HC 2.5 Flashcards
Idiotype
Antigeen kan op specifieke manier aan variabele domein van Ig binden
Wie zorgen voor variatie in variabele domeinen van zware en lichte ketens van antilichamen?
- VDJ-recombinatie
- Junctionele diversiteit
Eigenschappen tweede blootstelling
- Antigeenspecifiek
- Versnelde reactie
- Hogere affiniteit
- Meer antistoffen
- Meer IgG en IgA i.p.v. IgM
Locatie antigeenonafhankelijke B-celdifferentiatie?
Beenmerg
Locatie antigeenafhankelijk B-celdifferentiatie?
Periferie of circulatie
Lymfeklier
- Meerdere follikels
- In follikels kiemcentra
Is de plaats waar kiemcentrumreactie plaatsvindt die zorgt voor veranderingen in de B-lymfocyt receptoren
Naïeve B-lymfocyten uit beenmerg treden via HEV de lymfeklier in, dan migreren ze naar kiemcentrum
Ontwikkeling naïeve B-lymfocyten naar geheugencellen en plasmacellen
B-lymfocyten migreren van donkere naar lichte zone
Welke 2 signalen heeft B-lymfocyt nodig voor activatie?
- Antigeenherkenning
- CD4 T-cellen: gebeurt via CD40-R en CD40-L op T-lymfocyten
Immunofluorescentie T-lymfocyten en B-lymfocyten aankleuren
- Constant krioelen, zoeken elkaar op en gaan interacties aan
- Liggen niet stil
- Als ze beide dezelfde specificiteit voor een antigeen hebben treedt er een verandering op in mRNA
Essentiële functie van plasmacellen
Door alternatieve splicing komen er andere delen van het eiwit in de staart van de antistof waardoor hij niet meer op de membraan gaat binden, maar uitgescheiden wordt
SHM
- Kleine veranderingen in de variabele domeinen waardoor er een andere affiniteit is
- Hoogste affiniteit wordt geselecteerd
CSR
Zorgt dat de effectorfunctie in constante domeinen verandert
SHM uitleg
- Contactpunten die het epitoop binden veranderd
- Zijn CDR (complementarity determining regions) van antilichaam
- Door willekeurige, ongeorganiseerde mutaties in deze gebieden verandert de binding waardoor de specifieker of minder specifiek kan worden
- Selectie van B-lymfocyten met hoge affiniteit voor het antigeen
- Cellen die goed uit selectie komen gaan klonaal delen waardoor meerdere B-lymfocyten die een antigeen herkennen dit proces ondergaan
- Bij selectie zijn folliculaire dendritische cellen (FDC) betrokken: hebben Fc-R en complement R op hun armen voor presentatie van antigenen aan B-lymfocyten
- B-lymfocyten koen voorbij en als ze iets herkennen krijgt ze een signaal om te overleven, anders apoptose
- Lichte zone
Verbetering affiniteit x SHM
- in CDR1-3 gebieden
- Ontstaan door random mutaties in variabele domein
- Selectie zorgt voor betere antigeenbinding waardoor affiniteitsrijping ontstaat
- Extra diversiteit
CSR uitleg
- Veranderingen in IgH gen complex van Ig waardoor deze een andere effectorfunctie krijgt
- Normaal gebruiken B-lymfocyten voor productie IgM antilichaam Cmu-segment
- Bij CSR wordt geswitcht naar Cy, Ca of Ce segmenten voor IgG, IgA, IgE
- Op moleculair niveau zijn switch regio’s van belang, hierbij kunnen tussenliggende genen eruit geknipt worden waardoor excisiecirkel ontstaat
- VDJ-exon verandert niet
- Niet volledig willekeurig en wordt voor een deel door cytokinen gestuurd
- AID (activatie geïnduceerd deaminase) en UNG (uracil-N-glycosylase) betrokken
- Bij mutatie in bovengenoemde enzumen zal een class switching defect ontstaan waardoor enkel IgM-antistoffen geproduceerd kunnen worden
Switch regio
Onderdelen met repetitieve DNA sequentie die hierdoor via een soort HR aan elkaar kunnen binden
Waarom is secundaire respons op antigeen beter dan primaire respons
- Na het doorlopen van een kiemcentrumreactie kan een geheugen B-lymfocyt meerdere keren opnieuw de kiemcentrumreactie doorlopen om zo een steeds hogere affiniteit voor een antigeen te krijgen
- B-lymfocyten worden dus steeds meer verfijnd
DUS:
- Hogere affiniteit voor antigeen door SHM
- Meerdere isotypen van Ig dan IgM door CSR
CD19
- CD19 marker is B-celmarker
- Regulator van B-celactivatie
- Vormt een signaaltransductiecomplex met CD21, CD91, CD225
- CD19 complex verlaagt de drempel voor BCR-signaling die bij het ontbreken van CD19 dus niet werkt
- Hierdoor is er een sterk verslechterde secundaire respons
Ziektebeelden bij afweer verzwakt en defect van B-lymfocyten
- Defect in BCR-complex -> agammaglobulinemie
- Defect in CD40-interactie -> hyper-IgM
Defect in BCR-complex
- Agammaglobulinemie
- Geen rijpe B-lymfocyten beschikbaar door pre-BCR defect
Voorbeeld: defect in pre-BCR signalering via BTK)
Defect in CD40 interactie
- Hyper-IgM
- Wel rijpe B-lymfocyten, maar geen kiemcentra en verlaagde hoeveelheid geheugencellen
- Defect in SHM Ig klasse switch
- Betekent dat er hoog serum IgM is, maar afwezigheid IgG en IgA
T-lymfocyt afhankelijke ontwikkeling van B-lymfocyten
- Naast antigeenherkenning
- Tweede signaal van CD4 T-cel nodig om B-lymfocyt te activeren
Twee manieren waarop B-lymfocyten T-lymfocyt onafhankelijk geactiveerd kunnen worden
- B-lymfocyt krijgt het tweede activatiesignaal van PRR zoals TLR
- B-lymfocyt wordt geactiveerd door crosslinking van BCR: gebeurt bij sommige grote antigenen zoals suikergroepen, omdat deze repetitief voorkomen
Moleculen zijn zo groot dat ze op meerdere receptoren tegelijk kunnen binnen en zo B-lymfocyt kunnen activeren.
B-geheugencellen ontwikkelen zich buiten de kiemcentrumreactie om en doen niet aan SHM of CSR
