PPT - inibidores da síntese proteica (terminado) Flashcards
Aminoglicosídeos - caraterísticas gerais e farmacocinética
São agentes que contém aminoaçúcares ligados a um anel aminociclitol por
ligações glicosídicas. Trata-se de moléculas altamente polares/hidrossolúveis, e que por
isso possuem má absorção oral, má distribuição sistémica (não sendo obtidas
concentrações relevantes no LCR) e todos sofrem excreção renal relativamente rápida.
Essa má distribuição causa acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal e no ouvido
interno, o que explica seus principais efeitos adversos (nefrotoxicidade e ototoxicidade)
São administrados tipicamente por infusão venosa, IM e por inalação. A
administração em grávidas deve ser feita apenas em indicações especiais, visto
acumularem-se no plasma fetal e no líquido amniótico
Aminoglicosídeos - mecanismo de ação
Possuem rápida atividade bactericida que depende da concentração atingida,
possuindo efeito pós-antibiótico. Difundem-se pela membrana externa das bactérias
gram-negativas através de porinas e depois atravessam a membrana interna por um
transporte dependente de gradiente elétrico. Esse último transporte representa o passo
limitante da ação, visto que condições como diminuição do ph ou anaerobiose
comprometem a capacidade da bactéria em manter potencial de membrana (reduz entrada
do aminoglicosídeo). Uma vez no interior da bactéria, esses fármacos ligam-se
primariamente a subunidade 30S dos ribossomas, inibindo ou interrompendo a tradução
ou levando a síntese de proteínas anormais
Aminoglicosídeos - mecanismos de resistência
O mecanismo de resistência natural é causado pela incapacidade de penetrar a
membrana interna, como nas bactérias anaeróbias, visto que esse transporte ativo depende
de oxigénio. Clinicamente, o mecanismo de resistência mais relevante é a presença de
plasmídeos que permitem metabolização do aminoglicosídeo por enzimas bacterianas.
Ainda pode haver mutações que reduzem afinidade do aminoglicosídeo ao ribossoma,
mas essas são bem mais raras. Uma significativa percentagem de E. faecalis e E. faecium
são altamente resistentes à aminoglicosídeos, o que pode anular o efeito sinérgico dos
aminoglicídeos e beta-lactâmicos no tratamento de endocardites, por exemplo
Aminoglicosídeos - espectro e indicações
Os aminoglicosídeos são indicados principalmente para tratamento de infeções
causadas por bactérias gram-negativas aeróbias. Apresentam pouca atividade pra
anaeróbias facultativas e gram-positivas, motivo pelo qual não devem ser usados
isoladamente em infeções causadas por essas bactérias. São frequentemente usados em
associação com inibidores da parede celular (beta-lactâmicos ou glicopéptidos) para
expandir espectro, causar ação sinérgica bactericida ou impedir desenvolvimento de
resistências
Assim, são usados em geral como 2a linha para tuberculose, tularémia, peste,
endocardites (com beta-lactâmicos) ou infeções resistentes hospitalares (como
pneumonias ou ITU). O seu uso contra meningites sofreu grande decréscimo após
surgimento de cefalosporinas de 3a geração, mas em alguns casos, podem ser utilizados
Aminoglicosídeos - fármacos
Estreptomicina
Gentamicina
Amicacina
Canamicina
Netilmicina
Espectinomicina
Neomicina
Tobramicina
Aminoglicosídeos - efeitos adversos
Ototoxicidade irreversível, por atingimento do ouvido interno por degeneração das
células da cóclea (perda auditiva) e das células vestibulares (perda de equilíbrio).
Nefrotoxicidade reversível, por retenção dos aminoglicosídeos nos túbulos proximais.
Apesar de ser um efeito potencial para todos os aminoglicosídeos, existe um
atingimento preferencial relevante: gentamicina concentra-se no rim e estreptomicina
concentra-se no ouvido interno
Existe ainda uma reação adversa incomum, que é o bloqueio neuromuscular, por
diminuição da libertação de Ach e redução da sensibilidade pós sináptica ao
neurotransmissor; é mais sensível para pacientes com Miastenia Gravis e o tratamento
envolve administração de Ca2+ e inibidores da acetilcolinesterase
Estreptomicina
A primeira a ser utilizada; assim como a canamicina, possui um
espectro mais limitado e não deve ser usada em infeções por Serratia ou P.
aeruginosas. É 1a linha no tratamento de tularémia. Também útil na tuberculose.
Gentamicina
A mais utilizada
Baixo custo
Boa eficácia
Amicacina
Possui o maior espectro, visto ser resistente à muitas enzimas
inativadoras. Também é o aminoglicosídeo menos afetado por interações com as
penicilinas (em doentes com doença renal terminal, penicilinas inativam
aminoglicosídeos). Também se mostrou bastante ativa no combate à M. tuberculosis
Canamicina
Útil na tuberculose, mas uso vem diminuindo pela acentuada
toxicidade
Neomicina
Comum uso na forma de gotas para otites externas (tópico)
Tobramicina
Comum uso inalatório para exacerbações pulmonares da fibrose
cística e profilaxia, bem como infeções pulmonares por P. aeruginosas
Tetraciclinas - caraterísticas gerais e mecanismo de ação
As tetraciclinas são derivadas semissintéticas, enquanto as gliciciclinas (única
usada é a tigeciclina) são derivadas sintéticas das tetraciclinas. São antibacterianos que
atuam na inibição da síntese proteica de bactérias por ligação à subunidade 30S do
ribossoma, o que impede ligação do tRNA ao mRNA. Penetram bactérias gram-negativas
por difusão passiva (porinas), enquanto depende de transporte ativo para entrada nas
bactérias gram-positivas
São fármacos dados em geral por via oral, mais bem absorvidos em jejum, e com
potencial efeito quelante, destaque para tetraciclina, no caso de ingestão com catiões
divalentes ou trivalentes (Ca2+, Mg2+ e Fe2+/3+). Distribuem-se amplamente pelo
organismo, mas tendem a acumularem-se nas células reticuloendoteliais do fígado, baço,
medula-óssea, osso, dentina e esmalte dos dentes, bem como atravessam a placenta. São
excretados principalmente pela forma renal, exceto doxiciclina e tigeciclina
Tetraciclinas - espectro, indicações e resistências
São antibióticos com ampla atividade contra bactérias aeróbias ou anaeróbias,
gram-positivas e gram-negativas. São também eficazes contra bactérias intracelulares,
com destaque para Ricketsias (1a linha), Chlamydia e Coxiella burnetii; agentes de
pneumonias atípicas, como Legionella e contra bactérias que não possuem parede celular,
como Ureplasma e Mycoplasma pneumonie (resistentes a todos os inibidores de parede
celular). São ainda sensíveis em espiroquetas, como Borrelia e Treponema, sendo a 2a
linha para sífilis (alérgicos à penicilina)
De modo geral, são mais sensíveis em bactérias gram-positivas do que gramnegativas, sendo inclusive úteis em MRSA. Todas as Pseudomonas e Proteus são
resistentes, e a atividade contra Enterobacteriaceas é limitada. Assim, são indicadas em
infeções do trato respiratório em contexto ambulatorial ou internamento, infeções
cutâneas e tecidos moles, acne, erradicação H. pylori e DSTs (mas não N. gonorrheae)
As principais resistências ocorrem por redução do acúmulo de tetraciclina (menor
influxo ou por bombas de efluxo), mutação na proteína 30S ou inativação enzimática
Tetraciclinas - efeitos adversos
Todas as tetraciclinas produzem irritação gastrointestinal, mais comumente após uso oral (náuseas, vómitos, diarreias e esofagites). Fotossensibilidade e tromboflebites também estão relatadas. Toxicidade hepática (menos associada à doxiciclina e mais associada à gravidez) e toxicidade renal em doentes com doença renal
O uso de tetraciclinas está na maior parte dos casos contraindicado em crianças
com menores de 10 anos com risco de coloração permanente castanha dos dentes, bem
como para grávidas (risco para crescimento ósseo do feto)