Hiperbilirrubinemias Flashcards
80% da Bilirrubina produzida diariamente resulta de…
Degradação de GR senis
A Bilirrubina conjugada (mono e di-glicuronada) é transportada do hepatócito para os canalículos biliares por transporte activo ou passivo?
Activo (MRP2)
Qual a enzima responsável pela conjugação da Bilirrubina?
UGT1A1
Que % da bilirrubina conjugada é excretada nas fezes vs. absorvida pela circulação portal e re-excretada pelo fígado?
Fezes: 90%
Re-absorvida e re-secretada pelo fígado: 10%
Uma pequena fração é filtrada pelos rins e excretada na urina (relembrar: maior parte é reabsorvida nos túbulos proximais)
Bilirrubina não conjugada alcança o intestino?
Não, normalmente só a Bilirrubina conjugada é libertada para o duodeno, onde vai ser hidrolisada em Bilirrubina não conjugada pelas bactérias no íleon distal + cólon e reduzida a Urobilinogénio, maioria do qual vai para as fezes e o resto sofre recirculação entero-hepática.
EXCEPÇAO:
- RN
- Em hiperbilirrubinémias não conjugadas graves (Crigler-Najjar tipo 1)
Hiperbilirrubinémia por hemólise sozinha nunca excede valores de (?)
4mg/dL: se superior a este valor, é porque há disfunção hepática.
Relembrar: se o único problema é hemólise e o fígado está bem, vamos ter uma hiperbilirrubinémia desconjugada PURA em que a Bilirrubina conjugada <15% do total
No síndrome de Gilbert há menor captação hepática de Bilirrubina?
Sim, podendo contribuir para a hiperbilirrubinémia não conjugada (embora não se saiba o mecanismo da diminuição da captação)
Que agentes conseguem diminuir a captação de Bilirrubina pelo hepatócito?
- Ácido flavaspídico
- Novobiocina
- Rifampicina
- Contraste colangiográficos
-> ++ bilirrubina indirecta
Mnemo: para CAPTAR atenções o FLAVIO vende RIFAS com COLANTS NOVOS para CONTRASTAR
Icterícia neonatal fisiológica é conjugada ou não conjugada?
Geralmente é NAO conjugada, mas pode ser transitoriamente conjugada quando a UGT1A1 já está presente em níveis adequados mas os mecanismos responsáveis pela excreção canalicular ainda são imaturos.
Mecanismo da icterícia neonatal fisiológica não conjugada
- RN ainda não tem níveis de UGT1A1 suficientes, logo não consegue conjugar.
- No RN a Bili não conjugada consegue passar para o intestino.
- Mas como não há bactérias, a Bilirrubina não vai ser convertida em Urobilinogénio que seria excretado.
- Assim, Bili não conjugada sofre circulação entero-hepatica.
Relembrar:
- Entre dias 2 e 5 de vida.
- Níveis máximos 10mg/dL (se >20mg/dL -> kernicterus!!)
- Normaliza em 2 semanas
Níveis de Bilirrubina na icterícia neonatal fisiológica
5-10mg/dL (normalizam em 2 semanas para valores adultos normais)
Se >20mg/dL -> risco de Kernicterus!
Que valores de Bilirrubina no RN se associam a risco > de Kernicterus?
> 20mg/dL
Bilirubina não conjugada deposita-se nos núcleos de base e causa défices neurológicos, podendo até ser fatal. Trata-se com fototerapia ou exsanguineotransfusão.
Em quanto tempo deve normalizar a Bilirrubina na icterícia neonatal fisiológica?
2 semanas (deverá atingir valores normais de adulto)
Como é que cirrose ou hepatite avançada podem dar hiperbilirrubinemia não conjugada?
Reduzem moderadamente a capacidade de conjugação (mas o principal problema é na excreção canalicular - hiperbilirrubinémia conjugada)
Fármacos que inibem UGT1A1 (responsável pela conjugação da Bilirrubina)
- Pregnanediol
- Novobiocina
- Cloranfenicol
- Gentamicina
Mnemo: “conta-se a história da NOVA PRENHA que CLORANFORNICOU com muita GENTE de 1 para 1”
Icterícia do leite materno
Certos aminoácidos que estão no leite materno (mas não no soro da mãe) são passados para o bebé, e conseguem inibir a conjugação hepática da Bilirrubina
Síndrome de Lucey-Driscoll
- Defeito adquirido na conjugação da Bilirrubina
- Hiperbilirrubinémia desconjugada neonatal familiar transitória
- Inibidor da UGT1A1 no soro materno passa para o RN
Crigler-Najjar tipo 1: AR ou AD?
AR
Doença rara
Relembrar: não há actividade NENHUMA da UGT1A1
Crigler-Najjar tipo 1: maioria é tipo Ia ou Ib?
IA
Crigler-Najjar tipo 1: diferença entre tipo IA e tipo IB e qual o + comum
IA +++
IA: defeito na conjugação da Bilirrubina + outros (antibióticos…)
IB: defeito na conjugação apenas da Bilirrubina.
Glucoronidação dos Estrogénios é defeituosa em AMBOS.
Crigler-Najjar tipo 1
- Não há qualquer actividade da UGT1A1
- Hiperbilirrubinémia não conjugada (20-45mg/dL): pode causar Kernicterus
- Não responde a Fenobarbital nem a outros indutores enzimáticos (não há nada para induzir).
- Bilirrubina não conjugada passa (anormalmente) para o intestino, mas não para a urina (rins não filtram bilirrubina não conjugada).
Crigler-Najjar tipo 1 responde a Fenobarbital ou outros indutores enzimáticos?
Não, porque não há qualquer actividade residual da UGT1A1 que possa ser potenciada.
Crigler-Najjar tipo 1: melhor terapêutica para prevenir lesão cerebral e morte
Transplante hepático (já foi usado transplante de hepatócitos)
Crigler-Najjar tipo 2
- AR (maioritariamente)
- Níveis muito reduzidos de UGT1A1 (10% do normal no máximo)
Diferenças entre Crigler-Najjar tipo 1 e tipo 2
- No tipo 1 não há UGT1A1 enquanto que no tipo 2 há uma quantidade residual (10% ou menos)
- Tipo 1 causa kernicterus, tipo 2 apenas raramente (doença, jejum…)
- Tipo 2 tem bilirrubina mais baixa que 1
- Tipo 2 responde a Fenobarbital, tipo 1 não
Crigler-Najjar tipo 2: indutores da UGT1A1 (Fenobarbital) conseguem diminuir em quanto a Bilirrubina sérica?
> 25%: permite diferenciar CN2 de CN1, onde não há redução da Bilirrubina com os indutores (porque não há UGT1A1 de todo).
Crigler-Najjar tipo 2: a terapêutica com indutores enzimáticos (fenobarbital) conseguem normalizar os níveis de bilirrubina sérica?
Não, ficam entre 3-5mg/dL (vs. Snd Gilbert: fenobarbital consegue normalizar a concentração sérica de Bilirrubina)
Qual o problema no síndrome de Gilbert?
- Defeito na conjugação da Bilirrubina: níveis de UGT1A1 são 10-35% do normal
- Defeito na captação da Bilirrubina
-> hiperbilirrubinémia não conjugada
Como são os níveis de Bilirrubina no Síndrome de Gilbert?
Como os doentes podem ter 10-35% da actividade normal da UGT1A1, na maioria das vezes Bil <3mg/dL (mas é comum estar mais alta ou mais baixa que isto; 25% vão ter valores normais em certa altura)
O que pode desencadear um aumento da Bilirrubina sérica no síndrome Gilbert?
- Stress
- Fadiga
- Álcool
- Poucas calorias
Síndrome de Gilbert: pigmentos biliares têm mais monoglicuronídios ou diglicuronídeos?
Mono
A maioria dos medicamentos são eliminados normalmente pelo fígado no síndrome de Gilbert, excepto…
- Irinotecano
- Indinavir
- Atazanavir
Na síndrome de Gilbert o Fenobarbital consegue normalizar a Bilirrubina?
Sim (vs. Crigler-Najjar tipo 2)
Na hiperbilirrubinémia por hepatopatia adquirida (hepatite aguda, cálculo…), existem elevações na bilirrubina (?)
Conjugada e não conjugada
Relembrar: bilirrubina conjugada vs. não conjugada não é útil para chegar a uma etiologia, a menos que 85% da bilirrubina seja indirecta, o que sugere uma causa não-hepática
Expressão urinária de Coproporfirinas no síndrome Dubin-Johnson
- Totais: normais, com predominância do isómero I (vs. normal: isómero III)
Síndrome Dubin-Johnson
- AR, Raro, Hiperbilirrubinemia conjugada ligeira devido a defeito do MRP2 (excreção activa de Bilirrubina conjugada)
Excreção de ácidos biliares no snd Dubin-Johnson
Normal (são excretados através do BSEP, no SDJ o que está defeituoso é o MRP2)
Níveis de Bilirrubina no síndrome Dubin-Johnson
2-5mg/dL (mas podem normalizar ou subir para 25mg/dL)
Relembrar: Hiperbilirrubinemia ligeira conjugada (defeito no MRP2, não dá para excretar Bilirrubina conjugada para os canalículos)
Síndrome de Dubin-Johnson: o que pode causar um aumento da Bilirrubina?
- Doença (= Crigler-Najjar tipo 2)
- Contraceptivos orais
- Gravidez
Em que doença vamos ter um fígado escuro devido a acumulação de um pigmento escuro derivado da epinefrina nos hepatócitos?
Dubin-Johnson
Mnemo: “D”ubin = “D”ark
Síndrome Rotor
- AR
- Mais raro que Dubin-Johnson
- Defeitos OATP1B1 e OATP1B3
- Menor reabsorção de Bilirrubina conjugada que já foi excretada para circulação portal pelo MRP3
2 diferenças entre Snd Dubin-Johnson e Snd Rotor
- Fígado é escuro no DJ mas não no Rotor
- VB é observada na colecistografia oral no Rotor, mas não no DJ
Colestase intra-hepática recorrente benigna
- Raras
- AR
- Não evoluem para hepatopatia terminal (benignas)
- CIRB1: mutação FIC1
- CIRB2: mutação BSEP (= colestase intra-familiar progressiva tipo 2)
- Episódios recorrentes de prurido + icterícia que resolvem totalmente
- Subida de ALT/AST -> FA, Bili conjugada
Colestase intra-hepática recorrente benigna (CIRB1, CIRB2): único tratamento que alivia episódios prolongados e incapacitantes
Transplante hepático (estes doentes têm episódios de icterícia + prurido que podem durar meses-anos mas resolvem totalmente)
Colestase intra-hepática familiar progressiva: quais as mutações associadas com cada um dos 3 tipos?
CIFP 1/Doença de Byler: FIC1 (= CIRB1)
CIFP 2: BSEP (= CIRB2)
CIFP 3: MDR3
Qual a CIFP que se associa a altos níveis de GGT?
CIFP tipo 3 (mutação MDR3)
Mnemo: GGT = 3 letras = CIFP tipo 3
História natural da CIFP tipo 1 (doença de Byler)
- Colestase na 1ª infância
- Progressão para desnutrição com atraso do crescimento e hepatopatia terminal durante a 2ª infância
Coproporfirinas totais urinárias no síndrome de Rotor
- Aumentadas (mas menos que no Dubin-Johnson), ++ isómero I (vs. isómero III na urina normal)
No SDJ e Snd Rotor há bilirrubinúria?
Sim, porque causam hiperbilirrubinémia conjugada
