - recetores CB1 e CB2

Answer

A

Estão acoplados a proteína Gi/G0 e ambos estimulam MAPK

Na membrana pré-sináptica, são ativados através de neurotransmissores retrógrados
(endocanabinoides), possuindo ação hiperpolarizante/inibitória (CB1 inibe canais
de Ca2+ e consequentemente, inibe libertação de neurotransmissores)

Os recetores CB2 não estão acoplados a canais iónicos

A sinalização do CB1 também pode ser mediada pela beta-arrestina

Funcionam “on demand”, isto é, quando necessário, e não de forma constitutiva

Os recetores CB1 estão predominantemente no cérebro e vias neuronais periféricas,
enquanto os recetores CB2 estão predominantemente no sistema imunitário, com
efeito neuroprotetor, e hematopoiético (cérebro não exprime CB2)

Question 11

Q

Outros recetores canabinoides

Answer

A

GPR55: Ativado por endocanabinoides endógenos e exógenos; acoplado à proteína
Gα12/13.

GPR18: Ativado por endocanabinoides endógenos; acoplado à proteína Gi e Gq.

TRPV1: Recetor valinoide tipo 1; ativado por canabinoides endógenos e exógenos;
acoplado à canais iónicos.

PPAR: Recetores nucleares ativados pelo proliferador de peroxissomas; ativado por
endocanabinoide endógeno e exógeno; regulam transcrição de genes

Question 12

Q

2 endocanabinoides mais importantes

Answer

A

Anandamida (AEA) - molécula lipídica derivada do ácido araquidónico e conjugada com etanolomida

Araquidonoilglicerol (2-AG) - molécula lipídica derivada do ácido araquidónico e conjugada com glicerol

Question 13

Q

Síntese dos endocanabinoides

Answer

A

O principal estímulo para a síntese é a ativação neuronal com despolarização

A AEA pode ser produzida por uma via dependente da fosfolípase D específica
da N-araquidinoilfosfatiletanolamina
(NAPE-PLD)

Já o 2-DAG é sintetizado por uma
ação combinada da fosfolípase C e de duas
isomorfas da lípase do diacilglicerol
(DAGL)

Quanto aos mecanismos de
degradação, a hidrólase dos ácidos gordos
aminados (FAAH) e lípase do
monoacilglicerol (MAGL) são as enzimas
responsáveis pelo controlo dos valores
basais dos endocanabinoides

Question 14

Q

Formação de anandamida (AEA)

Answer

A

Fosfatidiletanolamina
-
Atuação da N-aciltransferase
- 
N-aracidonoil- fosfatidiletanolamina
-
Atuação da fosfolípase D
-
Anandinamida
-
Atuação da FAAH (hidrolase dos ácidos gordos amida)
-
Etanolamina e ácido araquidónico

Question 15

Q

Formação de 2-AG (araquidonoilglicerol)

Answer

A

Fosfatidilinositol
-
Atuação da fosfolípase C
-
DAG (diacilglicerol)
-
Atuação da lípase do DAG
-
2-AG (araquidonoilglicerol)
-
Atuação da MGL (lípase monoacilglicerol)
-
Ácido araquidónico e glicerol

Question 16

Q

5 outras considerações acerca dos endocanabinoides

Answer

A

A afinidade do AEA e 2-AG é maior para o recetor CB1 do que para o CB2

O 2-AG é agonista total, enquanto o AEA é agonista parcial (CB1 e CB2)

Não são armazenados, sendo sintetizados quando necessário; são rapidamente
metabolizados após remoção da sinapse (via transporte seletivo para AEA e 2 AG)

São neurotransmissores retrógrados com ação hiperpolarizante (já explicado). Esse
mecanismo retrógrado está presente, por exemplo, em sinapses excitatórias
(glutamatérgicas) e inibitórias (GABAérgicas) e é responsável por modulação da
atividade dos neurónios dopaminérgicos

Funcionam como um sistema protetor de sinalização que impede ativação neuronal
excessiva

Question 17

Q

Afinidade para o AEA

Answer

A

CB1 ++

CB2 ++

GPR55 ++

TRPV1 ++

PPAR-alfa ++

PPAR-gama ++

Question 18

Q

Afinidade para o 2-AG

Answer

A

CB1 +++

CB2 +++

GPR55 ++

TRPV1 0

PPAR-alfa 0

PPAR-gama 0

Question 19

Q

Canabinóides sintéticos

Answer

A

Os canabinoides sintéticos desenvolvidos com interesse clínico das propriedades
farmacológicos dos canabinoides visam, por exemplo, mimetizar ou prolongar ação dos
endocanabinoides ou contrariar seus efeitos

Question 20

Q

Os alvos moleculares dos canabinóides sintéticos são…

Answer

A

Os recetores dos canabinoides, transportador

membranar, enzimas de síntese e enzimas de degradação

Question 21

Q

Doenças para as quais já há um investimento em fármacos que alteram o sistema endocanabinoide incluem

Answer

A

Doenças psiquiátricas

Doenças neurodegenerativas

Obesidade e síndrome metabólica

Doenças hepáticas

Doenças cardiovasculares

Dor e inflamação

Question 22

Q

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: SNC

Answer

A

Lembrar que o recetor CB2 não se encontra no SNC, logo, não possui efeitos
psicoativos relevantes. Já o CB1, expresso predominantemente no cérebro, controla
humor, memória, analgesia, estímulo ao apetite, dentre outros já discutidos em “efeitos
do uso de cannabis”

Question 23

Q

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: sistema cardiovascular

Answer

A

Endocanabinoides (eCBs)
-
COXs, FAAH, MAGL,...
-
eCB oxidados e metabolitos AA
- 
CB1 (aumenta a inflamação, o stress oxidativo, a aterogénese, lipotoxicidade, a sinalização de stress, morte celular, vasodilatação, hipotensão, disfunção cardíaca e endotelial, fibrose miocárdica) e CB2 (diminui a migração e ativação de células inflamatórias, o stress oxidativo, resposta endotelial inflamatória e aterogénese, disfunção cardíaca e endotelial, fibrose miocárdica)
- 
Dano tecidual (ROS/RNS)

Question 24

Q

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: fígado

Answer

A

CB1 aumenta e CB2 diminui os seguintes parâmetros: esteatose,
fibrinogénese, apoptose hepática, proliferação dos hepatócitos

Question 25

Q

Efeitos da ativação dos recetores dos canabinoides: efeitos metabólicos

Answer

A

Ativação de CB1 relacionado com ganho de peso e perfil
hiperglicemiante via aumento do apetite e da lipogénese, diminuição da lipólise, do HDL
e da adiponectina. Também ocorre aumento da resistência à insulina

Question 26

Q

Efeitos relacionados classificados como desejados e com potencial clínico

Answer

A

Perceção da cabeça leve, sensação de calma,
relaxamento muscular, analgesia, aumento do apetite (para indivíduos que fazem
quimioterapia ou com SIDA, por exemplo), antiemese, diminuição da pressão intraocular,
diminuição da pressão arterial, entre outros

Question 27

Q

Efeitos relacionados classificados como indesejados/efeitos adversos

Answer

A

Défice de atenção e memória, ansiedade, sintomas
depressivos (síndrome amotivacional), sintomas psicóticos do tipo tóxico, risco de
dependência e síndrome de abstinência leve (irritabilidade, náusea e insónia)

Question 28

Q

Outros canabinoides sintéticos sem interesse terapêutico

Answer

A

Conhecidos como “Spice”, são drogas de rua que atuam como agonistas dos
recetores CB1. São vendidos como uma mistura de erva para fumar ou inalar, com
composição muito heterogénea

Nos últimos anos, têm sido reportados vários casos de intoxicações, síndrome de
abstinência, psicose e morte por uso desses canabinoides sintéticos

Question 29

Q

Fármacos desenvolvidos: dronabinol (delta-9-THC)

Answer

A

Marinol - comercialização em Portugal foi revogado em 2005

Question 30

Q

Fármacos desenvolvidos: extrato de cannabis sativa: canabidiol + delta-9-THC

Answer

A

Sativex - autorizado em PT, em 2012, não comercializado

Question 31

Q

Fármacos desenvolvidos: canabidiol

Answer

A

Epidiolex - não autorizado na Europa (autorizado pela FDA, em 2018)

Question 32

Q

Fármacos desenvolvidos: nabilone

Answer

A

Cesamet - não autorizado em PT, comercializado noutros países da UE

Question 33

Q

Fármacos desenvolvidos: rimonabante

Answer

A

Acomplia, Zimulti - revogado em 2009

Question 34

Q

Nabilone e dronabinol

Answer

A

O Nabilone é indicado para náuseas e vómitos associados à quimioterapia, assim
como o Dronabinol, que além disso é indicado para anorexia em doentes com SIDA

Question 35

Q

Rimonabante

Answer

A

O Rimonabante é um agonista inverso CB1 usado no tratamento da obesidade e
doença metabólica e também no tratamento da dependência da nicotina; foi retirado do
mercado em 2008 devido aos graves efeitos adversos (depressão grave e aumento das
taxas de suicídio)

Question 36

Q

A canábis é consumida pelos seus efeitos…

Answer

A

Psicotrópicos,
analgésicos e orexinérgicos, os quais se devem, sobretudo, à ação do fitocanabinóide delta9-tetra-hidrocanabinol (Δ9-THC)

Question 37

Q

Existem 3 formas principais de consumo de canábis:

Answer

A

Sob a forma de marijuana/erva (fumo das folhas secas da planta) – contém cerca de 5-10% de Δ9-THC

Sob a forma de haxixe/pólne/chamon – O haxixe é uma resina contendo folhas de
cannabis e um solvente alcoólico. Contém cerca de 20% THC

Sob a forma de óleo de Cannabis/óleo de haxixe – Este óleo é muito rico em Δ9
-THC e, por isso, constitui a forma de consumo mais propensa a gerar dependência.
Contém > 50% THC. Pode dar “bad trips”

Question 38

Q

Efeitos centrais da canábis

Answer

A

Sensação de relaxamento, bem-estar (semelhante ao álcool mas sem a agressividade e
imprudência - insensibilidade ao risco - a este associadas)

Altera a forma como nós sentimos o meio exterior, nomeadamente, tudo parece mais
agradável, mais intenso ou mais fantástico (não é sedativa como a heroína). Além disso,
pode acontecer que o ambiente passe a ter um significado muito dirigido para o próprio,
o que se torna assustador e a pessoa fica muito inquieta e a certa altura pode ter uma
crise de agitação e inquietação, porque se assusta com esta questão de que afinal tudo
faz sentido em relação a si: “estão a trocar uma mensagem de telemóvel, estão a falar
de mim” “O que é que vai acontecer? O carro amarelo que passou tinha o número 9, eu
faço anos no dia 9…”.

Alteração da memória a curto prazo e dificuldade na aprendizagem de novas
competências

Dificuldade de coordenação motora

Catalepsia → paralisia e rigidez muscular, inatividade do corpo (pode dar em alguns
doentes, e dá sempre em animais de experiência)

Hipotermia

Efeito analgésico importante - por isso que são utilizados, nalguns países, compostos
derivados da canábis para tratar as dores associadas a neoplasias e também a estados
terminais de SIDA.
- supressão de dores insensíveis aos opiáceos (tais como a dor neuropática e
certas dores das fases terminais do cancro)
- Δ9-THC potencia a ação analgésica dos opiáceos

Aumento marcado do apetite (para estados de caquexia associados ao VIH estão, em
muitos estados dos EUA, aprovados tratamentos com agonistas dos CB1 - compostos
tipo canabinóides), sobretudo alimentos que dão prazer

Ação antiemética

Associada a algumas crises de psicose (maior % de Δ9-THC aumenta o risco de surtos
psicóticos); pode ser mesmo o “trigger para o desenvolvimento de esquizofrenia,
quando existe suscetibilidade genética para tal (pessoa sem história familiar de
esquizofrenia não vai ter)

Pode ainda induzir síndrome amotivacional, um quadro depressivo caracterizado pelo
isolamento social e diminuição da motivação do jovem.

Uso de cannabis pode induzir dependência

Question 39

Q

Efeitos periféricos da canábis

Answer

A

Taquicardia

Vasodilatação (mais marcada nos vasos da conjuntiva - olhos vermelhos)

Redução da pressão intra-ocular (compostos derivados da canábis que estão a ser
estudados para tratar o glaucoma)

Efeito broncodilatador (recetores CB1)
- Quando se fuma canábis não se fuma só os canabinóides, portanto tem fumo e
o fumo é agressivo para a mucosa brônquica e provoca, normalmente
inflamação, agravamento da asma, ou seja, não é fumando canábis que nós
podemos curar a asma, mas pode haver um efeito imediato de broncodilatação
provocado pelos canabinóides

Question 40

Q

O sistema canabinóide endógeno, nas vias neuronais humanas, difere muito dos sistemas clássicos de neurotransmissores por 3 motivos:

Answer

A

Os endocanabinóides são apenas sintetizados on demand (quando estritamente
necessário), de tal modo que estas substâncias não são armazenadas
- Exemplo: Grande ativação de vias glutamatérgicas → aumento dos níveis
de Ca2+ → síntese de endocanabinóides (participam enzimas intervenientes
na síntese de fosfolipídeos membranares: os endocanabinóides são
compostos altamente lipofílicos)
- Só se houver uma hiper-reactividade de uma via neuronal (glutamatérgica
ou GABAérgica) é que há ativação do sistema endocanbinóide

Os endocanabinóides atuam de forma retrógrada – De facto, os endocanabinóides
são sintetizados nos neurónios pós-sinápticos e, após serem lançados na fenda
sináptica, atuam nos neurónios pré-sinápticos

As vias endocanabinóides apresentam uma função sempre inibidora, frenando a
atividade dos neurónios pré-sinápticos

Question 41

Q

O sistema canabinóide endógeno é um sistema …

Answer

A

Protetor de sinalização que impede a excessiva ativação neuronal

Question 42

Q

Os endocanabinóides endógenos incluem …

Answer

A

A anandamida e o 2-araquidonoglicerol (2-AG), que atuam sobre 2 classes de recetores - recetores CB1 e CB2

Question 43

Q

Recetores CB1

Answer

A

Acoplados a proteína Gi/0 – inibição da adenilcílcase (embora possam estar
acoplados a proteínas Gs em algumas células)

Existentes predominantemente no cérebro humano, embora também
existam à periferia
▪ de facto, os recetores CB1 correspondem aos recetores
metabotrópicos mais abundantes no cérebro humano (recetor
inotrópico com maior densidade no cérebro humano também é
inibitório: recetor GABA-A)

Particularmente expressos nas áreas cerebrais relacionadas com o
movimento, humor, regulação da temperatura, prazer e sistema de
recompensa (hipocampo, gânglios da base, cerebelo, …)

Inibem canais de Ca2+ VD e estimulam canais de K+ → hiperpolarização (o
tal efeito inibitório)

Estimulam MAPK

A sua sinalização pode também ser efetuada pela via da β-arrestina

Question 44

Q

Recetores CB2

Answer

A

Acoplados a proteína Gi/0 – inibição da adenilcílcase

Estimulam MAPK e a libertação de ceramida e NO

Não têm efeitos nos canais iónicos (ao contrário dos recetores CB1 que
atuavam nos canais de Ca2+ VD e K+)

Expressos particularmente a nível periférico, nomeadamente em células do
sistema imunitário e hematopoiético, desempenhando um papel
particularmente importante na redução da hiperalgesia do processo
inflamatório

A nível central, estes recetores parecem desempenhar importantes
funções nas células de glia, sendo particularmente relevantes para prevenir
o desenvolvimento de gliomas

Question 45

Q

Outros recetores para ligandos canabinóides: GPR55

Answer

A

Ativado por canabinóides endógenos (anandamida) e exógenos (THC)

Acoplados a proteína G12/13

Question 46

Q

Outros recetores para ligandos canabinóides: GPR18

Answer

A

Ativado por canabinóides endógenos (n-ariquidonoilglicina)

Acoplados a proteína Gi/0 e Gq

Question 47

Q

Outros recetores para ligandos canabinóides: TRPV1 (transiente receptor potential vanilloid type 1)

Answer

A

Recetor vaniloide de tipo 1

Ativado por canabinóides endógenos (anandamida) e exógenos (canabidiol)

Acoplado a canais iónicos

Question 48

Q

Outros recetores para ligandos canabinóides: PPAR (peroxissome proliferator-activated receptor)

Answer

A

Ativado por canabinóides endógenos (anandamida e 2-AG) e exógenos
(THC)

Recetores nucleares (regulam a transcrição de genes)

Question 49

Q

Os valores basais intracelulares de AEA e 2-AG são regulados por…

Answer

A

Pela hidrólase dos ácidos
gordos amidados (FAAH, fatty acid amide hydrolase) e pela lipase do monoacilglicerol
(MGL, monoacylglycerol lipase), respetivamente

Os metabolitos formados por estas
enzimas são reciclados para formar fosfolípidos que podem ser integrados na membrana
celular.

Question 50

Q

Fitocanabinóides

Answer

A

O Δ9-THC é o fitocanabinóide mais importante, encontrando-se
presente no sativex (extrato de cannabis usado na terapia da dor neuropática também
designado por nabiximol) e atuando nos recetores Cb1 e Cb2 (é também agonista do GPR55)

Em termos farmacocinéticos, o Δ
9
-THC, tal como os restantes canabinóides, é altamente
lipofílico, sofrendo um importante fenómeno de redistribuição (permanece no organismo
durante muito tempo)

De entre os fitocanabinóides, destaque ainda para o canabidiol, que corresponde ao
constituinte não psicotrópico mais abundante na Cannabis. Apresenta baixa afinidade para
os recetores canabinóides, sendo antagonista do GPR55 e GPR18 e agonista do PPAR-γ

Este fármaco tem efeitos ansiolíticos, antipsicóticos, anti-inflamatórios, antioxidantes,
diminuindo a progressão da aterosclerose e aumentando a diferenciação dos adipócitos.
Importa acrescentar que o canabidiol é um Inibidor da hidrólase dos ácidos gordos amidados
(FAAH, fatty acid amid hydrolase – enzima envolvida no metabolismo dos
endocanabinoides)

Por fim, em termos históricos, convém referir a importância do canabinol: primeira substância
isolada a partir da Cannabis Sativa, não sendo agonista dos recetores Cb1 nem Cb2. Formase por oxidação não enzimática do THC após colheita da planta e durante o seu
armazenamento. Apresenta efeitos anticonvulsivantes, anti-inflamatório e bactericida nas
estirpes MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)

Question 51

Q

Canábis com aplicações medicinais

Answer

A

Se quisermos uma planta medicinal devemos cultivar ao ar livre e não em
estufas, porque é importante um equilíbrio entre canabidiol e THC

Question 52

Q

Canabinóides sintéticos e uso terapêutico

Answer

A

Em termos clínicos, estabeleceu-se a necessidade de desenvolver análogos sintéticos do Δ9
-THC,
que partilhem das ações analgésicas da cannabis, mas que sejam desprovidos das suas ações
adversas. Contudo, os resultados ficaram aquém das expectativas. Estes fracos resultados
podem resultar de questões farmacocinéticas relacionadas com a via de aplicação destas
substâncias (a via pulmonar parece ser a mais eficaz). Outro entrave à utilização terapêutica
de canabinóides prende-se com o facto de existir apenas uma reduzida margem de
segurança entre a analgesia e os efeitos deletérios destas substâncias (pânico, psicoses, …)

Question 53

Q

Naboximoles

Answer

A

Agonistas CB1 que provocam relaxamento muscular

Têm uma razão THC/canabidiol 1:1

Em Portugal só há um medicamento (sativex) que tem como componentes
THC + canabidiol; está aprovado desde 2012 e é usado na espasticidade em
doentes com esclerose múltipla

Question 54

Q

Rimonabant

Answer

A

Aonista inverso dos recetores Cb1

Desenvolvido como supressor do apetite

Efeitos positivos:
▪ Diminuição do peso de forma progressiva
▪ Melhoria do perfil lipídico
▪ Diminuição da resistência à insulina
▪ Aumento da motivação para deixar de fumar

Efeitos adversos
▪ Aumento da taxa de suicídios (explicado pela grande quantidade
de funções atribuídas ao recetor Cb1, nomeadamente na regulação
do humor) → apesar de tudo, ainda é usado em alguns países

Question 55

Q

Efeitos nocivos do consumo de canábis para saúde mental

Answer

A

Efeitos agudos relacionados com o consumo
- Efeitos procurados: perceção de cabeça leve, euforia e desinibição,
alheamento, alteração da perceção, …
- Efeitos adversos: défices de atenção e memória a curto prazo, ansiedade
(crises de pânico), sintomas depressivos (relacionados com a dose),
sintomas psicóticos de tipo tóxico (alucinações, delírios, …)

Efeitos em doença mental prévia e a canábis como fator de risco para a doença
mental (esquizofrenia)

Síndrome amotivacional (desinteresse, apatia)

Efeitos sobre a cognição
- Alterações agudas: défices na memória a curto prazo, na concentração, no
desempenho de tarefas complexas (exemplo: condução de veículos)
- Alterações tardias: défices de funções superiores de memória, da função
executiva e da velocidade psicomotora em indivíduos com uso intenso de
canábis

Dependência e síndrome de privação
- A ideia de que o uso de canábis não induz dependência é errada

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