H2.7: Cytokinen en chemokinen: productie, receptoren en effecten Flashcards
waarvoor zijn cytokines vooral belangrijk?
- ontsteking
- weefselherstel
- activatie lymfocyten
cytokines zijn niet alleen belangrijk voor de immuniteit, maar ook voor….
normale homeostase
cellulaire effecten van ontsteking
- endotheelactivatie
- parenchymactivatie
- leukocyt activatie
waarin zijn cytokines te verdelen?
- groeifactoren
- chemokines (kunnen andere cellen aantrekken)
- overig
cytokines zijn
families
hoe functioneren cytokiiens?
- lokaal (autocrien, paracrien)
- systemisch
cytokines zijn…
pleiotroop en redunant
hoe functioneren cytokines?
in een netwerk, waarbij ze elkaar activiteit synergetisch of additief kunnen verstserken of juist inhiberen
waarvan zijn de effecten van cytokines afhankelijk?
- procesfase
- concentratie
waarop hebben cytokines effect
verschillende celtypen van alle weefsels (niet alleen immuuncellen)
waardoor worden cytokines gemaakt?
verschillende celtypen van alle weefsels (niet alleen immuuncellen)
welk belangrijk onderscheid wordt gemaakt van cytokines?
pro- en anti-inflammatoir (beetje kort door de bocht)
cytokines verschillende soorten binnen cytokines
- groeifactoren
- chemokiens
- IL
- overig, zoals IFN etc
cytokine definitie containerbegrip
glycoproteïne (10-30 kDa) dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt
IL functie
communicatie tussen witte bloedcellen
groeifactor definitie
cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert
chemokine defninite
cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen
overige cytokines definitie
cytokines emt andere functionele effecten, zoals activerend of remmend (IL-1, IFN-gamma, TGF-beta)
pleiotroop
1 cytokine beïnvleodt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten
redundantie
verschillende cytokines hebben overlappende functies
verhoogd IL-6 kan veroorzaken:
- reuma
- anemie
- DM2
- CVZ
- pijn, vermoeidheid
- depressie
drie typen effecten van cytokines
- paracrien
- autocrien
- endocrien
wat is het verschil tussen hormonen en endocriene cytokines?
hormonen worden geproduceerd in bepaald endocrien orgaan en cytokines worden veel breder geproduceerd en hebben bredere effecten
cytokines kunnen elkaar op 3 verschillende manieren beïnvloeden
- synergie
- additie
- inhibitie
memoraid !!
additie
effect kan bij elkaar worden opgeteld
synergie
het effect van 2 cytokinen samen is veel groter dan de som van die 2
effect van samenwerking dat groter is dan wat de afzonderlijke partijen in totaal bereikt zouden hebben
inhibitie
het ene cytokine remt het positieve effect van de andere cytokine
bij inflammatie, INF , IL-2 en IL-6 netwerk
docu!
invloed IL-1 op TNF-alfa
stimulerend
invloed TNF-alfa op IL-2
stimulerend
als je IL-1 en TNF-alfa aan elkaar toevoegd
synergetisch effect op IL-6
IL-6 effect op IL-1
remmend
IL-6 effect op TNF-alfa
remmend
wat is de invloed van inflammatie op endotheel?
- toegenomen permeabiliteit
- er komen adhesie moleculen op , wat de aantrekking van leukocyten bewerkstelligt
systemische beschermende effecten van cytokines bij inflammatie
- koorts (vanuit hersenen)
- acute fase eiwitten productie in lever (denk aan CRP)
- meer leukocyten vorming en afgifte in beenmerg
systemische pathologische effecten van cytokines bij inflammatie
- lage output van hart
- thrombusvorming in bloedvaten
- insuline resistentie
cytokine storm
cellen van het aangeboren immuunsysteem gaan zoveel cytokines aanmaken, dat er cellen beschadigd raken (inflammatory cell death). door deze celdood ontstaan er alleen maar meer cytokines, waardoor je in een vicieuze cirkel komt => systemitsche inflammatie
is de kinetiek van ale cytokines hetzelfde?
nee; komen op andere tijdstippen op gang
hoe komt het dat die cytokines verschillende kinetiek hebben?
- verschillende productiemechanismen
verschillende productiemechanismen
- aanwezig op membraan => in circulatie door enzym-activatie (TNF op macrofagen)
- aanwezig in vesikels => circulatie door degranulatie (IL-4 in eo’s)
- aanwezig in cytosol als pro-cytokine => activatie door proteases of door inflammasoom (bv IL-1beta in macrofagen)
- de novo transcriptie en translatie na celactivatie (bv IL-2 in Tcel)
wat doet IL-6 met inflammatie?
stimuleren
wat doet IL-6 inflammatie-activerend ?
- remt de vorming van regulatoire T-cellen
- stimuleert Th-17
- activeert endotheel
wat doet IL-6 inflammatie-inhiberend ?
- remt IL-1 en TNF
- verhoogt IL-1R antagonist
- verhoogt IL-10
- verhoogt PMN apoptose
- verhoogt matrixproductie door fibroblasten
dus IL-6 is niet zwart wit
IL-10 staat bekend als
anti-inflammatoir
IL-10 immuunsupressieve effecten
- remt APC
- remt Ag presentatie
- remt pro-inflammatoire cytokines
IL-10 immuunactiverende effecten
- stimuleert CD8+ Tc
- stimuleert IFN-gamma
hoe staat IFN-gamma bekend?
pro-inflammatoir
pro-inflammatoire effecten IFN-gamma
- meer MHC expressie
- meer Th1-cellen
- activeert macrofagen
anti-inflammatoire IFN-gamma effecten
- remt Tc proliferatie
- induceert apoptose
- remt neutrofiele aantrekking
- remt T-cellen
timing is belangrijk!
als je te vroeg cytokines toevoegt of te laat krijg je andere effecten.
getimed adhv monocyten
hoe reguleer je die timing?
- veranderde expressie van receptoren op membraan oppervlak
- modulering signaleringscomponenten
- IFN-gamma kan DNA veranderen (epigenetische veranderingen) waardoor bepaalde genen openstaan voor transcriptie en andere niet
IFN-gamma wat voor type IFN?
type II
als er bv een virus is, zorgen bepaalde receptoren ervoor dat IFN-gamma en -beta worden gemaakt.
dit wordt uigescheiden en heeft een autocriene en paracriene functie
hoe werkt dat?
virus-geïnfecteerde cellen gaan IFN maken.
effecten IFN-I
- inductie anti-virale respons waardoor vermoeilijkte replicatie
- verhoogde expressie van liganden voor NK-cel R
- activeren NK-cellen
type I IFN maakt het
bijna alle cellen, maar in het bijzonder de plasmacytoïde DC
plasmacytoïde DC
- heel groot ER dus lijkt op plasmacel
- produceert geen plasmacellen, maar heel veel IFN-type I
op het moment dat macrofaag in aanraking komt met virus
- gaat verschillende cytokines produceren
- deze trekken NK-cellen aan
- deze activeren NK-celen
- NK-cellen gaan dan IFN-gamma maken wat de macrofaag weer stimuleert
docu en memoraid van maken
chemokines indeling
- obv structuur: cysteïnes met zwavelbruggen
- functioneel: homeostatisch of inflammatoir
wat bepaalt de werking van chemokines?
het receptorprofiel op de respondercel
verschillende families cytokine receptoren
- homo- of heterodimeer R: IL en IFN
- trimeer R: TNF
- 7-transmembraan R: chemokine
cytokine R signalering
JAK-STAT
JAK-STAT
JAK-kinases (fosforylerend) zorgen voor aantrekking van STATs. STATs zorgen in de kern voor transcriptie van gene die responsief zijn op cytokinen
kijk even docu en doe memraid
klinische relevantie cytokinen
- auto-immuunziekten
- aanknopingspunten behandeling in chronische ontsteking
aanknopingspunten behandeling cytokines bij psoriasis
- anti-TNF
- anti- IL-23
- anti- IL-17
sterke samenhang in ontsteking maar er zijn verschillen tussen inflamattoire ziekten
