SLE Flashcards
Hur lång tid går det mellan utveckling av autoantikroppar och uppkomst av första symtomen?
Oftast har autoantikroppar funnits i ett antal år (3 eller fler) innan första kliniska symtomen uppstår. Detta kan tyda på att regleringen först håller allt i schack men att det senare blir överflöd av autoantikroppar, patogena lymfocyter samt aktiverade vävnadsfasta celler som makrofager - vilka alla leder till debut av sjukdom.
Hur kan man sammanfatta vad den onormala immunresponsen vid SLE leder till?
Produktion av ökade mängder samt immunogena former av nukleinsyror, deras medföljande protiner och andra self-antigener.
Hur börjar autoimmunitetsprocessen?
Delvis genom att DNA/RNA/proteiner binder till TLRs.
Vad händer när self-antigens binder till följande celler:
- Dendritiska celler
- Makrofager
- Neutrofiler
- NK-celler
- Producerar INF-alfa
- Producerar cytokiner och kemokiner, ex. IL12, TNF-alfa, BLys/BAFF som är en faktor för mognad och överlevnad av B-celler
- Frisätter DNA/protein-innehållande nät
- Blir oförmögna att döda autoreaktiva lymfocyter eller producera TGF-beta som ska hjälpa i utveckling av regulatoriska T-celler
Vad räknas som en genetisk “signatur” hos många SLE-patienter? (50-80 %)
Att gener som induceras av IFNs är uppreglerade.
Vad är det för fel på T-cellerna vid SLE?
De har förändrad metabolism (onormal elektrontransportkedja, membranpotential, oxidativ stress)
Ökad användning av glukos
Ökad produktion av pyruvat
Aktivering av mTOR
Ökad autofagi
Är lättare aktiverade, dör lättare i apoptos
Vad är det för fel på B-cellerna vid SLE?
Utvecklar specificitet mot själva antigenerna
Utsöndrar IL-6 och IL-10 som främjar överlevnad av de autoreaktiva B-cellerna
Är lättare aktiverade, dör lättare i apoptos
Varför är både T- och B-celler lättare aktiverade och går lättare i apoptos?
Troligtvis när autoantikroppar binder till dem vilket ger onormal signalering som leder till minskad produktion av IL-12, som behövs för i alla fall T-cellers överlevnad.
Hur fungerar fagocytiska celler vid SLE? Vad är konsekvensen?
De har minskad kapacitet att genomföra clearing av immunkomplex, apoptotiska celler, material från apoptotiska celler som DNA/RNA etc. Konsekvensen är att mängder av autoantigener stannar kvar, och en mängd autoantikroppar reagerar mot dem samt ökad aktivering av både B-celler, plasmaceller och T-celler. Allt leder till vävnadsdestruktion.
Hur sker egentligen vävnadsdestruktion?
Genom deposition av immunkomplexen och/eller autoantikroppar vilket leder till destruktion genom aktivering av komplement och frisättande av cytokiner/kemokiner. Det leder till aktivering av själva vävnadscellerna till att producera mer inflammation och skada, vilket kallar till sig ännu fler B- och T-celler, monocyter/makrofager, dendritiska celler och plasmaceller.
Vilka celler kan det röra sig om då?
Basala celler i dermis, endotelceller i hela kroppen, synoviala fibroblaster, mesengiala celler i njurarna, podocyter och tubulära epitelet.
Förutom cytokiner och kemokiner, vad kan annars också frisättas från cellerna och vad kan det leda till?
Vasoaktiva peptider, ROS, tillväxtfaktorer, fibrotiserande faktorer. Det kan bland annat leda till skleros/fibros med irreversibel skada.
Vilka organ löper störst risk för att drabbas av fibrosen?
Njurar, lungor, blodkärl och hud.
Hur ser genetiska predispositionen för SLE ut?
Många små mutationer som ackumulerar för att öka risken. Exempel på samband som hittats är vissa HLA-grupper, vissa MHC-komplex, polymorfismer som påverkar medfödd och förvärvad immunitet (särskilt produktion av IFN), clearance av apopotiska celler och immunkomplex, adhesion av neutrofiler, DNA-reparation, vissa epigenetiska faktorer (ex. hypometylering av DNA i immunceller samt histonmodifikation), vissa polymorfismer som ökar risken för all autoimmunitet (STAT4 och CTLA4) etc.
Varför löper kvinnor högre risk att drabbas av SLE än män?
Effekt av hormoner, gener på x-kromosomen samt epigenetiska skillnader mellan könen. Dessutom tenderar kvinnor i många däggdjursarter att producera högre antikroppsrespons än män.
Hur ökar östrogen risken för SLE hos predisponerade?
Det binder till recepotorer på T- och B-cellerna och ökar deras aktivering och överlevnad, särskilt de autoreaktiva subgrupperna och favoriserar därmed en längre immunrespons.
Varför är solljus en ökad risk för SLE hos predisponerade?
Ultraviolett ljus tros trigga igång en episod troligtvis pga. ökning av apoptos i hudcellerna, eller genom förändring av DNA:t och intracellulära proteiner som gör dem antigeniska.
Vilket virus brukar nämnas som möjligt trigger för SLE hos predisponerade och hur gör det det?
Epstein-Barr (EBV). Individer med SLE är i större utsträckning infekterade med det jämfört med matchade kontroller. EBV innehåller aminosyrasekvens som liknar den på spliceosomer hos människan (RNA/protein-antigen), som ofta känns igen av autoantikroppar vid SLE.
Ökar eller minskar risken för SLE med tobak och alkohol?
Ökar med tobak, minskar med alkohol (2 glas av vin i veckan eller en halv drink dagligen).
