FIZIOPATOLOGIA AFECTIUNILOR DIGESTIVE Flashcards
Structura si functia barierei epiteliale intestinale
Jonctiunile stranse nu permit pasajul Ag sau bacteriilor din intestine; prin intermediul mediatorilor inflamatori (Il13) jonctiunile stranse dintre celulele epiteliale devin mai
permeabile, permitand pasajul liber prin epiteliul, in ambele sensuri de electroliti si microsolviti
Pasajul subepitelial al Ag necesita contractia prealabila a celulelor prin activarea lanturilor usoare de M si A
Contractia enterocitara poate fi stimulata de APC prin eliberarea de mediatori ce actioneaza pe R cuplati cu proteina G, cu activarea PLC, cresterea nivelului de IP3 si
secundar de Ca
Dupa contractia enterocitelor, celulele dendritice emit prelungiri prin spatiul creat cu captarea de Ag sau Ag mici pot trece direct subepitelial cu stimularea LTh care elibereaza TNF si IFNγ, cu rol in stimularea contractiei prin activarea R cuplati cu proteina G
Epiteliul intestinal
- molecule de adeziune
intercelulare (claudina, ocludina)
- Celule prezentatoare de Ag si LT subepiteliale implicate in raspunsul imun
- pasaj subepitelial mediat si nemediat al fragmentelor antigenice si solvitilor intestinali
Epiteliul intestinal si jonctiunile intestinale – integratori ai homeostaziei mucoasei intestinale
Pasajul subepitelial al solvitilor din lumenul intestinal poate
fi realizat:
- Mediat de celulele dendritice
- Mediat de celulele M prin fagocitoza/endocitoza (corespund placilor
Peyer) - Direct, nemediat, prin spatiul dintre celulele epiteliale
Translocatie bacteriana/virala
– pasajul de microorganisme din lumenul intestinal in spatiul
subepitelial, circulatia limfatica sau sanguina
Translocatia bacteriana - pasajul epitelial are loc dupa depasirea barierelor fizice si imunologice lumenale peristaltism, mucus, IgA, defensine
- favorizata de staza sangvina si hipoxia in patul intestinal, motilitatea intestinala scazuta, proliferarea bacteriana intralumenala crescuta
- pasajul de bacterii si fragmente antigenice in circulatie accentueaza
fenomenele inflamatorii hepatice cu aparitia in timp a HTP sau
agravarea unei HTP existente
- Disfunctia epiteliala poate induce pasajul subepitelial de agenti patogeni care pot depasi mecanismele de aparare locala
- Hipoxia, tulburarile de tranzit, HTP pot creste rata multiplicarii intralumenale a bacteriilor,
inducand totodata disfunctia epiteliului intestinal sau accentuand o disfunctie existenta - Dupa depasirea barierei epiteliale agentii patogeni pot avea:
a) Pasaj limfatic cu multiplicare in ganglionii limfatici mezenterici
b) Pasaj sangvin cu filtru primar hepatic (exceptie – sunturi porto-sistemice in HTP) - Prezenta in circulatia sistemica a agentilor patogeni poate determina leziuni focale (in functie de organul interesat) sau leziuni sistemice care pot merge pana la stare de soc septic
- Captarea de fragmente antigenice de catre celulele dendritice contribuie la stimularea
continua a apararii locale intestinale si asigurarea imunocompetentei - Pasajul subepitelial prin intermediul celulelor M de bacterii/fragmente bacteriene
contribuie la stimularea raspunsului imun local (umoral prin cresterea productiei de IgA si celular prin cresterea activitatii APC si stimularea selectarii si proliferarii de clone limfocitare care sa raspunda optim la agresiunea biologica) - fragmente lipoproteice bacteriene pot contribui la declansarea de mecanisme antiapoptotice
(prin legarea de receptori de tipul EGFR, TLR – e stimulata activitatea PI3K si a cascadei Akt)
Akt( serin protein kinaza) – rol in reglarea ciclului celular si a proliferarii celulare - inhiba semnalele proapoptotice ale Bad, Fox0 si familiei de factori transcriptionali Myc
Translocatia bacteriana este conditionata de:
- concentratia bacteriana intralumenala – favorizata de reducerea peristaltismului, contaminare alimentara
- permeabilitatea intestinala – crescuta in conditii de hipoxie, acidoza, ATP redus, reducerea NO, cresterea TNF, IFNγ
- imunitatea locala – chemotactism diminuat, complement scazut, fagocitoza redusa
Bacteriemia portala determina/agraveaza disfunctiile hepatice, cu risc de insuficienta hepatica, encefalopatie hepatica, decompensari vasculare prin agravarea HTP cu risc de hemoragii
prin ruperea varicelor esofagiene/gastrice
- pasajul intracirculator al lipopolizaharidelor bacteriene/agentilor patogeni poate fi urmat de :
a) fenomene inflamatorii focalizate sau sistemice (hepatice, musculare, nervoase, etc)
b) aparitia de infiltrate macrofagice la nivelul tesuturilor afectate
c) aparitia insulinorezistentei secundar proceselor inflamatorii induse la nivel tisular si scaderii sensibilitatii R la insulina
d) cresterea apetitului (secundar insulinorezistentei la nivel hipotalamic)
Mediatorii imuni la nivel digestiv
IL 10 – scade productia de citokine inflamatorii (IL2,3 TNFα, IFNγ) scade expresia Ag MHCII
IL4 – creste recrutarea LB producatoare de IgE
scade producerea de LTh1, macrofage, celule dendritice
stimuleaza diferentierea LTh0 in LTh2 cu producere de IL4
TNF, O2 accelereaza procesele apoptotice intestinale
PGE2 – stimuleaza peristaltismul intestinal si productia de mucus
Raspunsul antiinflamator colinergic
Reprezentare schematica a cailor
antiinflamatorii colinergice.
Raspunsul inflamator sistemic determina activarea SNC prin centrii
circumventriculari si prin aferente vagale.
Dupa integrarea informatiei, sunt
declansate eferente prin plexul celiac, mezenteric superior si plexul mienteric intestinal cu inhibarea eliberarii de mediatori proinflamatori de catre APC si reducerea intensitatii raspunsului inflamator intestinal.
Etiologia afectiunilor inflamatorii digestive
- virala – rotavirusuri, enterovirusuri, adenovirusuri
- bacteriana – stafilococ, enterobacterii, vibrionul holeric, clostridii, b. Koch
- fungica – candida
- parazitara – giardia, entamoeba, strongiloides, trichinella, ascaris lumbricoides
- criptogenica – RCUH, boala Crohn
Etapele inflamatiei digestive:
- Ingestia
- Traversarea barierelor naturale
aciditate gastrica
bila, secretii pancreatice
motilitate intestinala
mucus gastric
flora saprofita
aparare umorala (IgA, IgM, IgG)
aparare celulara (macrofage)
- Aderenta factori de agresivitate microbiana
- Multiplicare in lumenul intestinal➔mecanism noninvaziv (toxinic) (holera)
in celula intestinala➔ mecanism citotoxic (dizenteria)
in membrana bazala➔ mecanism invaziv (febra tifoida)
- +/- Toxigeneza/ Invazivitate
Infectia holerica
V.CH.– ENTEROTOXINA – se ataseaza de receptorul gangliozidic GM1 la
suprafata celulara (subunitatea B) si este endocitata
– subunitatea A - determina cresterea nivelului de adenilatciclaza –AMPc – secretia de Cl, Na, HCO3 si secundar apa in lumenul intestinal
Na este mentinut in lumen din cauza interactiunii ionice cu Cl si atrage
secundar apa - diaree apoasă cu pierdere de bicarbonat, scaderea
VSCE cu fenomene de hipoperfuzie sistemica secundara
- Acidoza metabolica si hiperpotasemia secundara – risc major de aritmii
Dizenteria
Alti agenti etiolgici:
E Coli enteroinvaziv EI
Salmonele nontifice
Yersinia enterocolitica
Campylobacter spp
Protozoare (amoeba)
* Lezeaza celula intestinala
* Afecteaza colonul, sigmoidul, rectul (+/- ileonul terminal)
Patogenie
* Microorganismul adera → patrunde in celula intestinala unde se multiplica →
leziuni ale mucoasei intestinale → exsudat inflamator:
➔Scaune muco-pio-sanghinolente, febra ,sepsis
Febra tifoida
Alti agenti etiologici: virusuri
Salmonella typhi si paratyphi – mecanism invaziv particular intestin subţire; prin
distructie elibereaza endotoxine
* Adera la epiteliul intestinal → traverseaza epiteliul intestinal → se multiplică in
macrofagele din ganglionii mezenterici → limfatice → circulatie sistemica →
bacteriemii si manifestari sistemice
Virusurile: intestin subtire → scurtarea vilozitătilor, microvililor, distrugerea marginii
in perie → cresterea permeabilitatii mucoasei → cresterea fluxului
hidroelectrolitic → diaree apoasa
Diareea postantibiotice
- Concentrația bacteriană este de cca 10la 12/ml1,2
- Microflora normală conține 300 – 500 de specii bacteriene
- Tractul gastro-intestinal superior conține câteva specii bacteriene
din cauza: - compoziției mediului local
- activității motorii propulsive fazice – ce nu permite o colonizare stabilă
- Colonul conține o concentrație foarte mare bacteriană replicativă
intraluminală - Cca 60% din conținutul materiilor fecale este reprezentat de
bacterii
Funcțiile microflorei
* Fermentarea reziduurilor alimentare nedigerabile
* Fermentarea mucusului endogen
* Producerea de acizi grași cu lanț scurt prin metabolismul anaerob
al peptidelor și proteinelor
* Participă la:
* sinteza vitaminei K
* absorbția de Ca2+, Mg+ și Fe
* Modulează proliferarea și diferențierea cel. epiteliale
* Asigură – intr-o anumită măsură – competența sist. imun
* Previne atașarea bacteriilor enteroinvazive
- Administrarea de antibiotic (Ab)/chimioterapice antineoplazice poate duce la dezechilibrarea florei prezente, cu selectionarea/favorizarea
dezvoltarii anumitor specii deja existente sau favorizarea colonizarii
cu specii exogene - Care Ab? ~toate, mai fr. Blactamine; Lincosamide
- Factori favorizanti : varsta>, colita pseudomembranoasa in antecedente, chirurgie dig
- Cel mai frecvent selectat = Clostridium difficile; rar: fungi, stafilococ auriu, Cl perfringens
Cl difficile : dobandit exogen (spori ubicuitari, inclusiv
manupurtati de catre personalul intraspitalicesc) sau endogen
(flora proprie intestinala)
- Crearea nisei (Ab) – colonizare Cl diff.- secretie toxine A+B
(responsabile de efectele citopatice pe mucoasa colonului:
ruperea jonctiunilor intercelulare + aflux de neutrofile) - Rezultat: lezare mucoasei, sangerare, formare de
pseudomembrane muco-pio-sangvinolente
Botulismul
- Clostridium botulinum G + anaerob strict, sporulat
- sol + sediment marin
- 7 suşe, patogene pt om 4: A B E F
- gravitate: E=?A>B
- Contaminare exogena – indirecta (alimentara = ingerare toxina: A SUA- conserve vegetale; B Romania - conserve carne; E peste)
-directă (toxicomani) - Contaminare endogena: copii (dezvoltare intestinala de Cl. Botulinum cu producere in situ de toxina) – miere contaminata
- Patogenie: toxina botulinica = neurotoxina termolabila
- produsa in cursul cresterii bacteriene sub forma de prototoxina cu toxicitate mică, se activeaza in vivo,devenind cea mai toxica substanta biologica
existenta - substrat de atasare: sinapsa colinergica (placa neuromusculara + SNV parasimpatic) => bloc presinaptic; fixare specifica, ireversibila, interferand cu
ionii Ca, blocheaza eliberarea acetilcolinei => paralizii flasce ( durata: pană la
formare de noi butoni sinaptici: > 30-60 zile) - Toxina nu (?) trece bariera hemato-encefalică=> Nu da semne SNC
Gastrita si boala ulceroasa
Cauze de aparitie
- Infectia cu Helicobacter pylori (HP) - peste 60% din pacientii cu UG/UD
- produce adezine cu rol in aderarea la epiteliul gastric (BabA – se leaga de Ag Lewis) → →transfera in celula epiteliala peptidoglicani → activeaza NOD 1 (nucleotid binding oligomerization domain) → creste eliberarea locala de IFN, TNF α si IL6 si stimuleaza autofagia (TNF α – altereaza aderarile interepiteliale si favorizeaza carcinogeneza)
→transfera in celula epitaliala CagA (cytotoxin-associated gene A) in celula epiteliala (tip IV de secretie) cu alterari citoscheletale, ale adeziunii si comunicarii celulare (carcinogeneza) - produce ureaza cu eliberare de CO2 si NH3 (cu fixare de H si reducerea aciditatii gastrice –
mec de adaptare bacterian) - produce proteaze, fofsolipaze cu lezarea cel. epiteliale gastrice
- mediu hiperacid gastric – HP colonizeaza regiunea antrala (celule oxintice mai
putine) → leziuni locale → raspuns inflamator local → creste activitatea
secretorie a celulelor G →hipersecretie acida → UD - mediu hipoacid gastric – HP colonizeaza masiv si corpul gastric → leziuni locale
cu reducerea suplimentara a secretiei acide gastrice → raspuns inflamator local →
atrofie gastrica → UG (risc de transformare neoplazica)
- Tatamentul medicamentos
AINS – 30% din pacientii prezinta sdr dispeptic – inh. COX → inh producerii de PG
COX 1 → PG implicate in protectia gastrica, sinteza si eliberarea de mucus (PGE)
COX 2 → PG implicate in raspunsul algic, inflamator Ex. meloxicam → (-)
carcinogeneza, (+) trombozele, AVC, IMA prin scaderea productiei de prostaciclina
Spironolactona – inhiba procesul de fibroza si cicatrizare (mediat de aldosteron)
- Factori de mediu (fumatul, alcoolul, consum de droguri)
- Factori genetici – 20% din pacientii cu UD au agregare familiala
- Stres fizic (traumatisme, interventii chirurgicale, sepsis, hipotensiune arteriala)
- Stari hipersecretorii: gastrinoame, fibroza chistica, hiperplazie de mucoasa
antrala, reflux duodeno-gastric - Alte afectiuni asociate cu patologia ulceroasa: ciroza hepatica, BPOC, infectii cu
CMV, VEB, HIV, boli autoimune, boala de iradiere
Mecanisme de protectie celulara antiulceroasa:
- jonctiuni intercelulare stranse – previn retrodifuzia ionilor de H in
spatiul subepitelial; - sinteza si eliberarea de mucus – moleculele proteice leaga ionii de H;
- producerea si eliberarea de bicarbonat – cu neutralizarea H;
- canale ionice din mb bazolaterala a celulelor parietale gastrice –
preiau ionii de H in exces din celulele parietale; - capilarele sangvine submucoase – rezistente la acidoza, preiau
excesul de H cu neutralizarea acestuia prin legarea lui la nivel
eritrocitar; - turn-over epitelial crescut al celulelor mucoasei gastrice – se asigura inlocuirea rapida a celulelor epiteliale distruse.
Ulcer gastric si duodenal
- Durere epigastrica postprandiala (imediat dupa masa UG sau la 2-3h
UD), calmata de antiacide sau alimentatie in cazul UD - Durere nocturna importanta UD
UG – durerea ulceroasa in timpul alimentatiei sau imediat dupa alimentatie
apare prin urmatoarele mecanisme:
– secretie acida crescuta prin reflexul cefalic
- secretie acida crescuta secundar distensiei mecanice gastrice
- secretie acida crescuta secundar compusilor alimentari
- lipsa mecanismelor de protectie antiacida locala la nivelul ulceratiei
- microtraumatisme locale determinare de peristaltica gastrica
UD – durerea ulceroasa postprandiala tardiva sau nocturna apare prin
urmatoarele mecanisme:
- persistenta secretiei acide gastrice superioara nivelului bazal 3-4
ore postprandial corelata cu diminuarea secretiei duodenale de
bicarbonat - evacuarea alimentelor din stomac si pierderea elementului de
“tampon alimentar” - tonusul parasimpatic crescut in timpul noptii
- disparitia durerii prin “diluarea” sucului gastric secundara ingestiei
de alimente solide/lichide
Pancreatita
Proces inflamator al pancreasului
caracterizat prin activarea enzimelor
pancreatice in situ (intrapancreatic) cu distructii tisulare importante secundare
Cauze
1. - litiaza/microlitiaza biliara – pacreatita de pasaj secundara
iritatiei mecanice repetate pe termen lung
- consumul de alcool
- spasm al sfincterului Oddi;
- aparitia de precipitate proteice intraductale (enzime,
proteine secretorii pancreatice);
- reducerea secretiei de litostatina si transformarea ei in litostatina S1 cu precipitare secundara;
- creste sinteza de enzime pancreatice, fragilitatea granulelor
de zimogen intracelulare si fragilitatea granulelor lizozomale;
- activeaza citocromul P450 2E1 – creste nivelul de radicali
liberi de oxigen.
- consumul de alcool
- abuzul de alimente – mese bogate in grasimi, alcool
- Hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) – nivel crescut persistent
de chilomicroni cu precipitarea acestora la nivel capilar si
fenomene hipoxice/ischemice locale, acidoza, acumulare de
radicali liberi de oxigen, activarea intracelulara a zimogenilor - Hipercalcemia – precipitarea Ca in lumenele ductale, bloc secretor la nivelul celulelor acinare, activare intracelulara a zimogenilor
- DZ tip II - cu hipertrigliceridemie secundara
- medicamente – a.valproic, citostatice, inh de reverstranscriptaze (HIV), estrogeni (hiperlipemie)
- traumatisme – iatrogene (ERCP, endoscopie) si noniatrogene (accidente)
- boli infectioase – virale (hepatita B, varicela, VEB), bacteriene (legioneloza, salmoneloza), parazitoze (ascaridioza, toxoplasmoza)
Simptomatologie
- greturi, varsaturi accentuate la alimentatie - alimentele ingerate stimuleaza secretia enzimatica pancreatica, accentuand procesul inflamator generat de enzimele pancreatice
- durere abdominala epigastrica “in bara” cu iradiere posterioara – prin stimularea terminatiilor nervoase din peritoneul parietal posterior (care acopera fata anterioara a pancreasului) si prin actiunea directa a enzimelor pancreatice la nivelul retroperitoneului asupra plexurilor nervoare preaortice (mezenteric, celiac)
- hipotensiune – in caz de deshidratare (fenomene de ileus cu sechestrare de lichid in ansele intestinale) sau hemoragie prin lezarea vaselor mari din proximitatea pancreasului: artera si vena splenica, artera si vena mezenterica superioara, aorta
si vena cava inferioara - reducerea peristaltismului intestinal – reflex prin stimularea terminatiilor nervoase de la nivelul peritoneului parietal
- febra – la aparitia ariilor de necroza/suprainfectarii acestora
- colectii intra si peripancreatice – prin acumularea de enzime pancretice in ariile de necroza pancreatica si in spatiile peripancreatice, cu risc ulterior de ruptura a acestora si aparitie de soc (cu componenta mixta toxico-septic si hipovolemic)
- icter – compresie a CBP de catre procesul inflamator pancreatic
- DZ – in formele necrotico-hemoragice severe prin distructia celulelor beta localizate in segmentul distal pancreatic
Sindromul de malabsorbtie
Alterare a fazelor de digestie a principiilor nutritive:
- Faza lumenala
- Faza mucoasa
- Faza post absorbtiva
Faza lumenala
Digestia intralumenala poate fi alterata in urmatoarele situatii:
- reducere a secretiei exocrine pancreatice (deficit de amilaza, lipaza, tripsina)
- inactivarea enzimelor pancreatice prin hipersecretie acida gastrica
- reducerea activarii proenzimelor digestive cu maldigestie si
malabsorbtie
- alterarea formarii de micelii intestinale :
* scaderea sintezei hepatice de saruri biliare
* scaderea excretiei intestinale a lichidului biliar
* alterarea circuitului enterohepatic al acizilor biliari
* deconjugarea sarurilor bilare
Reducerea peristaltismului intestinal diminueaza propagarea
continutului intestinal, scade procesul de absorbtie, accentueaza
dismicrobismul intestinal si procesul de translocatie bacteriana
❑neuropatii-frecventa si viteza reduse ale impulsurilor nervoase,
scaderea activitatii placii neuro-motorii
❑acidoza-blocarea legarii Ca de TnC, reducerea formarii de ATP
❑ocluzie intestinala-obstructie mecanica a lumenului intestinal
❑ischemie intestinala – hipoxie intestinala, scaderea activitatii
contractile a musculaturii intestinale
❑sdr. de ansa oarba - continut intestinal stagnant in segmente izolate intestinale
Cresterea peristaltismului – creste viteza de deplasare a continutului
intestinal cu scaderea procesului de absorbtie
-sdr de intestin scurt-congenital/post rezectii segmentare
-enterite – cresterea fluiditatii continutului intestinal prin hipersecretie
de apa si electroliti in lumen
-ingestie de produsi alimentari cu osmolaritate crescuta (glucide in
cantitate mare)
-hipertonie vagala-crestere a peristaltismului intestinal
Faza mucoasa
-deficitul enzimelor enterocitare
Deficienta dizaharidazica – malabsorbtie glucidica
deficit de lactaza – forma cea mai frecventa de deficienta
dizaharidazica – primara (scade congenitala a secretiei de lactaza)
sau secundar afectarii enterocitelor si capacitatii de secretia
enzimatica a acestora in gastroenterite acute (rotavirus, giardia), alcoolism cronic, boala celiaca, enterita de iradiere, enteropatie HIV
Deficit de IgA-cea mai frecventa forma de deficit imunoglobulinic,
similara clinic bolii celiace si neresponsiva la dieta fara gluten
Acrodermatita enteropatica – boala autozomal recesiva caracterizata
prin incapacitatea de a absorbi Zn cu atrofie viloasa si acrodermatita
Afectiuni congenitale:
-malabsorbtie de glucoza-galactoza – mutatii la nivelul SGLT1
(cotransporter Na-glucoza) cu scaderea absorbtiei glucozei, diaree
severa, deshidratare, acidoza metabolica si glucozurie.
-abetalipoproteinemie –mutatie la nivelul microsomal triglyceride transfer protein (MTP) cu deficit in sinteza de apolipoproteine B-48 si B-100 cu deficit in sinteza de chilomicroni si VLDL, absorbtie anormala a lipidelor
si vitaminelor liposolubile
-b Hartnup – boala autozomal recesiva – deficit de nicotinamida cu
scaderea sintezei proteinei de transport pentru aminoacizii nonpolari
(ex.Ala, Val, Leu, Pro, Met, Gli, Trp, etc) la nivel intestinal si renal
-cistinuria – mutatii la nivelul genelor SLC3A1 si SLC7A9 cu scaderea
capacitatii proteinelor transportoare de a absorbi aac. cationici (Arg,
Lys, Cis, Orn) la nivel renal si intestinal
Afectiuni dobandite
-reducerea suprafetei de absorbtie – rezectii intestinale, scurtare a
vilozitatilor intestinale
-lezarea suprafetei de absorbtie – reducerea numarului de enterocite
ca urmare a actiunii de factori fizici, chimici, biologici
-boli infiltrative ale peretelui intestinal – boala Crohn, limfom
intestinal, etc.
Faza postabsorbtiva
Obstructii congenitale ale drenajului limfatic
1.limfangiectazie intestinala (dilatatie/blocaj a vaselor limfatice
intestinale)
2. Milroy-mutatii in FLT4 cu scaderea productiei de VEGFR-3 cu dezvoltare
redusa/absenta vaselor limfatice
Obstructii dobandite ale drenajului limfatic
1.b Whipple – gastroenterita cauzata de Tropheryma whipplei cu
malabsorbtie si limfadenita mezenterica
2.limfom intestinal – leziuni de perete intestinal, scadere a drenajului limfatic prin afectarea statiilor ggl
3.tuberculoza intestinala – leziuni parietale, limfadenita necrotizanta
mezenterica
4.hipertensiune portala – scaderea vitezei de flux sangvin (asociata si
cu hipoxie intestinala, acidoza locala si dismicrobism intestinal)
