HC 2.3 Flashcards
Nadeel diversiteit van HLA
- Transplantaatafstoting: lichaamseigen T-lymfocyten herkennen het HLA van het transplantaat niet
- Predispositie van ziekten zoals auto-immuunziekten en allergie
MHC-locus locatie
Korte arm van chromosoom 6
MHC1
MHC2
MHC1: HLA-A, B, C
MHC2: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
HLA1
- Alfaketen met daarin drie loops: a1, a2, a3
- B2-microglobuline stabiliseert deze structuur
- Codering beta-element ligt op chromosoom 15
- Eerste 2 loops: peptide-bindende groeve
- Vormen een dubbele helix, soort groeve waar de peptide in kan liggen zodat de peptide kan worden gepresenteerd
- Bodem groeve wordt gevormd door beta-pleated sheets
- Op alle kernhoudende cellen, dus op alle lichaamscellen behalve ery’s en geslachtscellen
CD8+ cellen lyseren…
- Lichaamsvreemde cellen
- Virus geïnfecteerde cellen
- Kankercellen
M.b.v. perforine en granzymen
HLA2
- Alfa keten en beta keten, heterodimeer
- Peptide bindend domein wordt gevormd door combinatie van 2 aparte ketens en dus geen covalente binding
- A1 en B1 vormen peptide-bindende groeve
- Geen ander molecuul nodig voor stabilisatie
- Professionele antigeenpresenterende cellen: DC, monocyten, macrofagen, B-lymfocyten en epitheelcellen van thymus
- CIITA gevormd: op promotorregio van MHC2 complex waardoor de transcriptie van MHC2 gestart wordt
O.i.v. cytokinen met name IFN-y wordt het CIITA-gen tijdelijk geactiveerd
- Zorgt ervoor dat MHC2 tijdelijk ook tot expressie kan komen op T-lymfocyten, endotheelcellen, epitheelcellen
- Handig zijn in ontstekingssituaties
Bare lymphocyte syndrome type 2
- Genetische mutatie in CIITA waardoor de MHC2 moleculen niet tot expressie komen
Polygenie
Meerdere genen vormen het HLA-systeem
Polymorfie
- Meervoudigheid, sequentievariatie binnen eenzelfde gen
- Uit zich bij de MHC-moleculen voornamelijk in bepaalde delen van de peptide bindende groeve
- In deze delen grote variatie in de aminozuurvolgorde
Locus
Locatie van een gen op een chromosoom
Co-dominantie
Vergelijkbare expressie van beide allelen
Allel
Variant van genen die de locus bezetten
MHC haplotype
Combinatie van MHC-allelen op 1 chromosoom
MHC genotype
Combinatie van beide MHC haplotypen
Wat draagt bij aan diversiteit van HLA-systeem?
- Polymorfisme
- Polygenie
- Codominantie
Waarom is de variatie bij HLA2 groter?
Bestaat uit een alfa- en beta-keten
Waardoor zijn 2 niet-verwante mensen bijna nooit HLA-identiek?
Maternale en paternale HLA-eiwitten op een cel kunnen ook recombineren wat in theorie tot een nog grotere variatie kan leiden
Antigeenpresentatie door MHC1
- Intracellulair antigeen wordt gepresenteerd door MHC1
- Beschadigd lichaamseigen eiwit of viraal eiwit
- Wordt door proteasoom in stukjes geknipt
- Via TAP worden peptiden naar het lumen van het ER gepompt
- Hier liggen nieuwe gesynthetiseerde HLA1 moleculen gestabiliseerd met B2-microglobulinen klaar om beladen te worden met peptiden
- Via golgi en exocytose route gaan MHC1 naar oppervlak en presenteren ze peptiden
Antigeenpresentatie door MHC2
- Extracellulair antigeen kan gepresenteerd worden door MHC2
- Een antigeen wordt door APC door fagocytose/endocytose opgenomen in endosoom
- MHC2 molecuul wordt gevormd in ER en wordt via golgi in lysosoom vervoerd richting endosoom
Invariante keten
- Bindt MHC2
- Heeft een signaal in zich die de route via het lysosoom naar het compartiment waarin zich het antigeen bevindt waarborgt ipv meteen naar oppervlak
- Klein stukje van invariante keten is CLIP-peptide
- Wordt verwijderd door HLA-DM
CLIP-peptide
Gaat in peptide bindende groeve van HLA zitten zodat geen andere antigenen gebonden kunnen worden
Antigeen kruispresentatie
- Extracellulair antigeen wat in het endosoom opgenomen wordt kan gedeeltelijk ontsnappen uit het endosoom
- Dan wordt endogeen antigeen als intracellulair antigeen beschouwd en wordt het via MHC1 gepresenteerd
- Hetzelfde antigeen kan dan zowel op MHC1 als MHC2 moleculen gepresenteerd worden en wordt dus zowel aan CD8+ als CD4+ gepresenteerd
- Proces gebeurt vooral tijdens inductiefase van immuunsysteem
Voordeel grote diversiteit in adaptieve immuunrespons
Brede afweer tegen pathogenen
