PPT - inibidores da síntese proteica (terminado) Flashcards
Aminoglicosídeos - caraterísticas gerais e farmacocinética
São agentes que contém aminoaçúcares ligados a um anel aminociclitol por
ligações glicosídicas. Trata-se de moléculas altamente polares/hidrossolúveis, e que por
isso possuem má absorção oral, má distribuição sistémica (não sendo obtidas
concentrações relevantes no LCR) e todos sofrem excreção renal relativamente rápida.
Essa má distribuição causa acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal e no ouvido
interno, o que explica seus principais efeitos adversos (nefrotoxicidade e ototoxicidade)
São administrados tipicamente por infusão venosa, IM e por inalação. A
administração em grávidas deve ser feita apenas em indicações especiais, visto
acumularem-se no plasma fetal e no líquido amniótico
Aminoglicosídeos - mecanismo de ação
Possuem rápida atividade bactericida que depende da concentração atingida,
possuindo efeito pós-antibiótico. Difundem-se pela membrana externa das bactérias
gram-negativas através de porinas e depois atravessam a membrana interna por um
transporte dependente de gradiente elétrico. Esse último transporte representa o passo
limitante da ação, visto que condições como diminuição do ph ou anaerobiose
comprometem a capacidade da bactéria em manter potencial de membrana (reduz entrada
do aminoglicosídeo). Uma vez no interior da bactéria, esses fármacos ligam-se
primariamente a subunidade 30S dos ribossomas, inibindo ou interrompendo a tradução
ou levando a síntese de proteínas anormais
Aminoglicosídeos - mecanismos de resistência
O mecanismo de resistência natural é causado pela incapacidade de penetrar a
membrana interna, como nas bactérias anaeróbias, visto que esse transporte ativo depende
de oxigénio. Clinicamente, o mecanismo de resistência mais relevante é a presença de
plasmídeos que permitem metabolização do aminoglicosídeo por enzimas bacterianas.
Ainda pode haver mutações que reduzem afinidade do aminoglicosídeo ao ribossoma,
mas essas são bem mais raras. Uma significativa percentagem de E. faecalis e E. faecium
são altamente resistentes à aminoglicosídeos, o que pode anular o efeito sinérgico dos
aminoglicídeos e beta-lactâmicos no tratamento de endocardites, por exemplo
Aminoglicosídeos - espectro e indicações
Os aminoglicosídeos são indicados principalmente para tratamento de infeções
causadas por bactérias gram-negativas aeróbias. Apresentam pouca atividade pra
anaeróbias facultativas e gram-positivas, motivo pelo qual não devem ser usados
isoladamente em infeções causadas por essas bactérias. São frequentemente usados em
associação com inibidores da parede celular (beta-lactâmicos ou glicopéptidos) para
expandir espectro, causar ação sinérgica bactericida ou impedir desenvolvimento de
resistências
Assim, são usados em geral como 2a linha para tuberculose, tularémia, peste,
endocardites (com beta-lactâmicos) ou infeções resistentes hospitalares (como
pneumonias ou ITU). O seu uso contra meningites sofreu grande decréscimo após
surgimento de cefalosporinas de 3a geração, mas em alguns casos, podem ser utilizados
Aminoglicosídeos - fármacos
Estreptomicina
Gentamicina
Amicacina
Canamicina
Netilmicina
Espectinomicina
Neomicina
Tobramicina
Aminoglicosídeos - efeitos adversos
Ototoxicidade irreversível, por atingimento do ouvido interno por degeneração das
células da cóclea (perda auditiva) e das células vestibulares (perda de equilíbrio).
Nefrotoxicidade reversível, por retenção dos aminoglicosídeos nos túbulos proximais.
Apesar de ser um efeito potencial para todos os aminoglicosídeos, existe um
atingimento preferencial relevante: gentamicina concentra-se no rim e estreptomicina
concentra-se no ouvido interno
Existe ainda uma reação adversa incomum, que é o bloqueio neuromuscular, por
diminuição da libertação de Ach e redução da sensibilidade pós sináptica ao
neurotransmissor; é mais sensível para pacientes com Miastenia Gravis e o tratamento
envolve administração de Ca2+ e inibidores da acetilcolinesterase
Estreptomicina
A primeira a ser utilizada; assim como a canamicina, possui um
espectro mais limitado e não deve ser usada em infeções por Serratia ou P.
aeruginosas. É 1a linha no tratamento de tularémia. Também útil na tuberculose.
Gentamicina
A mais utilizada
Baixo custo
Boa eficácia
Amicacina
Possui o maior espectro, visto ser resistente à muitas enzimas
inativadoras. Também é o aminoglicosídeo menos afetado por interações com as
penicilinas (em doentes com doença renal terminal, penicilinas inativam
aminoglicosídeos). Também se mostrou bastante ativa no combate à M. tuberculosis
Canamicina
Útil na tuberculose, mas uso vem diminuindo pela acentuada
toxicidade
Neomicina
Comum uso na forma de gotas para otites externas (tópico)
Tobramicina
Comum uso inalatório para exacerbações pulmonares da fibrose
cística e profilaxia, bem como infeções pulmonares por P. aeruginosas
Tetraciclinas - caraterísticas gerais e mecanismo de ação
As tetraciclinas são derivadas semissintéticas, enquanto as gliciciclinas (única
usada é a tigeciclina) são derivadas sintéticas das tetraciclinas. São antibacterianos que
atuam na inibição da síntese proteica de bactérias por ligação à subunidade 30S do
ribossoma, o que impede ligação do tRNA ao mRNA. Penetram bactérias gram-negativas
por difusão passiva (porinas), enquanto depende de transporte ativo para entrada nas
bactérias gram-positivas
São fármacos dados em geral por via oral, mais bem absorvidos em jejum, e com
potencial efeito quelante, destaque para tetraciclina, no caso de ingestão com catiões
divalentes ou trivalentes (Ca2+, Mg2+ e Fe2+/3+). Distribuem-se amplamente pelo
organismo, mas tendem a acumularem-se nas células reticuloendoteliais do fígado, baço,
medula-óssea, osso, dentina e esmalte dos dentes, bem como atravessam a placenta. São
excretados principalmente pela forma renal, exceto doxiciclina e tigeciclina
Tetraciclinas - espectro, indicações e resistências
São antibióticos com ampla atividade contra bactérias aeróbias ou anaeróbias,
gram-positivas e gram-negativas. São também eficazes contra bactérias intracelulares,
com destaque para Ricketsias (1a linha), Chlamydia e Coxiella burnetii; agentes de
pneumonias atípicas, como Legionella e contra bactérias que não possuem parede celular,
como Ureplasma e Mycoplasma pneumonie (resistentes a todos os inibidores de parede
celular). São ainda sensíveis em espiroquetas, como Borrelia e Treponema, sendo a 2a
linha para sífilis (alérgicos à penicilina)
De modo geral, são mais sensíveis em bactérias gram-positivas do que gramnegativas, sendo inclusive úteis em MRSA. Todas as Pseudomonas e Proteus são
resistentes, e a atividade contra Enterobacteriaceas é limitada. Assim, são indicadas em
infeções do trato respiratório em contexto ambulatorial ou internamento, infeções
cutâneas e tecidos moles, acne, erradicação H. pylori e DSTs (mas não N. gonorrheae)
As principais resistências ocorrem por redução do acúmulo de tetraciclina (menor
influxo ou por bombas de efluxo), mutação na proteína 30S ou inativação enzimática
Tetraciclinas - efeitos adversos
Todas as tetraciclinas produzem irritação gastrointestinal, mais comumente após uso oral (náuseas, vómitos, diarreias e esofagites). Fotossensibilidade e tromboflebites também estão relatadas. Toxicidade hepática (menos associada à doxiciclina e mais associada à gravidez) e toxicidade renal em doentes com doença renal
O uso de tetraciclinas está na maior parte dos casos contraindicado em crianças
com menores de 10 anos com risco de coloração permanente castanha dos dentes, bem
como para grávidas (risco para crescimento ósseo do feto)
Tetraciclinas - fármacos
Doxiciclina
Minociclina
Tetraciclina
Tetraciclinas - dividem-se em…
Tetraciclinas
e
Gliciciclinas
Tetraciclinas - gliciciclinas
Tigeciclina
Doxiciclina
Uso comum em sífilis para alérgicos à penicilina; efeito anti-inflamatório; 1ª linha para riquetioses
Minociclina
Uso comum em acne e rosácea
Tetraciclina
Atenção ao efeito quelante (não ingerir com leite)
Tigeciclina
Mais recente: cobre algumas resistências às tetraciclinas, como
Enterococcus, A. baumannii e K. pneumonie produtora de KPC
Macrólidos - caraterísticas gerais e farmacocinética
Macrólidos são antibióticos amplamente utilizados no tratamento de infeções do
trato respiratório causadas por agentes típicos e atípicos como em pneumonias adquiridas
na comunidade. A eritromicina foi a primeira a ser descoberta, em 1952, e a claritromicina
e a azitromicina são derivados semissintéticos da eritromicina
Os cetólitos não são macrólidos, mas possuem estrutura semelhante, mesmo
mecanismo de ação e mesmas indicações. O único cetólito aprovado na prática clínica é
a telitromicina. Seu uso visa cobrir algumas resistências ao macrólidos, entretanto
preocupações com a segurança de telitromicina limitaram o seu uso. Esse fármaco apenas
está disponível por via oral e tem metabolismo predominantemente hepático
Azitromicina e claritromicina sofrem rápida absorção por via oral, mas
eritromicina é inativada pelo ph gástrico e por isso é administrada por via oral em
comprimidos de revestimento entérico que se dissolvem no duodeno. Possuem boa
distribuição sistémica, exceto no cérebro e líquido cefalorraquidiano, e são todos
excretados maioritariamente pela via biliar
Macrólidos - mecanismo de ação
Seu mecanismo de ação envolve inibição da síntese proteica por ligação reversível à subunidade 50S do ribossoma, sendo que as bactérias gram-positivas acumulam 100 vezes mais eritromicina do que as bactérias gram negativas
Macrólidos - mecanismos de resistência
Envolve habitualmente quatro mecanismos: bombas de efluxo, proteção
ribossómica por enzimas metilases que modificam alvo ribossómico, hidrólise
macrólidos por esterases produzidas por Enterobacteriacea ou mutações cromossómicas
que alteram subunidade 50S
Macrólidos - espectro e indicações
São principalmente indicados no tratamento de diversas infeções do trato respiratório
(ITR), como pneumonias, em virtude de sua atividade contra agente típicos
(S.pneumonie, H.influenzae e Moraxella catarrhalis) e atípicos (Mycoplasma
pneumonie, Clamydia pneumonie e Legionella). Assim, azitromicina e claritromicina
são as principais escolhas para essa cobertura, e são preferíveis em relação à
eritromicina em razão de terem espectro mais amplo e melhor tolerabilidade. Além de pneumonia, também estão indicados macrólidos nos casos de exacerbações agudas
da bronquite crónica, otite média aguda, faringites e sinusites bacterianas
São alternativas para tratamento de erisipela e celulite em alérgicos à penicilina. A
eritromicina tem sido agente alternativo de infeções na pele e tecidos moles,
entretanto são encontradas cada vez mais S.aureus resistente à macrólidos, pelo que
seu uso deve passar por teste de suscetibilidade.
Cobrem infeções por Clamydia, como já explicitado, portanto também útil em DSTs
por esse agente.
Eritromicina é 1ª linha para difteria (e apenas ela dentre os macrólidos é indicada para
isso) e também para tosse convulsa (outros macrólidos também são eficazes).
Claritromicina está muito associada ao tratamento e erradicação da H.pylori, como
será visto em aula futura.
Estão envolvidos no tratamento de infeções por micobactérias. Claritromicina e
azitromicina são 1ª linha como profilaxia e tratamento de infeção por Mycobacterium
avium-intracellulare em paciente com HIV e também para tratamento de doentes sem
HIV. Claritromicina tem sido usada juntamente com minociclina para tratamento de
M. leprae
Macrólidos - dividem-se em…
Macrólidos
- Azitromicina
- Claritromicina
- Eritromicina
Cetólidos
- Telitromicina
Macrólidos - efeitos adversos
Hepatotoxicidade: hepatite colestática está associada à terapia de longo prazo com
eritromicina; azitromicina e claritromicina também podem causar hepatotoxicidade,
mas em menor frequência. Destaque para hepatotoxicidade da telitromicina, sendo
que foram reportados casos que culminaram em morte ou em transplante hepático.
Toxicidade no trato gastrintestinal (TGI): desconforto epigástrico intenso,
principalmente por eritromicina, mas também nos outros macrólidos em menor grau.
Toxicidade cardíaca: Causada por todos os macrólidos e cetólidos; é um efeito
adverso mais raro caracterizado por arritmias e prolongamento do intervalo QT.
Interações medicamentosas: atenção as interações com a CYP3A4, que potencializam
feitos de corticosteroides, digoxina, varfarina, entre outros medicamentos.
Claritromicina e eritromicina inibem a CYP3A4; a telitromicina é tanto inibidora
quanto substrato da CYP3A4. A estrutura química da azitromicina difere dos outros
grupos, por isso, ela não partilha tais interações medicamentosas (mas deve-se ter
atenção na mesma com fármacos que interagem com a eritromicina)
Azitromicina
Uso comum em ITR (1 comprimido por dia durante 3 dias)
Claritromicina
Forte inibidor da CYP3A4
Eritromicina
Também é um forte inibidor da CYP3A4. Além do seu efeito
antibacteriano, também é um pró-cinético (aumenta motilidade intestinal) por atuar
nos recetores na motilina. Em virtude disso, também é usada no pós-operatório para
promover aumento do peristaltismo
Telitromicina
Também inibe a CYP3A4; antigamente também era usada em ITR,
mas seu uso foi revogado em virtude de casos de hepatotoxicidade graves. Assim,
só deve ser usada em circunstâncias as quais ela proporcione uma vantagem
substancial sobre terapias menos tóxicas
Outros inibidores da síntese proteica
Fidaxomicina
Clindamicina
Linezolida
Quinupristina-dalfopristina
Cloranfenicol
Mupirocina
Mupirocina
Mais em gram-positivos e poucos gram-negativos. Inibe síntese
proteica por ligação reversível à isoleucil-RNA de transferência sintase, inibindo-a.
Como é o único fármaco que possui esse mecanismo de ação (inibe tRNA), não
possui reação cruzada com outros antibióticos. Tem uso apenas tópico na forma de
cremes, para infeções da pele e tecidos moles, ou intranasais, para descolonização
nasal por profissionais de saúde contra MRSA. O efeito adverso é irritação e
sensibilização no local aplicado, mas não há efeito à nível sistémico
Cloranfenicol
Atua sobre a subunidade 50S dos ribossomas e possui amplo
espectro, incluindo anaeróbias, MRSA, Mycoplasma, Clamydia e Rickettsia.
P.aeruginosa é resistente. Embora não tenham estrutura química parecida, a
clindamicina, o cloranfenicol e a eritromicina agem em sítios muito próximos, e a
ligação de um pode inibir a interação dos outros. O cloranfenicol também inibe
síntese de proteínas mitocondriais de mamíferos, sendo que as células eritropoéticas
dos mamíferos são particularmente sensíveis (relação com graves efeitos adversos).
Pode ser administrada por via oral ou parentérica, e possui amplas distribuição
sistémica (incluindo LCR). A terapia com cloranfenicol tem uso bastante restrito.
Em geral, recorre-se ao seu uso nos casos de meningite bacteriana em alergia grave
aos beta-lactâmicos ou em doenças por riquétsias (casos de alergia as tetraciclinas,
em grávidas ou crianças menores de 8 anos). O principal efeito adverso é a
toxicidade hematológica, através de duas formas: dependente da dose (tratamentos
longos), causando pancitopenia (anemia, trombocitopenia e leucopenia), ou
independente da dose, causando anemia aplásica. Outros efeitos incluem náuseas,
vómitos e diarreias. Os recém-nascidos, particularmente os prematuros, podem
desenvolver uma grave doença chamada “síndrome do bebé cinzento”, que só ocorre
com uso de cloranfenicol, com mortalidade de aproximadamente 40%. Essa
síndrome está relacionada com deficiência na produção de enzimas hepáticas ou
excreção renal inadequada do fármaco
Fidaxomicina
Pertence ao grupo dos macrocíclicos (que, de acordo com o
Goodman 13th edição, é um macrólido também). É um fármaco recente utilizado
por via oral com única indicação para tratamento de colite pseudomembranosa, por
C.difficile. Atua inibindo a RNA polimerase, portante, inibe formação de mRNA.
Não é absorvido no TGI, pelo que possui apenas ação tópica
Clindamicina
Pertence ao grupo das licosamidas. Tem única ação sobre bactérias
gram-positivas e também anaeróbias. Atua inibindo a subunidade 50S dos
ribossomas, portanto, inibe a síntese proteica. É bem absorvida por via oral e possui
boa distribuição sistémica, exceto no LCR, mas também pode ser administrada por
via IV ou IM. É excretada por via renal e biliar. Está indicada nas infeções da pele
e tecidos moles, incluindo MRSA, especialmente nos alérgicos aos beta-lactâmicos,
assim como casos de abscesso pulmonares como substituição à penicilina; também
é indicada para pacientes com HIV com ITR (leve ou moderada) por P. jiroveci ou
com encefalite por T. gondii (tratamento agudo). O efeito adverso mais relevante é
a diarreia, sendo o principal antibacteriano associado ao desenvolvimento de colite
pseudomembranosa (pode ser fatal); também pode ocorrer toxidermia (em 10% dos
pacientes ocorrem exantemas cutâneos, principalmente os pacientes com HIV)
Linezolida
Pertence ao grupo das oxazolidinonas. Ação sobre bactérias grampositivas e também anaeróbias; é ainda útil na tuberculose. Atua inibindo a
subunidade 50S dos ribossomas, portanto, inibe a síntese proteica. É bem absorvida
por via oral e excretada maioritariamente por via renal. Uso aprovado para infeções
causadas por E. faecium resistente a vancomicina, pneumonia hospitalar causada por
MSSA ou MRSA e infeções cutâneas e de tecidos moles. O efeito adverso mais
importante é a mielossupressão, incluindo anemia, leucopenia, pancitopenia e
trombocitopenia, mas efeitos são reversíveis com interrupção do fármaco. Também
foi relatada toxicidade mitocondrial, com neuropatia periférica, nevrite óptica e
acidose láctica, mas esses mais típicos em tratamentos de longa duração (>6
semanas). Quando às interações medicamentosas, a linezolida é um fármaco inibidor
fraco e inespecífico da MAO, e por isso indivíduos com uso concomitante de agentes
adrenérgicos ou serotoninérgicos possuem o risco de desenvolver síndrome
serotoninérgica (palpitações, cefaleia ou crise hipertensiva)
Quinupristina-dalfopristina (estreptogamina B - estreptogamina A)
Pertence ao
grupo das estreptogaminas. Ação apenas sobre bactérias gram-positivas e agentes
atípicos de pneumonias (M. pneumonie, Legionella e Clamydia pneumonie). Atua
inibindo a síntese proteica por ligação à subunidade 50S do ribossoma. A
quinupristina liga-se no mesmo sítio dos macrólidos, e a dalfopristina liga-se a um
sítio próximo de modo a facilitar ligação da quinupristina (sinergismo). Só é
administrada por infusão IV por pelo menos 1 hora, e é eliminada maioritariamente
por via renal. É indicada para infeções da pele e tecidos moles, e para infeções por
E. faecium resistentes à vancomicina. Também aprovada para pneumonias
nosocomiais e infeções por MRSA. De modo geral, deve ser reservada para infeções
graves por organismos múltiplo-resistentes. Efeitos adversos comuns incluem em
reações relacionadas com infusão, como dor e flebites no local e artralgias e
mialgias
