Hepatite tóxica e medicamentosa Flashcards
Qual a causa mais comum de lesão hepática aguda?
Medicamentosa
Maioria da hepatotoxicidade de fármacos é mediada por metabolitos de fase I ou II?
Fase I (mediada pelo citocromo P450, reacções de oxidação ou metilação)
Principais tipos de hepatotoxicidade por xenobióticos
Toxicidade directa e Idiossincrática
Apesar das reacções idiossincráticas não serem tão claramente dose-dependentes, a maioria dos agentes que as causam são dados em doses superiores a…
100mg (= há um papel para a dose)
Nas reacções idiossincráticas pode haver um aumento ligeiro e transitório das transamínases. Exemplos de fármacos.
- Isoniazida
- Valproato
- Fenitoína
- Estatinas
Mnemo: “Isto Vai Ficando Estável”
Nas reacções idiossincráticas pode haver elevação das transamínases: como caracterizamos essa elevação?
Ligeira
Transitória (valores normalizam com uso continuado = adaptação)
Hepatotoxicidade de xenobióticos pode ser mediada por autoAc?
Sim (anti-LKM2 contra enzima do CYP450)
Nas reacções idiossincráticas a lesão pode ser causada por uma resposta do sistema imune adquirido contra…
Metabolitos de Fase I
Manifestações extra-hepáticas de hipersensibilidade ocorrem em que proporção das reações idiossincráticas
1/4
Hepatite idiossincrática causada pela Isoniazida ou Ciprofloxacina pode mimetizar…
Heatite aguda viral
Hepatite tóxica: distinção clínica entre lesão hepatocelular ou colestática
Valor R (rácio ALT/FA): R<2 = lesão colestática R>5 = lesão hepatocelular R 2-5 = lesão mista
Rácio ALT/FA (valor R) >5 indica…
Lesão hepatocelular
valor R <2 indica…
Lesão colestática
Lei de Hy
Icterícia é o marcador mais válido de toxicidade grave de um fármaco. Encontrar casos de Lei de Hy impede aprovação do fármaco.
Podemos classificar todas as reações adversas aos xenobióticos em diretas ou idiossincráticas?
Não
Contracetivos orais podem causar alterações nos testes de função hepática, mas causam necrose ou esteatose?
Não
Fármacos que podem causar cirrose
Tamoxifeno
Amiodarona
Metotrexato
Hepatotoxicidade por fármacos é mais frequente em doentes com doença hepática crónica?
Não, mas se acontecer pode ser mais grave
Hepatotoxicidade por fármacos pode ter um pior outcome em indivíduos com doença hepática crónica?
Sim
Quais os fármacos que têm maior probabilidade de causar hepatotoxicidade em indivíduos com doença hepática crónica?
Normalmente pessoas com doença hepática crónica não têm um risco maior de hepatoxicidade do que os controlos. Excepções:
- Aspirina
- Isoniazida
- Metotrexato
- HAART
- Condicionamento pré-transplante medular se HepC
Tratamento da hepatite tóxica e medicamentosa…
Suporte (excepto Paracetamol). Retirar agente suspeito ao primeiro sinal de reação adversa porque se continuarmos pode ser fatal.
GCT, Sibilina e Ác ursodesoxicólico estão recomendados no tratamento da hepatite tóxica?
Não, não são eficazes.
Mnemo: “um URSO asmático que tinha muitos SIBILOS e por isso tomou CORTICÓIDES”
Qual a causa mais comum de insuficiência hepática aguda no Ocidente?
Paracetamol (medicamentosa)
Que % dos doentes com hepatoxicidade causada pelo Paracetamol -> encefalopatia, coagulopatia
72%
Dose de Paracetamol (ingestão pontual) que causa doença fulminante fatal
Igual ou superior a 25g
Dose de Paracetamol (ingestão pontual) que causa clínica de doença hepática
10g
Que dose de Paracetamol quando consumida por períodos extensos lega a insuf hepática?
8g/dia
Paracetamol pode ser especialmente perigoso para o fígado quando combinado com que fármacos?
Opióides
Níveis sanguíneos de Paracetamol correlacionam-se com a gravidade da lesão hepática?
Sim (por isso é que usamos o normograma para orientar a terapêutica e prevêr o risco de lesão)
Relembrar:
- Se >300ug/mL (4H): dano grave
- Se <150ug/mL (4H): lesão hepática é altamente improvável
Qual o nível de Paracetamol sanguíneo que prediz dano grave?
> 300ug/mL
Relembrar: se <150 então lesão hepática é altamente improvável
Manifestações precoces de intoxicação por Paracetamol
Náuseas + Vómitos, diarreia, dor abdominal e choque
Quanto tempo após intoxicação por Paracetamol a lesão hepática se torna aparente?
48H (mais tarde)
Relembrar: anormalidades máximas e insuficiência hepática ocorrem 5 dias após a ingestão, sendo que transaminases >10.000U/L não são raras.
Na (?) níveis de transaminases >10.000 U/L não são raros
Hepatotoxicidade por Paracetamol (são níveis muito maiores que na hepatite vírica)
Quais os achados laboratoriais característicos de hepatotoxicidade por Paracetamol?
+++++ Transamínases (>10.000 não é raro)
Bilirrubina baixa
= deve-se suspeitar mesmo que não haja história clara -> dx presuntivo é razoável.
N-acetil cisteína é um antídoto de Paracetamol e é eficaz mesmo quando a lesão já começou?
Sim: deve ser começada dentro de 8H da ingestão, mas tem eficácia parcial até 36H após overdose.
MofA: restabelece glutationa
Como é o metabolismo do Paracetamol?
Convertido predominantemente a metabolitos inócuos por reação de fase II. Uma pequena parte é convertida por fase I a NAPQI que é hepatotóxico e destoxificado pela Glutationa.
Como é que ocorre a hepatotoxicidade por Paracetamol?
Quando há demasiado Paracetamol, há muita formação de NAPQI que não consegue ser destoxificado pela Glutationa que entretanto é depletada. Formam-se adutos paracetamol-proteína que levam a necrose hepatocelular por mecanismo desconhecido.
Adutos paracetamol-proteína podem ser medidos no sangue?
Sim (promessa como marcadores diagnósticos de toxicidade por paracetamol)
Quais os fatores que potenciam lesão hepática por Paracetamol?
- Indutores CYP: fármacos (álcool, fenobarbital e isoniazida)
- Jejum (ex: por doença febril grave): causa depleção da glutationa
Dose tóxica de Paracetamol em alcoólicos crónicos
2g
Paracetamol nas doses normais é bem tolerado em individuos com doença hepática não alcoolica?
Sim
Relembrar: na doença hepática alcoólica é que é menos bem tolerado porque o álcool é um indutor
Uso de Paracetamol em doentes cirróticos foi associado a descompensação hepática?
Não
Qual a única outra situação além da doença hepática alcoolica em que o consumo de Paracetamol aumenta o risco de lesão aguda?
HCV
44% dos indivíduos normais que tomam Paracetamol na dose máxima durante 2 semanas vão ter…
Elevação das transaminases transitória sem elevação da bilirrubina (relevância indeterminada)
Qual a dose máxima de Paracetamol quando tomado em combinação com opióide
325mg
Recomenda-se que a dose máxima de Paracetamol seja reduzida de 4g/dia para (?) e ainda mais baixa em alcoólicos
3g/d
Prevenção da absorção do Paracetamol em doentes após intoxicação (lavagem gástrica, carvão activado, colestiramina) só funcionam até quanto tempo após ingestão?
30 min
N-acetilcisteína: MofA na intoxicação paracetamol
Fornece grupos sulfidrilo para restabelecer glutationa
Quanto tempo após overdose paracetamol pode a N-acetilcisteína ser usada?
Começar até 8h, mas mantém eficácia parcial até 36h após OD
Uso rotineiro de N-acetilcisteína diminui o nº de fatalidades por OD paracetamol?
Sim
Relembrar: N-acetilcisteína é parada quando os níveis indicam risco baixo de lesão
OD paracetamol: tratamento caso insuficiência hepática (icterícia, coagulopatia, confusão) persistirem apesar de N-acetilcisteína?
Transplante
Relembrar: lactatos arteriais >3.5mmol/L precocemente = alta probabilidade de precisar de Txp
Níveis de (?) precoces identificam alta probabilidade de necessitar de Transplante hepático na OD por paracetamol
Lactatos arteriais
OD Paracetamol: que % vai ter LRA?
75% dos que têm lesão hepática grave (LRA é limitada)
Qual a complicação da OD por Paracetamol em 75% dos doentes com lesão hepática grave?
LRA, sempre limitada.
OD Paracetamol: sobreviventes costumam ter lesão continuada ou sequelas?
Raramente ou nunca
Que % dos doentes a tomar Isoniazida tem aumento das transaminases nas primeiras semanas?
10%: subida ligeira e, na maioria, auto-limitada que cessa com a adaptação
Relembrar: hepatotoxicidade por Isoniazida é mais frequente em alcoólicos e na presença de outros fármacos
Quanto tempo após início do consumo de Isoniazida se desenvolve lesão hepática?
Variável. Até 6 meses.
Em quem é que a hepatotoxicidade por Isoniazida é mais frequente?
- Idade >35A
- Álcoolicos
- Presença de outros fármacos (barbitúricos, rifampicina, pirazinamida)
Biópsia da lesão hepática por Isoniazida
Semelhante à vírica ou necrose em ponte
Relembrar: nas hepatites víricas agudas a necrose em ponte não influenciam o px, mas nas crónicas são indicadoras de mau px.
Lesão hepática por Isoniazida está relacionada com a idade?
Sim, o risco é maior após os 35A (maior frequência é em doentes >50A e menor frequência é em doentes <20A)
Manifestações alérgicas são comuns na toxicidade por Isoniazida?
Não. São incomuns (febre, rash, eosinofilia).
Em que situação ocorrem a maior parte das mortes por toxicidade da Isoniazida?
Doentes com doença clínica mas que continuam a usar a Isoniazida
45% dos doentes a tomar Valproato têm aumento (assintomático/sintomático) das transamínases
Assintomático
Não tem importância clínica e mesmo que se continue a tomar o Valproato não surge hepatotoxicidade major.
Relembrar: 10% dos doentes a tomar Isoniazida têm aumento das transamínases nas primeiras semanas
Toxicidade hepática grave e morte por Valproato ocorre principalmente em (crianças/adultos)
Crianças
Relembrar: nas crianças listadas para transplante, o Valproato é o antiepilético implicado + comum
Qual o antiepilético implicado mais comum nas crianças listadas para txp hepático?
Valproato
Relembrar: o Valproato provavelmente não é directamente hepatotóxico, mas sim o metabolito ácido-4-pentenóico
Toxicidade por Valproato é (+/-) comum em pacientes com défices das enzimas mitocondriais
+
Relembrar: toxicidade por Valproato pode ser melhorada com Carnitina iv (depletada pela terapia com Valproato)
Toxicidade do Valproato pode ser melhorada por administração de (?), que fica depletada pela terapia com Valproato
Carnitina IV
Relembrar: toxicidade hepática grave e morte é mais comum nas crianças
Toxicidade por Valproato está ligada a haplótipos HLA (DR4 e B*1502) e (?)
Mutações da enzima mitocondrial DNA polimerase y
Relembrar: toxicidade por Valproato pode ser melhorada por administração iv de Carnitina
Nitrofurantoína: é mais comum uma hepatite aguda ou crónica?
Crónica, indistinguível de HAI (que pode evoluir para Cirrose se não for detectada)
A hepatite crónica causada pelo consumo de Nitrofurantoína é indistinguível de…
HAI
Relembrar: também pode causar hepatite aguda fatal mas é menos comum.
Período de latência da hepatotoxicidade por Nitrofurantoína é curto ou longo?
Mais longo que típico (mas menos 6M). Deve-se em parte pelo uso intermitente e recorrente.
Relembrar: causa uma hepatite crónica semelhante a HAI que pode evoluir para Cirrose. Cursa com elevação de auto-ac (ANAs, ASMAs, AMAs)
Toxicidade por Nitrofurantoína pode ser indistinguível de HAI e cursar com elevação de que autoanticorpos?
- ANAs
- ASMAs
- AMAs
Glicocorticóides e ISS podem ser necessários para tratar hepatotoxicidade por Nitrofurantoína?
Sim, uma vez que é indistinguível de HAI, inclusive cursando com elevação de autoatc e com achados histológicos idênticos
Fibrose pulmonar intersticial pode ser uma complicação do uso de Nitrofurantoína, resolve com a remoção da medicação?
Sim
Agente farmacológico (e ATB) mais comum na lesão hepática por fármacos nos EUA e Europa
Amoxiclav (é frequentemente usado para tratar infeções respiratórias)
Como é a lesão hepática causada pelo Amoxiclav?
Síndrome muito específico de lesão MISTA ou COLESTÁTICA
Relembrar:
- Agente farmacológico mais comum na lesão hepática por fármacos nos EUA e Europa
Hepatotoxicidade por Amoxiclav pode-se manifestar após remoção do Fármaco?
Sim, pois tem um período de latência longo.
Relembrar:
- Agente farmacológico mais comum na lesão por fármacos nos EUA e Europa.
- Síndrome específico de lesão mista ou principalmente colestática.
Amoxiclav pode causar colestase ductopénica (síndrome de desvanecimento dos ductos biliares)?
Ocasionalmente sim, pode causar esta lesão dos pequenos ductos que é permanente.
Hepatotoxicidade por Fenitoína mais frequentemente apresenta-se como?
Hipersensibilidade: febre, LAD, rash (Steven-Johnson, dermatite esfoliativa) e leucocitose com eosinofilia.
Apesar disso, idiossincrasia metabólica é responsável pela lesão.
Terapia a longo-prazo com Fenitoína pode causar aumento das transaminases e FA e histologicamente há edema hepatocitário (com/sem) actividade necroinflamatória ou cronicidade
Sem
Relembrar: as manifestações da hepatite por fenitoína sugerem que seja por reação de hipersensibilidade
Hepatotoxicidade fenitoína: com exceção da abundância de (?) hepáticos; a clínica, BQ e histologia relembram hepatite vírica
Eosinófilos
Risco de hepatotoxicidade por TMP-SMX está aumentado em que doentes?
HIV+
Amiodarona pode ter tanto efeitos hepatotóxicos directos como idiossincráticos?
Sim
Que % dos doentes a tomar Amiodarona vão ter aumento das transamínases e quais as implicações?
15-50% têm um aumento ligeiro que mantém-se estável ou desaparece mesmo que se continue a toma do Fármaco. Doença significativa surge em <5%.
É um efeito directo, dose-dependente e previsível.
Fosfolipidose e interferência nas CYPs ocorrem na maioria dos recipientes a longo-prazo de que fármaco?
Amiodarona
Relembrar: osfolipidose: sem doença hepática clínica
A fosfolipidose que ocorre na maioria dos doentes que tomam Amiodarona durante muito tempo, costuma causar doença hepatica clínica?
Não
Raros pacientes a tomar Amiodarona podem ter uma doença hepática sintomática que relembra…
Doença alcoólica: idiossincrásica; esteatose, hepatite alcoólica-like, corpos Mallory, cirrose.
Corpos lamelares lisossomais com fosfolípidos ajudam a distinguir de DHA.
Raros doentes a tomar Amiodarona podem ter uma doença pseudo-alcoólica. Como podemos distinguir?
Amiodarona: corpos lamelares lisossomais com fosfolípidos
Relembrar: a maioria dos doentes a tomar Amiodarona a longo-prazo vão ter fosfolipose que não se manifesta clinicamente.
Lesão hepática por Amiodarona pode persistir (?) após descontinuação
Meses (devido a longa semvida)
Eritromicina pode causa uma reação colestática infrequentemente, sendo mais comum em (adultos/crianças)
Crianças (é o efeito adverso mais importante da eritromicina)
A lesão colestática por Eritromicina pode tornar-se crónica?
Não, não existe evidência. Normalmente diminui em alguns dias após remoção.
O quadro clínico da hepatotoxicidade por Eritromicina pode relembrar…
- Colecistite aguda
- Colangite bacteriana
Hepatotoxicidade por contracetivos (estro-progestativos)
- Colestase intrahepática
- Adenoma hepático
- Peliose hepática
Raramente: - Carcinoma HC
- Budd-Chiari
FR para hepatotoxicidade (lesão colestática) por contracetivos orais
- Icterícia idiopática recorrente de gravidez (CI se houver história familiar)
- Prurido da gravidez
- Hx familiar
Icterícia recorrente de gravidez é uma CI para o uso de…
Contracetivos estro-progestativos orais
Relembrar: é um dos FR, bem como prurido da gravidez ou hx familiar.
Hiperplasia nodular focal é frequente com o uso de contracetivos orais?
Não, não é mais frequente.
Carcinoma hepatocelular e Budd-Chiari são efeitos laterais comuns dos contracetivos orais?
Não, são raros.
Homem jovem com icterícia de padrão colestático
Esteróides anabólicos (androgénios) - quase invariavelmente!
Forma mais comum de lesão hepática por medicações alternativas
Esteróides anabólicos
Relembrar: o agente farmacológico que mais frequentemente causa lesão hepática é o Amoxiclav
Achados laboratoriais na colestase causada por esteróides anabólicos
- Transaminases <100 U/L
- FA moderamente elevada
- Bilirrubina frequentemente >20mg/dL
Relembrar: homem jovem com icterícia + padrão colestático = androgénios (quase invariavelmente)
Esteróides anabólicos quando usados na falência da medula óssea (raramente) podem causar…
- Adenoma hepático
- Peliose hepática
- CHC
(= contracetivos orais) - Dilatação sinusoidal
É frequente a Bilirrubina ser >20mg/dL na hepatotoxicidade por esteroides anabolicos?
Sim
Relembrar: icterícia em homem jovem com padrão colestático é quase invariavelmente causada por androgénios
Estatinas podem ser dadas com segurança a doentes com doença hepática subjacente?
Sim, não têm risco aumentado de hepatotoxicidade.
Hepatotoxicidade por estatinas
2% dos doentes tem aumento das transaminases (>3x) que é assintomático e reversível, uma proporção maior tem aumento ligeiro nas primeiras semanas.
Relembrar: não é necessário monitorizar doentes a tomar estatinas para lesão hepática e um aumento das transaminases que seja assintomático e isolado não deve motivar descontinuação do fármaco.
Estatinas: se doente tem aumento das transamínases assintomático isolado, deve-se descontinuar?
Não. Alterações hepáticas relevantes por estatinas são muito raras e igual ao placebo.
