H4.7: Latente infecties en maligne ontaarding Flashcards
hepatocellulair carcinoom (HCC)
- meestvoorkomende vorm van primaire leverkanker
- 5de meest frequente kankervorm wereldwijd
- in NL wat minder groot (minder virale hepatitis)
klachten HCC afhankelijk van
- plaats
- grootte
- aantal tumoren
klachten HCC
- opgezette lever en (vage) buikpijn
- verminderde eetlust
- algehele zwakte en vermoeidheid
- misselijkheid en braken
- onverklaarbaar gewichtsverlies
- jeuk en icterus
hoe diagnostiseer je HCC?
- beeldvormend onderzoek (echo, CT/MRI)
- leverbiopt
- bloedonderzoek naar leverfuntie
behandeling HCC opties
- operatie, partiele leverresectie (curatief)
- radiofrequentie thermoablatie (RFA) (curatief)
- transarteriele chemo-embolisatie (TACE): onderbreken bloedvoorziening naar tumor
- selectieve inwendige RT (SIRT)
- levertransplantatie (curatief)
er gebeurt steeds makkelijker levertransplantatie bij HCC
risicofactoren HCC
- levercirrose !!!
- virale hepatitis
virale hepatitis
- meest voorkomende leverziekte
- continue leverontsteking door een virale infectie vd lever, leidend tot verbindweefseling vd lever => fibrose => cirrose
welke types hepatitis
- A
- B
- C
- D
- E
meest voorkomende acute hepatitis
A. opties als je A krijgt: klaring of sterfte
meest voorkomende chronische hepatitis
- B
- C
=> minder acuut, meer sluimerend.
fibrose => cirrose => leverkanker => sterfte
HepB type virus
DNA
HepC type virus
RNA
hoe wordt hepC doorgegeven?
bloed-bloed
hoe wordt hepB doorgeveven?
bloed-lichaamsvloeistof/bloed
meestal van moeder op kind in buik
hepB bij volwassenen
wrs klaar je dat gewoon. niet chronisch
hepB bij kinderen
wrs chronisch
hepB vaccin
ja, profylactisch. maar dit werkt dus niet van moeder op kind bij die kindjes
hepC vaccin
nee
doelwitcel hepB en C
beide: hepatocyten
hepB
- double stranded DNA virus
- 4 openreadingframes coderend voor 7 virale eiwitten
- 5 van die eiwitten zijn aanwezig in het viruspartikel (2 alleen in de gastheercel)
- het maakt niet alleen infectieuze virale partikels, maar ook heel veel lege virale partikels om het immuunsysteem te overweldigen met heel veel viraal Ag zodat de Ig worden weggevangen door een overmaat van lege partikels
- verstopt zich in cccDNA (een soort minichromosoom in de kern); dit is de template voor het aflezen van het virale RNA en is nauwelijks te onderscheiden van eigen chromosomen
wat zit er in het virus partikel hepB?
- virale DNA
- kopie van virale polymerase om van RNA DNA te maken
- er omheen zit een coat van eiwit: core eiwit
- daar omheen zit een lipide membraan met daarin het S-eiwit
HBeAg
- gesecreteerde vorm van het coat eiwit
- wordt in grote hoeveelheden in het bloed gevonden, zodat de T-cel respons wordt overweldigd door HBeAg
hepC
- single standed RNA virus
- klein
- lipiden envelop
- kern met virale RNA, met eiwit core en lipide membraan (envelop)
- veel eiwitten, maar maar 1 open reading frame
- heeft structurele en non-structerele eiwitten
structurele eiwitten
eiwitten die in het virale parikel zitten
verspreiding HBV
- afrika
- delen van azie
- canada (migranten)
HCV verspreiding
- afrika
- delen van azie
hoeveel chronische hepatitis pt wereldwijd?
600 miljoen; jaarlijks 1 miljoen sterfgevallen
negatief beloop van hepatitis chronisch snelheid kan worden verhoogd door
- alcohol
- NASH
- co-infectie (HBV/HCV)
- icm HIV
- gebruik immuunsuppressie
lever krijgt altijd heel veel te maken met Ag vanuit voedsel
moet dus tolerogeen zijn. dit kan ook een oorzaak zijn voor waarom chronische virusen daar lang kunnen overleven; lever is niet zo goed in immuunreactie te veroorzaken
hepatitis probeert onder de immuunrespons uit te komen
antivirale immuunreactie in grote lijnen
- innate
- verworven
innate
- first line defense
- inductie niet-specifieke immuniteit (complement, cytokines, macrofagen, DC, granulocyten, NK)
- remming virale infectie en replicatie
- presentatie virale antigenen (DCs)
- activatie adaptieve immuniteit
verworven
- inductie virus-specifieke immuniteit
- opwekken virus-specifiek geheugen
- B en T
wat gebeurt er qua immuunsysteem in stappen als een virus een cel infecteert?
- type I IFN
- deze remmen virale replicatie, verhogen Agpresentatie, en activeren NK, APC en Tc
(IFN en TNF > NK > Tc)
wat is er bijzonder aan de immuunrespons bij HBV?
wekt geen IFN type I respons op
HBV is een stealth virus:
het is onzichtbaar voor het IFN-gemedieerde aangeboren afweersysteem
HBV onderdrukt…
actief tyep I IFN productie
hoe ontkomt HCV aan afweer?
remt effecten van type I IFN respons. de type I IFN binden aan receptor, en die R signaleert in de cel, maar HCV remt de signaalroutes in de cel downstream van de IFN-R
uiteindelijk, netto, beide virussen geen goed effect van IFN
wat heeft het gebrek aan IFN respons tot gevolg?
geen adequate Tcel-repons
acute HBV pt hebben wel Tcel respons
chronische niet
welke gastheerfactoren kunnen de afweerrespons ook beïnvloeden?
- genen
- leeftijd
- overgewicht
- coinfectie
welke virale factoren kunnen de afweerrespons ook beïnvloeden?
- genotype/subtype
- inoculum dosis
dus:
- HBV leidt NIET tot type I IFN productie en onderdrukt dit zelfs
- HCV leidt WEL tot type I IFN prtoductie, maar remt het effect hiervan downstream
- chronische HBV en HCV: ineffectieve T-cel respons
- andere factoren die afweer tegen TBV en HCV beïnvloeden:
=immuunregulerende capaciteit vd lever
=gastheerfactoren
=virale factoren
weefselschade tgv virale infecties
- direct: (niet bij hep)
virus beschadigt de geinfecteerde cel => celdood - indirect:
=activatie innate afweersysteem => koorts, vermoeidheid
=inductie adaptieve afweer => killing virus geinfecteerde cellen
HBV en HCV zijn …. virussen
non-cytopathische
strijd tussen immuunsysteem en virus (double edged sword)
- ene kant: effectieve immuunrespons die virus elimineert
- andere kant: immuunpathologie door inductie leverschade
induceert leverschade > voortdurende schade aan hepatocyten en regeneratie (==> levercirrose) > turnover levercellen neemt toe > opstapeling van kritische mutaties in het genoom vd gastheer > hepatocellulair carcinoom
cirrose
sterkste predisonerende factoren voor HCC ontwikkeling
directe effect van virus op hepatocyten zelf
- virale eiwitten kunnen ook direct kanker veroorzaken
- virus integreert in gastheergenoom
HCV kanker verwekkend
alleen immuunschade methode
HBV kankerverwekkend
- immuunschade (indirecte methode)
- directe oncogene effecten via oncogeen eiwit en integratie in genoom
HCV integreert niet in gastheer
RNA virus
wel HCV eiwitten aanwezig in HCC, maar HCV integreert niet in het genoom van zijn gastheer
geen wetenschappelijk bewijs voor pro-oncogene effecten van HCV eiwitten
vooral HBx en HBsAg productie van geïntegreerd viraal DNA. ook in HCC
?
Hbx eiwit
is op zichzelf al oncogeen
hoe voorkom je de overgang van hep naar HCC
- genezen ! om cirrose te voorkomen
- anti-virale middelen bij HCV
- bij HBV kan de virusreplicatie onderdrukt worden en er kan immuunmodulatie (PEG-IFN), maar niet curatief. pt hebben dit levenslang nodig
HBV geen genezing
HCV direct-acting antivirals (DAAs)
=> genezing voor > 95%
toekomst genezing?
intradermaal om er kunstmatig voor te zorgen dat type I IFN worden geproduceerd en APC plaatsvindt om T-cellen aan te zetten
sv: HCC agv chronische HBV/HCV
opruiming virus-geinfecteerde cellen doro afweer => continue leverschade => hoge celturnover => vergrote kans op mutaties
productie ontstekingsfactoren en pro-fibrotische factoren
HCV heeft geen integratie in gastheer DNA
indirecte route door schade/inflam/cirrose
