FIZIOPAT METAB GLUCIDIC Flashcards
Homeostazia glicemiei
Nivelul glicemiei (concentraţia plasmatică a glucozei) este menţinut
în limite normale (60-100 mg/dl) de echilibrul dintre:
- absorbţia intestinală a carbohidraţilor
- catabolismul glucozei la nivel celular
- producerea de glucoză:
- glicogenoliză (glicogenul,forma de depozit a glucozei);
- gluconeogeneză (din aminoacizi precum şi din acizi graşi, lactat
şi glicerol).
Postprandial, catabolizarea glucozei (din totalul glicemic) la nivel
celular presupune:
- 50% catabolizat prin glicoliză → formare de piruvat → ciclul Krebs → energie (ATP) ;
- 40% în depozite adipoase ;
- 5% depozite de glicogen.
Organe și țesuturi implicate în metabolismul glucozei
1. Ficatul
- preia glucoza din plasmă și o poate
- depozita sub formă de glicogen sau
- transforma în acizi graşi (AG), care pot fi depozitaţi în ficat sau transportaţi ca VLDL, la nivelul ţesuturilor.
- este sursa principală de glucoză endogenă (prin glicogenoliză şi gluconeogeneză).
2 Rinichii prezintă enzimele necesare pentru realizarea gluconeogenezei şi glicogenolizei.
3 Ţesutul adipos
- poate utiliza glucoza pentru sinteza de acizi graşi (glucoză –> piruvat -> acetil CoA –> acizi grași)
- are rol în etiopatogenia cetoacidozei diabetice (vezi Sindroame hiperglicemie – DZ - complicații)
4 La nivel cerebral, glucoza
* este principalul substrat energetic
* ajunge în celulele cerebrale direct (difuziune facilitată de valoarea glicemiei)
Menţinerea nivelului plasmatic normal al glucozei este foarte importantă pentru supravieţuirea celulelor cerebrale.
- La un adult de talie medie, glicogenul poate asigura glucoza necesară aproximativ 8 ore de repaus alimentar.
- În condiţii de post alimentar prelungit
- corpii cetonici pot asigura necesarul energetic al celulelor cerebrale
- principala sursă de glucoză devine gluconeogeneza (utilizare de aminoacizi).
- Deoarece mecanismele fiziologice de prevenire a hipoglicemiei sunt foarte dezvoltate, hipoglicemia este un eveniment clinic relativ rar.
Hormoni hiper și hipoglicemianți
Glicemia este menţinută în limite normale prin acţiunea factorilor glucoreglatori (majoritatea hormonali).
- Hormoni hiperglicemianţi:
- glucagonul (secretat de celulele alfa-pancreatice);
- epinefrina (secretată de medulosuprarenală);
- cortizolul (secretat de corticosuprarenală);
- hormonul de creştere (secretat de hipofiză).
- Insulina este hormon hipoglicemiant
- este sintetizată de celulele beta-pancreatice
- are rol anabolizant (intervine în metabolismul glucidic,
lipidic, proteic), stimulând depozitarea elementelor nutritive.
Insulina
- Efect asupra metabolismului glucidic (stimulează sintezele și inhibă desfacerea depozitelor):
* Stimulează captarea celulară a glucozei:
✓ activează transportorul membranar de glucoză
✓ (+) formarea de G-6-P (activează hexokinaza adipocitară și glucokinaza hepatică)
* Favorizează utilizarea glucozei ca substrat energetic, prin:
✓ (+) enzimelor căii glicolitice
✓ (+) glicogenogenezei hepatice (prin activarea glicogensintetazei, favorizează refacerea depozitelor de glicogen)
✓ (-) gluconeogeneza hepatică (inhibă fosforilazele care iniţiază acest proces)
✓ (-) glicogenolizei în ficat și mușchi (inhibă fosforilazele). - Efect asupra metabolismului proteic:
- stimulează sintezele proteice, favorizând:
- pătrunderea aminoacizilor în celule;
- formarea de legături peptidice între aminoacizi;
- sinteza de acizi nucleici (ADN şi ARN)
- ↓ rata degradării proteice la nivel muscular - Efect asupra metabolismului lipidic:
- stimulează sinteza de AG (activează acetil-coenzima A- carboxilaza), favorizată şi de formarea NADPH (pe
calea şuntului pentozo-fosfaţilor stimulată de insulină);
- stimulează sinteza de trigliceride din AG şi glicerol (activează triglicerid-sintetaza);
- stimulează sinteza de colesterol, (+) hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductaza);
- inhibă lipoliza la nivelul ţesutului adipos periferic (inhibă lipaza
hormonosensibilă);
- inhibă degradarea oxidativă (β-oxidarea) a AG la nivelul
ficatului
- inactivează acil-carnitin-transferaza care transportă AG prin membrana mitocondrială
- orientează metabolizarea AG pe calea sintezei de trigliceride;
- stimulează sinteza hepatică de lipoproteine, prin activarea sintezei de apoproteine (componentele proteice ale complexelor lipoproteice);
- stimulează metabolizarea periferică a lipoproteinelor
- activează sinteza receptorilor celulari specifici pentru lipoproteine
- activează lipoproteinlipaza
Prin aceste efecte, insulina stimulează sinteza carbohidraților, lipidelor și proteinelor = hormon anabolic
Mecanismele secreției insulinei
Insulina derivă dintr-un precursor numit proinsulină → clivată în
cantități echimolare în insulină şi peptid C sub acţiunea proteazelor.
Proinsulina
- se formează din pre-proinsulină în celula beta-pancreatică (reticulul
endoplasmic)
- este transportată în aparatului Golgi și
- înglobată în granulele secretorii eliberate în citoplasmă
A. Stimuli ai secreţiei de insulină
- Glucoza plasmatică – principalul stimul
- Incretinele
- Glucagonul
- Glucoza plasmatică: transportată prin difuziune pasivă în celulele beta-pancreatice de transportorul de glucoză GLUT2 (Glucose Transporter).
Concentraţiile extracelulară și intracelulară de glucoză sunt în echilibru → creşterea glicemiei stimulează transportul de glucoză în celula beta- pancreatică.
* Intracelular, glucoza stimulează enzima glucokinază (hexokinaza IV) → transformă glucoza în glucozo-6-fosfat → declanşarea glicolizei→ ATP.
* ↑ ATP intracelular → închiderea canalelor de potasiu ATP- dependente (KATP) membranare (rol în transportul intracelular al K → menţinerea potenţialului membranar de repaus) → depolarizarea membranei, → deschiderea canalelor de calciu voltaj dependente → influxul ionilor
de calciu,
* ↑ Ca intracitoplasmatic → exocitoza granulelor secretorii
care conţin insulină şi peptid C → secreţia insulinei.
- Incretinele
- Polipeptidul insulinotropic glucozo-dependent (GIP)
- Peptidul glucagon – like-1 (GLP -1)
- secretate postprandial de celulele endocrine din peretele intestinal
- Mecanism de acțiune:
- (+) secreția beta-pancreatică de insulină, (-) secreția alfa-
pancreatică de glucagon → normalizează glicemia postprandial - întârzie evacuarea gastrică (inhibă transmiterea vagală eferentă) → crește timpul de digestie și absorbție a nutrienților/glucozei → întreținerea secreției de insulină (valoarea glicemiei după administrarea glucozei i.v. > glicemia
postprandială) - (+) proliferarea celulelor β-pancreatice, ↓ rata apoptozei
acestora - Glucagonul
- secretat de celulele alfa-pancreatice
- Mecanism de acțiune:
- stimulează glicogenoliza şi gluconeogeneza
hepatică→menţinerea glicemiei în timpul
repausului alimentar. - antagonizează efectele insulinei pentru a preveni
apariţia hipoglicemiei după acţiunea postprandială
a acesteia. - stimulează cetogeneza (convertirea hepatică a
acizilor grași la corpi cetonici)
B. Inhibitori ai secreţiei de insulină:
* Catecolaminele→ legare de receptorii adrenergici membranari:
* stimulează deschiderea KATP → hiperpolarizare membranară → este blocată exocitoza granulelor
secretorii (nu se deschid canalele de calciu voltaj dependente → nu crește influxul ionilor de calciu);
* inhibă adenilat ciclaza → ↓AMPc → ↓ sinteza insulinei;
- Somatostatina, hormon secretat de celulele delta-pancreatice (după legarea de receptorul specific inhibă semnalizarea AMPc → ↓ sinteza insulinei ).
Mecanisme celulare implicate: receptori, căi de semnalizare
Fiziologic, o moleculă de insulină se leagă specific de un receptor
membranar pentru insulină.
* Receptorul (R) pentru insulină (glicoproteină heterotetramerică):
- două subunităţi alfa (extracelular) legate prin legături disulfurice;
- două subunităţi beta (transmembranar şi intracelular),
- fiecare cu un domeniu cu activitate de tip tirozin-kinază
- aflate în juxtapoziţie → favorizează autofosforilarea reziduurilor de tirozină.
Acţiunea celulară a insulinei apare după legarea de subunităţile alfa ale R pentru insulină, cu:
→ autofosforilarea domeniilor cu activitate de tip tirozin-kinază
→ activarea kinazei subunităţilor beta,
→fosforilări ale mai multor tipuri de substrate proteice intracelulare → baza efectelor biologice ale insulinei.
Insulina este îndepărtată din circulaţie prin internalizarea complexului insulină-receptor → la nivel lizozomal → are loc degradarea insulinei → R celular specific pentru insulină poate fi reciclat.
Numărul R pentru insulină:
- este reglat de gene situate pe cromozomul 19 q;
- depinde de stări fiziologice (ex.: ingestia de alimente → creşterea
insulinemiei → feed-back negativ (down regulation) → scăderea
numărului şi activităţii R insulinici).
Expunerea prelungită la cantităţi plasmatice mari de insulină →
fenomenul de ’’down-regulation’’ pe R insulinici.
Importanţa clinică a acestui fenomen: hiperinsulinemia prezentă la pacienţii cu DZ tip 2 → scăderea numărului de R → insulinorezistenţă.
După activarea R pentru insulină, acesta transfosforilează (tot
tirozinic) următoarele substrate:
- Proteina adaptor C-Cbl, implicată în translocarea transportorului GLUT4 (în adipocite și miocite);
- IRS (insulin receptor substrate), substratul receptorului insulinei (activat, declanşează semnalizarea
pe calea PI3 kinazei(fosfatidilinozitol-3-kinaza) => efectele metabolice ale insulinei;
- Proteina adaptor Shc şi proteina Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) mediază efectele
mitogenice ale insulinei pe calea MAP-kinazei (Mitogen-activated protein kinases).
IRS substratul pentru receptorul insulinei
- reprezentat de proteine multifuncţionale care mediază
semnalul insulinic;
- există mai multe tipuri de IRS, fiecare tip având
distribuţie tisulară specifică:
- IRS-1 se găseşte la nivel muscular;
- IRS-2 se găseşte la nivel hepatic.
După fosforilarea tirozinică a IRS → activarea PI3-kinazei
→ care fosforilează substratul fosfatidil-inozitol generând
fosfolipide cu rol de mesageri secunzi:
- fosfatidil-inozitol 3 fosfatul;
- fosfatidil-inozitol 3,4 bifosfatul;
- fosfatidil-inozitol 3,4,5 trifosfatul.
Aceşti mesageri secunzi → fosforilarea PDK1 (kinaza
serină/treonină dependentă de PI3–kinaza ) → activează enzima Akt (protein-kinaza B) care:
- inhibă apoptoza celulară
- stimulează sintezele proteice
- stimulează translocarea membranară a GLUT (transportori de glucoză);
- stimulează glicogenogeneza prin
- inhibarea GSK3 (glicogen-sintaza-kinaza 3) și
- stimularea PP1 (protein-fosfataza 1)
- inhibă glicogenoliza;
- stimulează glicoliza şi inhibă gluconeogeneza prin fosforilarea factorilor de transcripție ai genelor implicate în aceste procese:
- gena enzimei fosfoenol-piruvat-carboxikinaza şi
- gena enzimei glucozo-6-fosfataza);
Activarea PI3 kinazei stimulează sinteza de SREBP1c (Sterol Regulatory Element Binding Protein, izoforma 1c), stimulând, astfel, lipogeneza.
* SREBP1c: factor transcripţional de la nivelul adipocitelor care stimulează biosinteza sterolilor şi a AG prin activarea unor gene lipogenice (vezi ,,profilul lipidic în DZ’’).
Efectele mitogenice ale insulinei – calea MAP-kinazei IRS fosforilat tirozinic activează Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2) → fosforilare tirozinică → activare Raf (kinază cu activitate serină/treonină → activează MEK (kinaza kinazei MAP).
- MEK activată fosforilează ERK (Extracellular signal Regulated Kinase), o MAP-kinază care este translocată la nivel nuclear unde catalizează fosforilarea factorilor transcripţionali → promovarea creşterii şi diferenţierii celulare.
Semnalizarea pe calea MAP-kinazei poate fi realizată independent de IRS, prin fosforilarea proteinei adaptor Shc care ulterior se asociază cu factorii de creștere și kinazele cu activitate serină/treonină → activarea MAP- kinazei → promovarea creşterii şi diferenţierii celulare.
În DZ tip 2, această cale de acţiune a insulinei rămâne intactă.
II. Tulburările metabolismului glucidic
În funcție de valoarea glicemiei, tulburările metabolismului glucidic pot fi:
- Sindroame hiperglicemice
- Cauze:
- Deficit al hormonilor cu efect hipoglicemiant (deficitul de insulină și rezistența la insulină din DZ)
- Excesul sau hiperfuncția hormonilor cu efect hiperglicemiant
- Sindroame hipoglicemice
- Cauze:
- Exces de hormoni cu efect hipogliceminat (exces de insulină în insulinom, neoplazii extrapancreatice,
antecedente de chirurgie bariatrică etc) - Deficit al hormonilor cu efect hiperglicemiant (ex: hipotiroidism)
- Alte situații (malnutriție, insuficiență renală cronică, insuficiență hepatică etc.)
Diabetul zaharat (DZ) - grup de boli metabolice caracterizate prin hiperglicemie cronică şi alte tulburări metabolice, apărute ca rezultat al unor defecte în secreţia şi/sau acţiunea insulinei.
Epidemiologie:
* În anul 2021, Federația Internațională de Diabet (IDF) atrăgea atenția că
* la nivel mondial aprox. 537 milioane de adulți erau diagnosticați cu DZ
* 1 din 11 europeni era diagnosticat cu DZ (61 milioane de persoane)
* 6,7 milioane de decese au fost datorate DZ (1 deces la 5 secunde)
- 1 din 2 adulți cu DZ la nivel mondial era nediagnosticat
- > 1,9 milioane de copii aveau DZ tip 1
- 1 din 6 nașteri au fost afectate de prezența diabetului gestațional
- 541 de milioane de adulți erau la risc de a dezvolta DZ
- !!! DZ crește riscul de deces de cauză cardiovasculară de 2.3 ori
- Diabetul zaharat de tip 1
DZ tip 1A:
- afecţiune autoimună, caracterizată de distrucţia progresivă a
celulelor beta-pancreatice din insulele Langerhans.
- diagnosticul se face de cele mai multe ori în urgenţă:
- pacient cu stare generală alterată,
- simptome: poliurie, polidipsie,
scădere ponderală cu polifagie.
Manifestările clinice sunt expresia tulburărilor fiziopatologice
induse de deficitul sever de insulină:
a). Astenie – consecința deficitului energetic la nivel celular
(țesuturile ţintă ale insulinei - ficat, celule musculare, ţesut adipos
- nu pot prelua elementele nutritive (glucoza, aminoacizi etc)
absorbite din alimente).
Manifestări clinice
b) Scădere ponderală şi polifagie (persistenţa deficitului energetic în condițiile consumului depozitelor musculare, hepatice şi adipoase).
c) Sete intensă (polidpisie) - hiperglicemie secundară deficitului
insulinic → creşterea osmolalităţii plasmatice → deshidratare
intracelulară → sete
d). Poliurie - glucozurie, prin depășirea pragului renal de
reabsorbţie a glucozei (180 mg/dl) → poliurie (diureză osmotică)
→ deshidratare extracelulară hipertonă → deshidratare
intracelulară (se întreține cercul polidipsie-poliurie) și hipovolemie.
Manifestări clinice
e) - miros de acetonă al respirației – acetona este eliminată respirator
- hiperemie tegumentară urmare a vasodilatației (în contextul acidozei metabolice și al descărcării de histamină la nivelul capilarelor cutanate)
- fatigabilitate marcată (deficit energetic celular)
- greață, vărsături (stază gastrică)
- tulburări neurologice (↑ osmolalitatea intracelulară cerebrală în contextul hiperglicemiei, acidozei, diselectrolitemiei, deshidratării)
- Deficitul de insulină → stimularea lipolizei și cetogenezei; când se
depăşeşte capacitatea de metabolizare şi consum a corpilor cetonici → acumulare în sânge → apariţia cetoacidozei diabetice (vezi
complicațiile DZ)
Evoluţia naturală a diabetului zaharat tip 1 poate fi stadializată astfel :
1. predispoziţia genetică pentru distrucţie autoimună a celulelor beta-pancreatice;
2. apariţia unui eveniment (factor) extern precipitant al procesului autoimun ;
3. prezenţa autoanticorpilor (inițierea procesului autoimun) în condiţiile unei secreţii normale de insulină
4. proces autoimun în desfăşurare (distrucția celulelor beta-
pancreatice, autoanticorpi detectabili) cu pierdere progresivă a secreţiei de insulină, consecința apoptozei celulelor beta-
pancreatice, iniţial cu păstrare glicemiei în limite normale;
5. debut clinic al DZ tip 1A
- Predispoziţia genetică pentru distrucţia autoimună a celulelor beta-pancreatice
- Susceptibilitatea genetică este necesară pentru dezvoltarea DZ tip 1, dar nu suficientă:
- S-a demonstrat implicarea unor variaţii neereditare (a factorilor de mediu) pentru apariţia DZ tip 1.
- Majoritatea pacienţilor cu DZ tip 1 nu prezintă rude de gradul 1 cu acest diagnostic.
- Rata de concordanţă pentru gemenii monozigoţi este de 70% dacă un geamăn dezvoltă DZ tip 1 înainte de vârsta de 5 ani, şi doar de 10 % dacă debutul bolii la un frate este după vârsta de 25 de ani.
- Cel mai mare risc pentru dezvoltarea DZ tip 1 îl au pacienții care prezintă haplotipurile HLA-DR3 şi HLA-DR4.
- Apariţia unui eveniment (factor) extern precipitant al procesului autoimun implicat în patogenia DZ
* Infecții virale:
* rubeola congenitală (sunt prezenţi anticorpi anti– antigene ale celulelor beta-pancreatice)
* infecţia cu enterovirusuri (Coxsakie B)
Se consideră că infecţia cu virusul urlian are în foarte puţine cazuri efect citopatic direct asupra celulelor beta- pancreatice (deci, nu poate fi vorba de apariţia unui DZ tip 1, definit în prezent ca proces autoimun).
- Factori alimentari:
- lipsa alăptării cu lapte matern în primele luni de viaţă,
- carenţa de vitamina D,
- creşterea conţinutului de nitraţi în alimentaţie etc.
- Mecanismul fiziopatologic propus: mimetismul molecular - răspuns imun împotriva unor antigene străine (structuri proteice virale, albumina din laptele de vacă etc.) similare cu structuri beta-pancreatice → auto- anticorpi antipancreatici → declanșarea procesului autoimun.
- Inițirea procesului autoimun – prezența autoanticorpilor
* Au fost identificate trei tipuri principale de autoanticorpi asociaţi cu riscul crescut de apariţie a DZ tip 1 :
- Anticorpi anti-celule insulare, ICA-512 (Islet Cell Antibodies);
- Anticorpi anti - GAD-65 (Glutamic Acid Decarboxylase, enzimă prezentă la nivelul celulelor beta-pancreatice);
- Anticorpi anti-insulină, IAA (insulin autoantibody).
- Apariţia autoanticorpilor precede cu mult timp (uneori ani) debutul DZ tip 1.
Un singur tip de autoanticorpi prezent ≈ risc relativ mediu de apariţie a DZ tip 1 (aproximativ 20%).
Prezenţa a doi sau mai mulţi autoanticorpi creşte riscul de apariţie a afecţiunii la peste 75%. - Rolul autoanticorpilor în patogenia DZ tip 1:
- iniţiatorii procesului autoimun
- „martorii” procesului autoimun.
- Procesul autoimun – distrucţia celulelor beta-pancreatice
Distrucţia imună a celulelor beta-pancreatice este mediată de limfocitele T (LiT)
* Interacțiune cu factori trigger → eliberare autoantigene → contact și activare LiT :
* LiT citotoxice induc apoptoza celulelor beta-pancreatice prin proteaze (efect toxic direct);
* LiT non-citotoxice:
* LiTh1 stimulează sinteza de citokine proinflamatorii → inflamație locală (insulită);
* LiTh2 stimulează dezvoltarea LiB → diferențiate în plasmocite secretante de autoanticorpi
- Modificare a răspunsului imun: lipsa selecţiei negative a LiT, etapă a maturării acestora la nivelul timusului (îndepărtarea, prin inducerea apoptozei, a LiT cu afinitate mare pentru complexele CMH-proteine self).
- Apoptoza celulelor beta-pancreatice în procesul de insulită (caracteristic DZ tip 1), prin:
- contactul direct cu limfocitele T;
- expunerea la mediatori solubili secretaţi de LiT (interleukina 1, interferon Υ, TNFα, radicalii liberi de
oxigen, oxidul nitric etc.)
- Debutul clinic al diabetului zaharat tip 1
* perceput ca un eveniment acut (cu hiperglicemie severă, cetoacidoză etc.)
* apare când s-au distrus 70-80% dintre celulele beta- pancreatice dar mai există o secreție reziduală de insulină:
* insuficientă pentru inhibarea cetogenezei și
* insuficientă pentru menţinerea homeostaziei glicemice (în momentul diagnosticării pacienţii prezintă valori plasmatice crescute ale hemoglobinei glicate → hiperglicemie cronică).
* argumentată prin detectarea în plasmă a Peptidului C (în timp, nu mai este detectat → continuarea
procesului autoimun → distrugerea tuturor celulelor beta-pancreatice).
- La debutul clinic, se constată un aspect anatomo-patologic heterogen, (DZ tip 1 este o afecţiune cu evoluţie cronică, deşi debutul clinic al bolii este perceput ca fiind acut):
1. insule normale, cu număr normal de celule beta-pancreatice
2. insule cu aspect de insulită, cu număr variabil de celule beta (plin proces de distrucţie mediată imun)
3. insule pseudoatrofice, fără celule beta-pancreatice secretoare de insulină (aproximativ 70%) - În evoluție (ani), vor predomina insule endocrine pancreatice
fără celule beta secretoare de insulină (aspect pseudoatrofic).
Absenţa necrozei sugerează o dezvoltare progresivă a bolii.
Evoluţia naturală a diabetului zaharat tip 1
* Din momentul debutului clinic, lipsa insulinoterapiei → decesul pacientului prin cetoacidoză severă (în 10-15 zile pentru copii şi 30 de zile pentru adulţi).
* Deoarece nu există nici o formă de insulinoterapie care să asigure o substituţie perfect fiziologică a secreţiei de insulină, pacienţii cu DZ tip 1 dezvoltă, în timp, complicaţiile cronice secundare hiperglicemiei cronice.
- Există pacienţi la care evoluţia bolii este foarte lentă în timp, care
- prezintă hiperglicemie în stadii variabile (aspect clinic asemănător DZ tip 2),
- prezintă markeri de autoimunitate,
- în cursul evoluţiei devin insulinodependenţi (cu cetoacidoză severă în absenţa insulinoterapiei).
- Această formă de DZ tip 1 este cunoscută sub denumirea de LADA (latent autoimmune diabetes of adults).
- În concluzie, DZ tip 1A este o afecţiune autoimună cu evoluţie cronică.
- Iniţial, nu există manifestări clinice dar ulterior apar manifestări clinice acute, ameninţătoare de viaţă,
moment în care pacientul devine insulinodependent. - În lipsa administrării de insulină, survine decesul pacientului prin cetoacidoză severă.
- Transplantul de pancreas prezintă riscul asociat intervenţiei chirurgicale, complicaţiilor caracteristice transplantării, precum şi complicaţiilor secundare terapiei imunosupresive pe care pacientul o va urma toată viaţa.
Infecția SARS-CoV 2 și mecanismele implicate în patogenia DZ
- Este studiată legătura între DZ tip 1 şi infecția SARS CoV2
- În timpul pandemiei COVID-19 s-a observat creșterea numărului de cazuri de hiperglicemie, diabet nou diagnosticat, cetoacidoză diabetică.
- S-a sugerat ca infecția SARS CoV-2 este un trigger care poate demasca disfuncția pancreasului endocrin.
- Registrul global CoviDIAB: studierea cazurilor DZ nou-apărute în contextul COVID- 19.
Mecanisme posibile:
1. Lezarea directă a celulelor beta-pancreatice, ca urmare a legării SARS CoV- 2 de receptorii enzimei
de conversie a angiotensinei 2, exprimați de celulele beta-pancreatice, cu infectarea și distrucția celulară;
2. Lezare indirectă a celulelor beta-pancreatice, prin:
a. declanșarea procesului autoimun, la indivizi cu predispoziție genetică, prin mecanisme similare altor
infecții virale:
- mimetism molecular;
- acțiunea citokinelor proinflamatorii → inițierea și promovarea distrucției celulare → piederea imun-mediată a celulelor beta- pancreatice
b. furtuna citokinică (raspuns imunitar hiperactiv generalizat):
→ procesul inflamator interesează celulele beta- pancreatice sau
→ acestea sunt afectate în contextul
statusului protrombotic → alterarea
microvascularizației pancreatice
c. descărcarea de hormoni de stres: infecția severă poate determina descărcare de adrenalină, noradrenalină, cortizol → creșterea glicemiei→ suprasolicitarea celulelor beta-pancreatice disfuncționale.
Diabetul zaharat de tip 2
- Datele oferite de studiul PREDATORR (studiu național privind Prevalența Diabetului, Prediabetului,
Supraponderii, Obezității, Dislipidemiei, Hiperuricemiei și Bolii Cronice de Rinichi), publicate în anul 2014, au arătat o prevalență a diabetului zaharat de 11,6% (aproape 2 milioane de români prezentau această patologie). - Factori etiopatogenici
✓ DZ tip 2 este o afecţiune poligenică.
✓ prezenţa defectelor genetice necesită şi coexistenţa factorilor de mediu (obezitatea, sedentarismul).
✓ 80% dintre pacienţii cu DZ tip 2 sunt obezi.
- Factorii genetici
Ereditatea este bine exprimată în DZ tip 2:
- concordanţă de apariţie de 100% pentru gemenii monozigoţi
- rudele de gradul I ale persoanelor cu DZ tip 2 au un risc de 30% de a dezvolta DZ tip 2.
În etiopatogenia DZ tip 2 sunt implicate mai multe gene, în special dintre cele care controlează:
- acţiunea insulinei
a) afectarea legării insulinei la nivelul receptorilor specifici ;
b) modificări ale receptorilor insulinici ;
c) modificări intracelulare (defect post-receptor) ;
- sinteza/secreţia insulinei la nivelul celulelor beta-pancreatice (deficit hormonal).
- Factorii dobândiţi
* Stilul de viaţă nesănătos are rol în apariţia DZ tip 2 prin:
- alimentaţia hipercalorică (bogată în grăsimi saturate de origine animală sau glucide rafinate) → induce
obezitatea (în special de tip abdominal) cu rol cert în apariţia DZ tip 2;
- sedentarism → apariţia DZ tip 2, în special prin faptul că acesta favorizează obezitatea;
- stres sever şi prelungit.
Factorii genetici şi factorii dobândiţi acţionează în sens diabetogen determinând insulinorezistenţă şi/sau scăderea sintezei de insulină.
Din punct de vedere fiziopatologic, DZ tip 2 poate fi definit ca asociere între:
- insulinorezistenţa periferică (scăderea acţiunii insulinei la nivelul ţesuturilor ţintă), în principal la nivelul ţesutului muscular, hepatic şi adipos;
- secreţia inadecvată de insulină de către celulele beta-pancreatice, ca
răspuns la hiperglicemia secundară insulinorezistenţei periferice.
Se consideră că defectul primar în DZ tip 2 este insulinorezistenţa,
iar hipoinsulinismul apare secundar.
Insulinorezistenţa periferică
- Condiţia în care la niveluri plasmatice normale de insulină răspunsul ţesuturilor este scăzut datorită diminuării sensibilităţii celulelor insulinodependente (adipocit, celula musculară, celula hepatică) la acţiunea insulinei.
- este rezultatul interacţiunii între factori genetici şi factori de mediu
- se corelează cu:
- îmbătrânirea (↓ activitatea receptorilor tirozinkinazici, ↓ nivelul factorilor de creștere, ↓ semnalizarea intracelulară)
- scăderea activităţii fizice,
- obezitatea de tip central (creşterea cantităţii de ţesut adipos intra-abdominal) – cu scăderea numărului
de receptori specifici insulinici, asociată cu un defect postreceptor (scăderea activităţii tirozinkinazei). - Insulinorezistenţa poate fi:
a) de tip prereceptor (insulină anormală);
b) de tip receptor
- ↓ numărul receptorilor insulinici sau
- defect de legare a insulinei la nivelul receptorului specific (receptorii pentru insulină au o
activitate redusă în obezitate/ hiperinsulinism);
c) de tip postreceptor, cu defect postlegare (defect intracelular) → scăderea transportului glucozei
prin membrane (transmiterea anormală a semnalului, datorită scăderii activării tirozinkinazei).
- Aceaste tulburări explică scăderea captării glucozei de către ţesuturile insulinodependente.
- precede cu mulţi ani diagnosticul DZ tip 2
- se regăsește la nivelul principalelor ţesuturi insulino-
dependente (muscular, hepatic şi adipos) - => determină hiperglicemie şi creşterea AGL, modificări metabolice caracteristice diabetului zaharat.
Insulinorezistenţa la nivelul celulei musculare în DZ tip 2
- Fiziologic, postprandial, muşchiul preia 80% din glucoza plasmatică.
- Glucoza este transportată în celula musculară cu ajutorul transportorului
GLUT 4 → intracelular, glucoza este fosforilată de hexokinaza II →
glucozo-6- fosfat (G-6-P) →
1 → glicoliză → generare de energie (ATP)
2 → glicogenogeneză (sub acţiunea glicogen-sintetazei) → glicogen. - La pacienţii cu DZ tip 2
- ↓ încărcarea postprandială cu glucoză a celulei musculare datorită insulinorezistenţei musculare
- există disfuncții ale transportului intracelular al glucozei și metabolizării acesteia.
- Principalele disfuncţii evidenţiate la nivel muscular:
1. Expresie normală a ARNm al GLUT4 (număr normal de transportori de glucoză la nivel muscular) dar scade translocarea transportorilor de la nivel intracelular la nivelul membranei celulare.
2. Expresie redusă a ARNm al hexokinazei II, scade activitatea insulin-stimulată a hexokinazei II =>
3. ↓ fosforilării glucozei de către hexokinaza II =>↓ G-6-P intracelular şi ↑ glucoza liberă care părăseşte celula.
4. Reducerea glicogenogenezei musculare la pacienţii cu DZ tip 2 cu 50% faţă de normal, deoarece: - scade preluarea musculară de glucoză
- scade activitatea glicogen-sintetazei musculare şi
- creşte nivelul plasmatic al acizilor grași liberi, ↑ expresia CD36 (proteina transportoare a AGL în miocit)
5. Scade glicoliza aerobă la nivel muscular (deși activitatea enzimelor glicolizei este normală), datorită excesului de AG de la nivelul celulei musculare → afectarea glicolizei → instalarea insulinorezistenţei musculare →
hiperglicemie.
Insulinorezistenţa la nivelul ţesutului adipos în DZ tip 2
Determinată de:
1). creşterea masei de ţesut adipos visceral (80% dintre pacienţii cu DZ tip 2 prezintă obezitate), care
* este mai activ decât cel cutanat din punct de vedere lipolitic
* prezintă un număr mai mare de receptori adrenergici → este mai rezistent la acţiunea antilipolitică a insulinei.
2). scăderea expresiei ARNm al GLUT4 la nivel adipocitar (spre deosebire de ţesutul muscular unde expresia ARNm este normală, fiind afectată doar translocarea transportorului de glucoză)
3).secreție anormală de adipokine (molecule semnal secretate de adipocit, implicate în inducerea sau prevenirea insulinorezistenţei).
- Insulinorezistenţa la nivelul țesutului adipos are drept consecinţe
- scăderea transportului mediat de insulină al glucozei plasmatice în adipocit
- lipoliză accentuată (consecința scăderii efectului antilipolitic al insulinei) → ↑ nivelul plasmatic al AGL
Creşterea nivelului plasmatic al AGL determină:
* ↓ preluării glucozei de către celula musculară (→ hiperglicemie)
* acumulare de derivaţi metabolici ai AGL la nivel muscular, hepatic şi beta-pancreatic,
* insulinorezistenţă musculară şi hepatică,
* scăderea funcţiei secretorii a celulelor beta-pancreatice.
La nivel tisular există o competiţie între oxidarea glucozei şi a AG:
* Produşii rezultaţi din oxidarea AG (NADH, acetil-coA, ATP) inhibă preluarea intracelulară a glucozei şi glicoliza
* Produşii rezultaţi din oxidarea glucozei (malonil-coA, alfa glicerofosfat, citrat) inhibă transportul intramitocondrial al AG şi stimulează lipogeneza.
* Acumularea în celula musculară de AG creşte oxidarea acestora şi scade utilizarea glucozei (fenomen
evidenţiat în anul 1963 de Randle şi colaboratorii săi).
- Ipoteza Randle
În urma oxidării AG: - se acumulează în celulă acetil-coA, inhibitor al piruvatdehidrogenazei;
- creşte raportul NADH/NAD → încetineşte ciclul Krebs → creşte citratul intracelular:
1. → inhibă fosfofructokinaza, enzimă „cheie” în glicoliză
(fructozo-6 fosfat → fructozo-1,6 – difosfat) → inhibarea glicolizei
→ acumulare intracelulară de glucozo-6-fosfat → inhibarea
activităţii hexokinazei
2. → stimulează ACC (acetil-coA-carboxilaza) - ACC (acetil-coA-carboxilaza) → acţionează asupra acetil-coA, cu
formare de malonil-coA → inhibă CAT-I (carnitin-acil-transferaza-I)
→ inhibă oxidarea AG (este favorizată depozitarea AG)
=> intracitoplasmatic se acumulează derivaţi acil-coA ai AG, ↑
diacilglicerolul => (+) proteinkinaza C => este declanşată fosforilarea
de tip serină / treonină a receptorului insulinic => inhibarea acțiunii insulinei (acţiunea normală a insulinei necesită autofosforilarea
tirozinică a receptorului pentru insulină) => insulinorezistenţă.
Astfel, prin inhibarea oxidării AG, hiperglicemia contribuie la
instalarea insulinorezistenţei.
- Alte mecanisme prin care ↑ AG favorizează insulinorezistența :
- Exces de acetil CoA
- → acumularea AG și derivaților acestora intracelular
- →↑oxidării AG muscular → ↓ preluarea glucozei (insulinorezistenţa musculară)→ hiperglicemie
- Creşterea intracelulară a AG → acumulare de derivaţi acil-coA ai AG cu lanţ lung:
- ↑ sinteza de ceramide (moleculă lipidică formată din AG şi sfingozină → reglarea diferenţierii, proliferării şi apoptozei celulare)
- fenomen de lipotoxicitate → ↑ AGL, diaciglicerol, ceramide intracelular → disfuncție celulară (sress oxidativ, inflamație, apoptoză)
- Fosforilare serin-treonină a IRS → inhibarea acțiunii insulinei
- (-) Akt/protein-kinazei B → (-) glicogen-sintetazei musculare → ↓ glicogenogenezei
- Scăderea acţiunii intracelulare a insulinei: ↓ fosforilarea IRS-1, substratul receptorului pentru insulină; ↓ activarea PI3-kinazei (fosfatidilinozitol-3-kinaza),↓ translocarea GLUT4.
1- Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-alfa), citokină inflamatorie, nivel ↑ în DZ tip 2 → insulinorezistenţă
- stimulează fosforilarea de tip serină/treonină a IRS-1 şi IRS-2 (la nivel muscular şi hepatic);
- inhibă PPAR-gama (peroxisome proliferator-activated receptor), (-) lipogeneza şi (+) lipoliza (PPAR-gama, receptor nuclear cu rol de factor transcripţional care stimulează lipogeneza)
Adipokine cu rol protector faţă de insulinorezistenţă (au expresie scăzută în DZ 2)
2- Adiponectina (Acrp30) - stimulează activitatea AMPk (kinazei-AMP-dependente), care:
- inhibă ACC (acetil-coA-carboxilaza) => ↓ malonil-coA intracelular => (+) β-oxidarea AG
- stimulează translocarea GLUT4 la nivelul membranei celulare;
- stimulează glicogen-sintetaza.
3- Leptina - stimulează activitatea AMPk → translocarea transportorilor de glucoză, (+) glicogen- sintetaza, (+) oxidarea AG.
- acţionează la nivelul hipotalamusului inducând starea de saţietate.
Insulinorezistenţa şi ţesutul hepatic în DZ tip 2
- În condiţii de repaus alimentar, glicemia se menţine în limite normale prin producţia hepatică de glucoză.
- Ficatul contribuie la menţinerea glicemiei prin:
- glicogenoliza depozitelor de glicogen existente şi
- gluconeogeneză (cu cât intervalul de timp măsurat de la ultimul prânz este mai mare, cu atât ponderea
gluconeogenezei este mai mare). În insulinorezistenţa hepatică din DZ tip 2, producţia endogenă de
glucoză continuă şi postprandial, cele două surse de glucoză (exogenă şi endogenă) explicând
hiperglicemia postprandială.
Hiperglicemia este un inhibitor al producţiei hepatice de glucoză. În DZ tip 2 există şi o rezistenţă hepatică la
acţiunea glicemiei.
În DZ tip 2
* Gluconeogeneza = principalul mecanism de producere hepatică de glucoză = efectul catabolic al
insulinorezistenţei → ↑ precursorii gluconeogenezei (lactat, alanină, glicerol)
* Creşte sensibilitatea hepatică la acţiunea glucagonului => hiperglucagonemie – secundar deficitului insulinosecretor (insulina inhibă secreţia de glucagon) şi modificării răspunsului celulelor alfa-pancreatice la stimulii alimentari (proteine).
* Hiperglucagonemia, insulinodeficienţa şi insulinorezistenţa => hiperglicemie:
* Hiperglucagonemia și ↑ AGL acționează sinergic, determinînd ↑ producţiei hepatice de glucoză.
* ↑AG disponibili pentru beta-oxidare la nivelul celulelor hepatice => ↑acetil-coA, cu stimularea
- piruvat-carboxilazei, enzimă reglatoare a gluconeogenezei
- glucozo -6-fosfatazei, enzimă esenţială pentru eliberarea glucozei din celula hepatică.
- ↑ AG intrahepatocitar => acumularea de produşi intermediari ai metabolismului AG =>
(+) proteinkinaza C => fosforilare serină/treonină a IR→ inhibarea acţiunii insulinei →
→ ↓ activarea PI3kinazei (calea metabolică normală a insulinei)
= > Insulinorezistenţa periferică la nivel hepatic:
- ↓ efectul insulinei de inhibare a producţiei endogene de glucoză
- ↑ nivelului plasmatic al AGL (secundar insulinorezistenţei ţesutului adipos) → ↑ producţia hepatică de glucoză (stimularea gluconeogenezei) → hipergliemie → ↑ metabolizării glucozei pe calea hexozaminelor => supraproducţia de glucozamină
* Glucoza (sub acţiunea hexokinazei) → glucozo-6-fosfat → sub acţiunea fosfoglucozizomerazei → se
transformă în fructozo-6-fosfat.
* Fructozo-6-fosfatul poate continua calea glicolizei sau se poate transforma în glucozamină sub acţiunea GFAT (glutamin fructoză-6-fosfat-amidotransferaza).
Glucozamina ↓ translocarea GLUT 4 la nivelul membranei → accentuarea hiperglicemiei și insulinorezistenţei periferice.
Insulinorezistenţa şi semnalul intracelular al insulinei
Căile de acţiune intracelulară a insulinei:
- calea PI3-kinaza (fosfatidilinozitol-3-kinaza), calea metabolică a insulinei;
- calea MAP-kinaza (mitogen activated protein-kinaza), modulează reglarea proceselor de creştere tisulară.
* În DZ tip 2, există o diferenţă între semnalele de amplificare ale celor două căi:
* Se menține semnalizarea pe calea MAP-kinazei (poate fi chiar supraexprimată prin hiperinsulinism);
* ↑ expresia genelor implicate în proliferare celulară => complicaţii vasculare
* se activează ERK (extracellular signal-regulated kinase = MAP-kinaza) → fosforilare de tip serină/treonină a IRS → se accentuează insulinorezistenţa.
* Semnalizarea pe calea PI3-kinazei este inhibată prin fosforilarea de tip serină/treonină a receptorului insulinic și IRS.
- # Alte mecanisme care contribuie la insulinorezistenţa periferică
- Hiperinsulinism - caracteristic persoanelor cu risc de DZ tip 2 (↑insulinemia dar insuficient pentru a menţine toleranța normală la glucoză)
= > contribuie la insulinorezistenţă prin ’’down-regulation’’ pe RI, în special adipocitari
=> se corelează cu gradul insulinorezistenţei periferice - Hiperglicemia → stimularea glucoreceptorilor → feed-back pozitiv, ↑secreţia de insulină →
hiperinsulinism iniţial, compensator (depăşirea insulinorezistenţei periferice, menţinerea glicemiei
normale), cu durată limitată datorită: - reducerii capacităţii secretorii a celulelor β-pancreatice (determinată de factorul genetic) → nivelul insulinemiei raportat la gradul de insulinorezistenţă devine insuficient pentru menţinerea echilibrului metabolic;
- persistenţei factorilor care induc insulinorezistenţă (obezitatea).
- # Alte mecanisme care contribuie la insulinorezistenţa periferică
Cerc vicios: insulina în exces nu se poate lega de receptori => ↑ ↑ ↑ glicemia => (+) secreţia de insulină => se ajunge la scăderea capacităţii pancreasului de a sintetiza insulină (“epuizarea” pancreasului).
Hiperinsulinismul iniţial => hipoinsulinism final (caracteristic DZ tip 2).
- Apariţia DZ tip 2 presupune scăderea secreţiei celulelor beta-pancreatice la niveluri insuficiente pentru a depăşi insulinorezistenţa periferică.
- În termeni absoluţi, raportat la populaţia sănătoasă, nivelul insulinemiei la pacienţii cu DZ tip 2 poate fi crescut, normal sau scăzut dar cu siguranţă insuficient pentru a menţine funcţionarea normală a căilor metabolice insulino-dependente.
Fiziopatologia secreţiei inadecvate de insulină în DZ tip 2
- Secreţia inadecvată de insulină (insuficientă pentru a menţine o toleranţă normală la glucoză)
- este un element principal în dezvoltarea DZ tip 2
- apare ca urmare a interacţiunii complexe între factori de mediu şi predispoziţie genetică
- are la bază atât modificări ale funcţiei secretorii, cât şi modificări morfologice ale celulelor beta-pancreatice.
- Modificări morfologice care stau la baza secreţiei inadecvate de insulină
- Cantitatea de insulină secretată depinde de numărul de celule beta-pancreatice funcţionale existente.
Populaţia celulelor beta-pancreatice este o populaţie celulară dinamică, dependentă de echilibrul între procesele de apoptoză şi cele de regenerare celulară. - Studii morfopatologice la pacienţi cu DZ tip 2 au evidenţiat:
1. ↓ cu 25-50% faţă de normal a masei celulelor β-pancreatice, urmarea - deficitului de creştere a masei celulelor β-pancreatice indus de
insulinorezistenţă, și/sau - pierderii progresive a celulelor β-pancreatice (alterarea echilibrului apoptoză - regenerare celulară; expunerea celulelor β- pancreatice la ↑glicemiei şi AGL → apoptoza acestora)
2. lipsa leziunilor de tip insulită
3. ↑ depozitelor extracelulare de amiloid (formate din amilină); interferă cu transportul
substanţelor plasmatice către celula β-pancreatică, au efect toxic direct => (+) apoptoza.
4. alterarea reticulului endoplasmic (RE): apariția și persistența reacţiei la stres a RE (răspuns adaptativ cu rolul de a restabili echilibrul morfofuncţional al RE).
- Modificări ale funcţiei secretorii a celulelor beta-pancreatice
- În DZ tip 2 se întâlnesc modificări ale modelului normal de secreţie insulinică:
➢ pierderea primei faze a răspunsului insulinosecretor după stimularea cu glucoză, modificare
caracteristică şi timpurie (apare din stadiul de prediabet) => contribuie la supresia ineficientă a producţiei hepatice de glucoză.
➢ reducerea amplitudinii pulsurilor secretorii ale insulinei care apar postprandial (oscilaţiile lente)
➢ oscilaţiile rapide sunt anormale, apărând în cicluri de scurtă durată şi neregulat. - Secreţia de tip „pulsatil” a insulinei are efect hipoglicemiant superior unei secreţii de tip continuu.
- În DZ tip 2, sunt prezente:
- răspunsul insulinosecretor inadecvat la hiperglicemie
- deficitul de incretine (GIP, GLP-1) sau rezistenţa celulelor beta-pancreatice la efectul incretinelor
- întârzierea răspunsului insulinosecretor la hipoglicemie => ↓ numărului de transportori de glucoză GLUT 2 beta-pancreatic → episoade de hipoglicemie întâlnite la pacienţii cu prediabet sau cu diabet zaharat incipient.
Odată cu scăderea glicemiei, glucoza
1). ar trebui să părăsească celula beta-pancreatică (dar, datorită numărului scăzut de transportori, acest lucru nu se întâmplă suficient de rapid)
2). se metabolizează în continuare pe calea glicolizei ceea ce stimulează în continuare insulinosecreţia. - modificarea raportului plasmatic insulină / proinsulină, cu creşterea nivelului de proinsulină
- scăderea sintezei şi secreţiei de insulină (urmare a expunerii prelungite a celulelor beta-pancreatice la hiperglicemie).
- La aceste modificări contribuie:
- predispoziţia genetică și
- efectele de glucotoxicitate şi lipotoxicitate secundare
hiperglicemiei cronice şi ↑AGL. - Efectul ↑ AGL asupra diverselor ţesuturi este denumit lipotoxicitate.
- Expunerea cronică a celulelor beta-pancreatice la ↑AGL:
- (+) formarea depozitelor extracelulare de amiloid
- Intracelular: ↑ derivaţii acil-coA ai AG → (+) beta-oxidării, (+)
sinteza de ceramide la nivelul reticulului endoplasmic; ↑ activitatea
sintetazei oxidului nitric de tip II (iNOS-sintetaza oxidului nitric
inductibilă) →↑oxid nitric,↑ citokine inflamatorii (interleukina1 şi
TNF-alfa) → disfuncţii şi apoptoza celulelor beta-pancreatice. - Tratamentul DZ tip 2:
- scop:
- menţinerea unui echilibru metabolic cât mai apropiat de normal
- prevenirea apariţiei / pentru a încetini evoluţia complicaţiilor micro şi macrovasculare caracteristice.
- depinde de severitatea disfuncţiei secretorii insulinice şi a insulinorezistenţei
- poate fi reprezentat de
✓ un anumit regim alimentar, asociat sau nu cu
✓ medicaţie antidiabetică orală, și/sau
✓ insulinoterapie (în cazurile cu disfuncţie secretorie severă). - Iniţierea insulinoterapiei este necesară pentru un control metabolic mai bun => pacienţii pot fi consideraţi insulinonecesitanţi (la pacienţii cu DZ tip 1, insulinodependenţi, administrarea de insulină este necesară pentru
oprirea unei evoluţii accelerate a bolii spre deces).
Tipuri de hiperglicemie în sarcină - Diabet zaharat preexistent
DZ tip1
DZ tip 2
- Diabet gestațional (a 3a categorie distinctă de diabet zaharat în cadrul clasificării patogenice)
- reprezintă intoleranța la glucoză diagnosticată în trimestrul 2 sau
3 de sarcină, care nu a fost decelată/considerată ca și diabet zaharat înaintea sarcinii. - apare în a doua jumătate a sarcinii, când funcţia celulelor beta-
pancreatice nu poate contrabalansa insulinorezistenţa periferică (determinată de profilul hormonal existent).
✓ Include orice grad de intoleranţă la carbohidraţi cu debut în timpul
sarcinii
Diabetul gestațional
- În sarcina fiziologică:
1) ↑estrogenul şi progesteronul→hiperplazia celulelor beta-pancreatice →↑ secreţia
de insulină
2) ↑ hormonii glucocorticoizi și apare hormonul lactogen placentar uman (HLPU)→↑ rezistenţă tisulară la insulină (deficit relativ de insulină).
Sarcina evoluează→↑ placenta → ↑ cantitatea de HLPU → ↑ insulinorezistenţei periferice (după săptămâna 24 de gestație).
Glicemia gravidei este menţinută în limite normale prin stabilirea unui echilibru între creşterea rezistenţei tisulare la insulină şi creşterea secreţiei de insulină.
- Când insulinorezistența > hipersecreţia de insulină apare diabetul gestaţional.
- Acesta se poate exprima ca o ↓ a toleranţei la glucoză sau ca DZ propriu-zis.
Managementul glicemiei pe parcursul sarcinii:
* Menținerea nivelului glicemic cât mai aproape de normal, dar fără apariția hipoglicemiei
* Schimbarea stilului de viață (nutriție adecvată, mișcare – aprox 30 minute/zi, menținerea unei greutăți corporale optime)
* Insulinoterapie
Țintele controlului glicemic în sarcină
* Automonitorizare (glucotest) - înainte de masă, la 1 oră respectiv 2 ore după masă
* HbA1c < 6%
- De obicei, după naştere, toleranţa la glucoză a mamei revine la normal. Doar un mic procent dintre paciente
continuă să prezinte DZ, de obicei de tip 2 (foarte rar DZ tip 1). - Este recomandată re-testarea la 4-12 săptămâni după naștere pentru toate pacientele care au prezentat
modificări ale profilului glicemic apărute pe parcursul sarcinii, prin determinarea glicemiei (și eventual
TTGO cu 75 g glucoză): - Femeile cu rezultate normale vor fi retestate odată la 3 ani
- Pacientele cu toleranță alterată la glucoză vor fi retestate anual
Factorii de risc pentru mamă
- deces intrauterin;
- naştere de copii macrosomi (G la naştere > de 4000 g şi cu adipozitate distribuită predominant troncular)
- pacientele cu DZ gestaţional au un risc foarte ↑ (50 %) de a dezvolta în următorii 20 de ani DZ tip 2
→indicaţie de a efectua anual glicemia à jeun.
-la următorele sarcini ↑ riscul apariţiei diabetului gestaţional
- Factorii de risc pentru făt
- hiperglicemia mamei→ glucoza traversează placenta→ hiperglicemie la făt→ hiperinsulinism la făt→(+)
creșterii fetale (macrosomie). - distocia de umăr la nou născut din cauza distribuţiei particulare a ţesutului adipos (la naştere pe cale
vaginală→ ! mamele cu diabet gestaţional au indicaţie de naştere prin cezariană). - hiperglicemia mamei a fost asociată cu creșterea riscului de moarte fetală intrauterină pe parcursul ultimelor 4-8 săptămâni de gestație
- Hipoglicemia noului-născut în primele ore după naştere (hiperinsulinism fără hiperglicemie)
- Riscul de obezitate și DZ tip 2 în copilărie/tinerețe.
Hipoglicemia
- la persoanele cu diabet zaharat valoarea de alertă a glucozei serice este ≤70 mg/dL (3.9 mmol/L)
- au fost descrise trei stadii ale hipoglicemiei:
Stadiul 1 Glicemie < 70 mg/dl (<3.9 mmol/L) și ≥ 54 mg/dl (≥3.0 mmol/L)
Stadiul 2 Glicemie <54 mg/dl (<3.0 mmol/L)
Stadiul 3 Un eveniment sever caracterizat prin modificarea stării mentale și/sau fizice care
necesită asistență pentru tratamentul hipoglicemiei, indiferent de nivelul glicemiei
- Cea mai frecventă complicație acută a DZ tip 1 (≈ 2-6% din decesele persoanelor cu DZ tip 1), apare mai rar la persoanele cu DZ tip 2 tratate cu antidiabetice orale.
- Mecanisme fiziopatologice:
- Aport inadecvat de hidrați de carbon raportat la medicația administrată
- Efort fizic excesiv (crește insulinosensibilitatea periferică)
- Consum de alcool (scade gluconeogeneza)
Acută = Tahicardie, transpirații, foame imperioasă, amețeli (simptome adrenergice)==
↑Adrenalină → (+)glicogenoliza
↑ Glucagon → (+)glicogenoliza, (+)gluconeogeneza
↑ cortizol, ↑ hormon de creștere → (+) gluconogeneza
Cronică = Cefalee, iritabilitate, tulburări de vedere, halucinații, convulsii, comă (semne neuroglicopenice)==
↓disponibilului de glucoză la nivel cerebral
Episoade repetate de hipoglicemie → lipsa semnelor de avertizare - ↓ reacția simpatică, răspuns întârziat la hipoglicemii importante
Nocturnă= Somn agitat, coșmaruri, transpirații, dificultăți de trezire, cefalee
- Semnele activării simpato-adrenergice (semne de avertizare)
- slăbiciune, transpirații profuze, tahicardie, plapitații, iritabilitate, parestezii, foame imperioasă, paloare, greață, vărsături
- apar ca urmare a „efortului” organismului de a readuce glicemia la normal, prin descărcare promptă de adrenalină și glucagon
- Semnele și simptomele suferinței cerebrale
- cefalee, tulburări de vedere, apatie, confuzie, tulburări de comportament, dificultăți de concentrare, amnezie, hipotermie, convulsii, comă
- apar ca urmare a persistenței hipoglicemiei, depind de integritatea structural- funcțională a sistemului nervos central, precum și de rapiditatea instalării hipoglicemiei.
- Consecințe posibile:
- în lipsa tratamentului adecvat → alterare neurologică ireversibilă → deces
hipoglicemie ușoară-moderată : hidrați de carbon cu absorbție rapidă/ glucoză administrată oral sau parenteral
hipoglicemii severe, cu pierderea conștienței: kit de urgență: Glucagon inj sc/im.
Cetoacidoza diabetică
- Cetoacidoza diabetică, acidoză metabolică determinată de
- supraproducţia de corpi cetonici (CC)
- hipoinsulinism → intensificarea lipolizei periferice (activarea lipazei hormonosensibile) → ↑mobilizarea AGL;
- metabolizarea hepatică a AGL → orientată preferenţial pe calea β-oxidării → ↑acetil-CoA →
→ CC (celelalte căi de metabolizare a acetil-CoA sunt insulinodependente); - incapacitatea organismului de metabolizare şi eliminare urinară a excesului de CC rezultaţi din
supraproducţia hepatică (concentraţia plasmatică normală a corpilor cetonici este ≈ 1mEq/l; în
cetoacidoza diabetică: 5mEq/l → 15-20mEq/l).
Cauza cetoacidozei diabetice este deficitul sever de insulină, care poate fi:
- relativ (hiperproducţia de hormoni antagonişti insulinei) sau
- absolut (cetoacidoza diabetică inaugurală sau întreruperea insulinoterapiei).
- Coma diabetică cetoacidotică se caracterizează prin:
↓ pH sanguin < 7,20 şi/sau
↓ bicarbonatul plasmatic < 10 mEq/l,
cu hiperglicemie necorelată cu severitatea acidozei.
- este o urgenţă metabolică ce poate duce la decesul pacientului.
- Coma diabetică cetoacidotică:
- poate fi declanşată de factori care accentuează deficitul insulinic:
- întreruperea tratamentului cu insulină;
- boli infecţioase acute
(↑catecolamine, ↑ cortizol → ↑AGL→ ↑CC; febra→deshidratare→dezechilibre
hidrolelectrolitice +/- scăderea perfuziei renale; hipoxie tisulară → acid lactic↑)
- infarct acut de miocard; accident vascular cerebral
(↑catecolamine, cortizol → ↑AGL→ ↑CC) - Sarcină
- stres etc.
- Cetoacidoza diabetică “inaugurală” poate apărea chiar la debutul clinic al DZ de tip 1.
Cetoacidoza diabetică “inaugurală”
- iniţial compensată - pH-ul plasmatic se menţine în limite normale prin intervenţia mecanismelor de tip compensator:
- activitatea sistemelor tampon celulare şi extracelulare (ex: sistemul tampon HCO3/H2CO3);
- activitatea rinichiului: ↑ eliminarea valenţelor acide, ↑reabsorbţia HCO3;
!!! într-o deshidratare severă (poate fi prezentă la pacienţi cu DZ), ↓ gradul de compensare renală
datorită ↓ perfuziei renale (↓filtrarea glomerulară şi ↓ reabsorbţia tubulară);
- activitatea aparatului respirator;
- ↑ concentraţiei plasmatice a ionilor de hidrogen => (+) chemoreceptorii centrilor respiratori bulbari → polipnee (↑ frecvenţa şi amplitudinea mişcărilor respiratorii), hiperventilaţie
- ↑ eliminarea CO2 (acid potenţial, împreună cu apa formează acid carbonic).
- apare respiraţia acidotică (Kussmaul) cu miros de acetonă (corp cetonic volatil, eliminat respirator).
Producţia persistent crescută de CC => depășirea mecanismelor de tip compensator => cetoacidoza diabetică decompensată, cu ↓ pH-ului sanguin => coma diabetică cetoacidotică (+/- deces)
* 1) scăderea tonusului vascular (acidoza ↓ afinitatea proteinelor contractile pentru calciu) => hipotensiune arterială (HTA), stază sanguină în circulaţia periferică (acidoza induce vasodilataţie), =>
↓ întoarcerea venoasă, ↓ umplerea ventriculară, ↓ debitul cardiac (DC) → hipoperfuzie tisulară
generalizată, inclusiv la nivel cerebral;
* 2) scăderea contractilităţii miocardice contribuie la ↓ DC (alături de deshidratare, ↓ întoarcerii venoase şi modificările potasiului);
* 3) inhibiţia unor sisteme enzimatice => tulburări metabolice celulare grave, amplificate de deshidratare (apa este mediul de reacţie al proceselor biochimice);
* 4) inhibiţia pompelor de Na/K, inclusiv la nivel cerebral, tulbură procesele electrofiziologice;
* Na extracelular pătrunde în celule, iar K intracelular iese din celule;
* hiponatremia şi hiperpotasemia determină grave tulburări de ritm care duc la ↓DC.
- Ca urmare a acestor efecte, cetoacidoza diabetică decompensată determină:
- afectarea severă a funcţiilor cerebrale,
- pierderea stării de conştienţă şi
- instalarea comei cetoacidotice.
- Dispariţia senzaţiei de sete → accentuarea deshidratării globale→ şoc hipovolemic →
→ accentuează tulburările fizopatologice.
- Coma diabetică hiperosmolară, hiperglicemică, noncetoacidotică
- absenţa cetoacidozei, în condiţii de hiperosmolaritate plasmatică exclusiv hiperglicemică sau mixtă
(hiperglicemică şi hipernatremică). - Criterii de diagnostic:
- hiperosmolalitate plasmatică peste 350 mOsm/l;
- hiperglicemie peste 600 mg/dl;
- pH plasmatic peste 7,25; HCO3
- peste 15 mEq/l;
- deshidratare masivă;
- absenţa cetozei.
- Poate apărea la un pacient cu DZ tip 2 incorect tratat, cu semne de ateroscleroză.
Ateroscleroza cerebrală explică alterarea osmoreglării, → instalarea toleranţei crescute pentru
hiperosmolaritate (absenţa senzaţiei de sete).
- Pe acest fond, pot acţiona factorii declanşatori ai comei (care accentuează deshidratarea hipertonă realizată prin
pierderi de lichide hipotone). - Deshidratarea duce la hiperosmolalitate plasmatică, hiperglicemică şi hipernatremică (peste 350 mOsm/l).
- Factori care pot accentua tendinţa la deshidratare sunt:
- boli febrile;
- infarct miocardic acut şi accidente vasculare cerebrale;
- medicamente cu acţiune hiperglicemiantă;
- nerespectarea regimului hipoglucidic.
- În coma diabetică hiperosmolară fără cetoacidoză:
- poate apărea o acidoză metabolică prin hiperproducţie de acid lactic în contextul
- hipovolemiei (rezultat al deshidratării → hipoperfuzia şi hipoxia tisulară),
- ↓ eliminării renale de acid lactic (hipovolemie →insuficienţă renală funcţională prin ↓ irigaţiei renale).
- deshidratarea severă și acidoza lactică severă → suferinţă metabolică cerebrală, inhibiţia sistemelor enzimatice
neuronale → poate contribui la instalarea comei. - insulinemia plasmatică, suficientă pentru inhibiţia cetogenezei, este insuficientă pentru prevenirea
hiperglicemiei (este inhibată utilizarea periferică a glucozei datorită modificărilor hemodinamice periferice, ca
efect al hiperosmolarităţii şi deshidratării).
Complicațiile cronice ale diabetului zaharat
I. Complicaţii microvasculare (microangiopatia diabetică)
- Retinopatia diabetică
- Nefropatia diabetică
- Neuropatia diabetică
- Mecanisme fiziopatologice - supraexprimarea căilor metabolice anormale în contextul hiperglicemiei
II. Complicaţii macrovasculare (macroangiopatia diabetică)
I. Complicaţii microvasculare (microangiopatia diabetică)
- Retinopatia diabetică
- principala cauză de orbire la persoanele cu DZ
- are o evoluţie progresivă
- gravitatea acesteia depinde de :
- mărimea intervalului de timp măsurat de la debutul bolii,
- un control metabolic slab al DZ,
- instalarea hipertensiunii arteriale (HTA).
- După ≈15 ani de evoluţie a DZ tip 1, retinopatia este prezentă la 100% dintre pacienţi.
- Dată fiind evoluţia insidioasă a DZ tip 2, retinopatia poate fi prezentă încă din momentul diagnosticării DZ;
≈ 2/3 dintre pacienţii cu DZ tip 2 prezintă retinopatie diabetică.
Din punct de vedere morfologic, retinopatia prezintă următoarele stadii evolutive: - retinopatia simplă (prezenţa de microanevrisme ale capilarelor, microhemoragii şi exsudate);
- retinopatie simplă cu maculopatie (+ edem macular);
- retinopatie preproliferativă (microtromboze vasculare, hemoragii importante la nivelul corpului vitros);
- retinopatia proliferativă (apariţia vaselor de neogeneză la nivel retininian, hemoragii importante, sechele ale vechilor hemoragii și proliferare fibroasă extinsă, cu risc crescut pentru dezilipirea de retină.
Din punct de vedere histopatologic, retinopatia, în diverse stadii evolutive, se caracterizează prin:
- pierderea pericitelor (celule mezenchimale de la nivelul vaselor mici);
- microanevrisme care se pot constitui ca puncte de plecare pentru apariţia hemoragiilor şi constituirea edemului;
- îngroşarea membranei bazale capilare;
- neovascularizaţia implicată în pierderea vederii; hemoragii; edem; tromboze.
* Pericitele sunt celule periendoteliale (la nivel retinian, raportul pericite /celule endoteliale este 1:1)
* au rol în homeostazia microvasculară: inhibă proliferarea celulelor endoteliale;
* au funcţie contractilă, cu rol în reglarea permeabilităţii joncţiunii interendoteliale;
* secretă componente ale matricei extracelulare (colagen I, laminină).
- Pierderea vederii în retinopatia non-proliferativă se datorează :
- edemului macular (↑ permeabilitatea vasculară), → disfuncţia fotoreceptorilor maculari şi din fovee;
- trombozelor capilare, cu apariţia ischemiei maculare.
- Pierederea vederii în retinopatia proliferativă se datorează:
- hemoragiilor la nivelul corpului vitros, urmare a neovascularizaţiei;
- dezlipirii de retină → urmare a tracţiunilor fibrovasculare secundar schelelor hemoragice şi
neovascularizaţiei.
- Nefropatia diabetică
- cea mai frecventă cauză de boală cronică de rinichi (BCR) în stadiu terminal care necesită hemodializă sau transplant renal pentru supravieţuire.
- caracterizată prin ↓ progresivă a ratei de filtrare glomerulară
- gravitatea acesteia depinde de :
- mărimea intervalului de timp măsurat de la debutul bolii,
- un control metabolic slab al DZ,
- instalarea hipertensiunii arteriale (HTA).
În stadiile incipiente, se poate manifesta ca microalbuminurie (30-300 mg de albumină în urina din 24 de ore).
Microalbuminuria evoluează în timp spre macroalbuminurie (peste 300 mg de albumină în urina din 24 de ore).
Din punct de vedere histopatologic, nefropatia diabetică se caracterizează prin:
- îngroşarea membranei bazale glomerulare;
- proliferare mezangială prin:
- expansiunea matricei extracelulare (colagen IV şi VI, laminină, fibronectină), şi
- proliferarea celulelor mezangiale.
Boala evoluează → unii glomeruli se sclerozează; glomerulii rămaşi intacţi se hipertrofiază → devin
hiperfiltranţi (teoria Brenner). Hiperfiltrarea → ↑ presiunii intraglomerulare => distrucţii celulare => accelerează evoluţia glomerulosclerozei.
- Neuropatia diabetică
Această afecţiune se prezintă sub mai multe forme clinice:
- neuropatie senzitivă;
- neuropatie motorie;
- neuropatie vegetativă, care poate fi exprimată prin:
- tahicardie;
- hiperperistaltism gastrointestinal (vărsături şi diaree) / atonie intestinală (constipaţie);
- atonia vezicii urinare (retenţie de urină);
- tulburări de dinamică sexuală (impotenţă).
- Polineuropatie difuză progresivă, cu ↓ sensibilităţii → ↑ riscul ulceraţiilor la nivelul membrelor inferioare.
- Ulceraţiile = stadiul premergător instalării gangrenei membrului inferior
- Neuropatia diabetică → responsabilă pentru 50-75% din amputările nontraumatice la pacienţii cu DZ.
- Funcţia celulelor nervoase este dependentă de fluxul vascular normal, dar şi fluxul vascular este dependent de funcţia normală a celulelor nervoase.
Mecanisme fiziopatologice - supraexprimarea căilor metabolice anormale
- Patogeneza complicaţiilor microvasculare în DZ are la bază prezenţa următoarelor modificări:
- hiperglicemia;
- dislipidemia;
- insulinorezistenţa;
- hipertensiunea arterială.
Complicaţiile cronice ale DZ pot fi prevenite dacă se corectează cauza lor esenţială, hiperglicemia.
Menţinerea unei glicemii normale previne apariţia complicaţiilor cronice ale DZ şi încetineşte evoluţia
celor care au apărut.
- Efectele negative ale hiperglicemiei cronice din DZ pot fi explicate prin teoria glucotoxicităţii (complicaţiile cronice ale DZ sunt consecinţa hiperglicemiei persistente)
* Argumente în sprijinul acestei teorii:
- leziunile vasculare din DZ au o gravitate direct proporţională cu nivelul şi durata hiperglicemiei;
- leziunile degenerative specifice apar în DZ spontan, în DZ indus prin pancreatectomie totală și/sau în DZ experimental;
- transplantul unui rinichi normal la un pacient cu DZ şi hiperglicemie persistentă este urmat de apariţia nefropatiei
diabetice (dacă glicemia este menţinută în limite normale, acest fenomen nu apare);
- transplantul unui rinichi cu nefropatie diabetică la un primitor fără DZ este urmat de un grad de remisiune a leziunilor
caracteristice nefropatiei diabetice;
- leziunile specifice DZ nu apar în absenţa hiperglicemiei. - Creşterea nivelului plasmatic al AGL (dislipidemia)
* induce stres oxidativ la nivelul celulelor endoteliale, celulelor musculare netede vasculare şi
* activează proteinkinaza C. - Insulinorezistenţa periferică determină
* hiperglicemie,
* ↑ nivelului plasmatic al AGL,
* ↑ nivelului plasmatic de adipokine proinflamatorii (TNF-alfa, IL-6) → apariţia apoptozei şi aterogenezei.
- Toate aceste modificări (hiperglicemie, dislipidemie, insulinorezistenţă, hipertensiune arterială) conduc independent spre ↑ producţiei de specii reactive de oxigen, deci stres oxidativ → determină disfuncţie endotelială.
- Celulele endoteliale reprezintă suprafaţa internă a tuturor vaselor de sânge.
Funcţiile celulelor endoteliale sunt:
- controlul volumului de fluid şi al electroliţilor de la nivel intra şi extravascular
(formarea unei bariere cu permebilitate selectivă între spaţiul intra şi extravascular);
- rol în menţinerea hemostazei normale;
- rol în menţinerea unui tonus vascular adecvat condiţiilor hemodinamice locale;
- rol în controlul traficului leucocitar între spaţiul intra şi extravascular.
- Complicaţiile microvasculare sunt caracterizate de disfuncţie endotelială, angiogeneză şi proliferare în exces
a matricei extracelulare (îngroşarea membranei bazale capilare) → afectare tisulară prin ischemie (necroză), hemoragie şi apoptoză. - Rolul hiperglicemiei
- Hiperglicemia este un factor patogenic esenţial în apariţia leziunilor cronice diabetice.
- Glucoza nu este un metabolit toxic. Efectele nocive ale hiperglicemiei se exercită prin “forţarea” unor
căi metabolice anormale care explică apariţia leziunilor cronice în DZ. - Hiperglicemia induce:
1. stres oxidativ la nivelul celulelor endoteliale şi celulelor musculare netede vasculare;
2. metabolizarea în exces a glucozei pe calea poliol;
3. formarea produşilor finali de glicozilare avansată, AGE (advanced glycation end-products);
4. metabolizarea în exces a glucozei pe calea hexozaminelor;
5. formarea în exces a diacilglicerolului, ceea ce determină activarea proteinkinazei C (PKC).
1) Stres-ul oxidativ
- În cursul proceselor metabolice normale apar compuşi oxidanţi foarte reactivi numiţi radicali oxizi (oxigen atomic, apă oxigenată, radical hidroxid).
- Hiperglicemia şi dislipidemia favorizează instalarea stresului oxidativ endotelial
- celulele endoteliale şi celulele musculare netede vasculare:
- nu sunt dependente de insulină pentru preluarea glucozei din circulaţie
- nu prezintă fenomenul de down-regulation al transportorilor de glucoză
- în condiții de hiperglicemie => creşterea concentraţiei de glucoză la nivel intracelular.
- ↑ concentraţiei de glucoză intracelulară => stimularea glicolizei, → formare de acetil-coA
- ↑ acizilor graşi la nivel celular (datorită ↑ nivelului plasmatic al AG în DZ) => stimularea beta-oxidării AG, cu formare de acetil-coA
- Acetil-coA pătrunde în ciclul Krebs care în condiţii normale produce
NADH şi FADH2, donori de electroni implicaţi în sinteza de ATP. - Acetil-coA în exces
- generează o cantitate mare de izo-citrat
- favorizează activarea NAD-dependent-izocitrat-dehidrogenaza
(IDH) → formarea unei cantităţi mari de NADH mitocondrial - NADH în exces
- nu poate fi consumat pentru sinteza ATP
- duce la ↑ gradientului protonic la nivel mitocondrial → generare de anioni superoxid (O2)
- → stimulează activitatea enzimei NADPH-oxidaza (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase).
Activarea NADPH-oxidaza →↑ sinteza speciilor reactive de oxigen (ROS, reactive oxigen species) → stres oxidativ. - → dezechilibru între producţia crescută a speciilor reactive de oxigen (H2O2 , O2 HOCl, NO etc.) şi mecanismele de protecţie → apariţia / persistența stresului oxidativ la nivel endotelial.
- Mecanismele de protecţie sunt controlate de activitatea enzimelor superoxid-dismutaza, catalaza şi glutation-peroxidaza.
- Stresul oxidativ / speciile reactive de oxigen determină:
- activare excesivă a NF-kB (factor transcripţional nuclear
care controlează gene implicate în proliferare celulară, inflamaţie, funcţie imună)→ ↑ sinteza de VEGF (Vascular endothelial growth factor) → stimularea angiogenezei
VEGF: - este principalul factor de creştere stimulator al proliferării endoteliale
- creşte permeabilitatea endotelială.
- oxidarea lipidelor şi proteinelor, cu apariţia de compuşi care activează proteinkinaza C
- distrucţii celulare → se eliberează molecule cu rol în inducerea inflamaţiei şi factori de creştere, precum bFGF (basic fibroblast growth factor), implicaţi în angiogeneză.
- Sub acţiunea speciilor reactive de oxigen, PKC şi NF-kB activate:
- stimulează expresia NO-sintetazei inductibile (↑
producţiei de anion superoxid şi ↓ sinteza NO) - inhibă NO-sintetaza constitutivă (responsabilă, în condiţii normale, de sinteza NO de către celula
endotelială)→ ↓ NO - (+) producţia de anion superoxid, care împreună cu oxidul nitric generează peroxinitrit (specie reactivă de oxigen puternic citotoxică).
Peroxinitritul afectează structura normală a ADN-ului
celular, activează enzima poli-ADP-ribozo-polimeraza care
inhibă glicoliza, → ↓ formarea ATP celular, este agravat
stresul oxidativ prin ↑ disponibilităţii de NADH şi FADH2.
* În condiţii normale, NO are următoarele roluri:
- vasodilataţie;
- antiinflamator prin
1- inhibarea NF-kB;
2-reducerea expresiei citokinelor proinflamatorii;
3-↓ expresiei MCP-1(Monocyte chemoattractant protein-1) şi MCSF (Macrophage colony-stimulating factor)
- antitrombotic;
- inhibarea proliferării celulelor endoteliale (prin inhibarea NF-kB).
- PKC activată
→induce sinteza factorilor de creştere:
VEGF (Vascular endothelial growth factor),
PDGF (Platelet-derived growth factor),
TGF-beta (Transforming growth factor-beta),= stimuleaza expresia VEGF
→ sub acţiunea factorilor de creştere, celulele musculare netede vasculare proliferează şi sintetizează
elementele matricei extracelulare (colagen, proteoglicani etc.).
- Celulele endoteliale disfuncţionale sintetizează citokine pro-inflamatorii care
- stimulează sinteza factorilor de creştere
- induc exprimarea endotelială a moleculelor de adeziune (VCAM- vascular cell adhesion molecule, ICAM- intercellular adhesion molecule) pentru leucocite, limfocite, monocite → apariţia inflamaţiei şi aterogenezei
- IL-1, TNF-alfa (tumor necrosis factor-alpha) pot induce apoptoza celulară prin supraactivare NF-kB.
- Stresul oxidativ indus de hiperglicemie şi de ↑ nivelului plasmatic al AGL are drept consecinţe:
- disfuncţia endotelială (↓ NO) prin stimulare NF-kB şi PKC cu vasoconstricţie, creşterea permeabilităţii endoteliale (edem interstiţial), creşterea adeziunii intercelulare (inflamaţie, aterogeneză, tromboze), sinteză de citokine pro-inflamatorii ;
- angiogeneză prin stimularea sintezei factorilor de creştere (VEGF)
- proliferarea matricei extracelulare (îngroşarea membranei bazale) prin stimularea sintezei factorilor de creştere (TGF-beta, PDGF, VEGF);
- distrucţii celulare prin afectarea ADN-ului celular de către speciile reactive de oxigen, prin inducerea
apoptozei datorită sintezei în exces de citokine proinflamatorii şi modificării expresiei NF-kB.
2) Metabolizarea în exces a glucozei pe calea poliol - Consecințele activării căii poliol:
✓ ↑ consumul NADPH, necesar regenerării de glutation-redus (antioxidant intracelular)
- NADPH fiind consumat, ↓ nivelul de glutation redus → ↓ activitatea glutation- peroxidazei→ ↑ stresul oxidativ intracelular.
- Astfel, calea poliol crește susceptibilitatea stresului oxidativ intracelular.
✓ ↑ raportul intracitoplasmatic NADH/NAD → inhibarea activităţii gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenazei, cu ↑ concentraţiei de triozo-fosfat.
* Concentraţii crescute ale triozo-fosfatului duc la formarea în exces de
* Metilglioxal (un precursor al produşilor de glicozilare avansată) şi
* diacil-glicerol care activează protein-kinaza C
✓ protein-kinaza C activează NADPH-oxidaza → se generează stres oxidativ la nivelul celuelor endoteliale şi celulelor musculare netede vasculare.
✓ este indus stresul osmotic – se acumulează sorbitol intracelular
* ipoteză confirmată pentru apariţia cataractei (↑ sorbitol la nivelul cristalinului)
* în celelalte tipuri de ţesut (vascular, neuronal), cantitatea de sorbitol evidenţiată este insuficientă pentru inducerea stresului osmotic.
✓ ↑ producţia de sorbitol şi fructoză (osmotic active - difuzează greu prin
membranele celulare) → acumulare de apă→ degenerescenţă hidropică şi moarte celulară
✓ fructoza este implicată în fenomenul glicării proteinelor.
Rata glicării cu fructoză este de 7-8 ori mai rapidă decât cea a glicării cu glucoză.
- 3) Formarea produşilor finali de glicozilare avansată, AGE (advanced glycation end-products)
Efectul intracelular al AGE
- Adiţia hexozelor (glucoză, fructoză) la proteine (glicarea proteinelor) are loc proporţional cu nivelul
hiperglicemiei şi cu durata acesteia. - Reacţia iniţială este reversibilă. În primele ore (până la 4 săptămâni) de hiperglicemie se formeză produşii
de glicare precoce, produşi reversibili: baze Schiff şi produşi Amadori. - Produşii de glicare precoce nu se acumulează în ţesuturi,
dacă hiperglicemia este corectată nivelul lor revine la normal. - Bazele Schiff: legarea glucozei (şi a fructozei) la extremităţile NH2-terminale peptidice (în special la nivelul lizinei)
Persistența hiperglicemiei => bazele Schiff se transformă în produşi Amadori (compuşi mai stabili, încă reversibili). - În timp, ca urmare a persistenţei hiperglicemiei, se formează
produşi stabili (reacţie ireversibilă) numiţi produşi finali de glicare
avansată, AGE (advanced glycation end-products). - Unii dintre aceşti produşi sunt rezultatul unor reacţii care implică
şi participarea speciilor reactive de oxigen şi, de aceea, se numesc
produşi de glicoxidare. - Corectarea hiperglicemiei nu corectează şi nivelul acestor
compuşi care se acumulează intratisular.
↑ nivelului de glucoză intracelular => ↑ formarea AGE prin
următoarele mecanisme: - auto-oxidarea produşilor Amadori → formarea de 3- deoxiglucozona;
- auto-oxidarea glucozei, cu formarea de glioxal;
- formarea de metil-glioxal din gliceraldehid-3-fosfat, rezultat în urma glicolizei.
3-Deoxiglucozona, glioxalul şi metil-glioxalul sunt produşi dicarbonilici
care pot interacţiona cu grupările amino ale proteinelor, generând, astfel, AGE.
- ↑ AGE intracelular => alterează funcţiile celulare: modificarea complexelor proteice transcripţionale şi alterarea expresiei genice.
- celulele endoteliale şi celulele musculare netede vasculare prezintă receptori pentru AGE (RAGE); legarea AGE la acești receptori induce:
- activarea NF-kB şi a PKC, cu generarea stresului oxidativ;
- activarea PKC → ↑ sinteza de factori de creştere (VEGF, PDGF,
TGF-beta), molecule de adeziune intercelulară (VACM, ICAM) şi
citokine proinflamatorii.
Macrofagele prezintă receptori pentru AGE.
Legarea AGE la nivelul receptorilor specifici stimulează expresia
- citokinelor proinflamatorii (IL1, TNF alfa), endotelinei-1,
- a factorilor de creştere (TGF-beta, IGF1 – insulin growth factor, MCSF) şi
- factorului tisular (cu rol în activarea coagulării).
* # Efectul extracelular al produşilor de glicozilare avansată
- Modificarea glicoxidativă a colagenului vascular duce la
- scăderea solubilităţii acestuia şi
- stimularea formării reţelei de colagen (colagenul glicat este mai rezistent la acţiunea colagenazelor)
- rigidizarea peretelui vascular → apariţia HTA şi a turbulenţelor în fluxul sanguin →se accentuează microleziunile endoteliale → contribuie la formarea plăcilor de aterom.
- Glicozilarea neenzimatică a colagenului de tip I →↓ scăderea elasticităţii vasculare şi ↑ permeabilităţii peretelui vascular.
- Glicozilarea neenzimatică a colagenului de tip IV → afectează structura normală a membranei bazale, alterarea legăturii
colagen - proteoglicanul heparansulfat → ↑ permeabilităţii peretelui vascular (în nefropatia diabetică această modificare se
materializează ca albuminurie). - Toate proteinele organismului (structurale sau circulante) pot fi glicate şi modificate din punct de vedere structural şi funcţional. Glicarea proteinelor plasmatice favorizează trecerea lor în spaţiul extravascular (factor de edem) sau în urina primară (proteinurie).
- Glicozilarea hemoglobinei
- Dacă în cele aproximativ 120 de zile de viaţă a eritrocitului, acesta este expus la hiperglicemie, glucoza şi hemoglobina se leagă covalent formând un produs Amadori denumit hemoglobină glicozilată (HbA1c).
Odată glicozilată, hemoglobina rămâne în această formă până la sfârşitul vieţii eritrocitului. - dozarea HbA1c se foloseşte pentru aprecierea controlului glicemic din ultimele 3 luni la pacienţii cu DZ.
- Nivelul de HbA1c
- reflectă glicemia medie la care eritrocitul a fost expus
- e proprţional cu glicemia medie într-o perioadă anterioară cuprinsă între 4 săptămâni până la maximum 3 luni.
- La un pacient cu DZ, nivelul de hemoglobină glicozilată la un moment dat nu se corelează cu prezenţa sau severitatea unor eventuale complicaţii vasculare, dar persistenţa în timp a unor niveluri crescute de hemoglobină glicozilată sugerează un control metabolic insficient, cu posbilitatea apariţiei complicaţiilor vasculare prin acumularea intra- şi extracelulară a AGE.
- Glicozilarea hemoglobinei duce la:
- creşterea afinităţii acesteia pentru oxigen (↓ 2,3-difosfogliceratului eritrocitar, urmare a ↓glicolizei eritrocitare)
- instalarea unui grad de hipoxie (O2 plasmatic este cedat mai greu ţesuturilor),
- activarea glicolizei anaerobe în ţesuturi insulino-independente și
- creşterea producţiei de acid lactic.
- Acidul lactic determină
- vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii capilare,
- încetinirea fluxului sanguin şi extravazarea plasmei →
- creşterea vâscozităţii sanguine:
o ↓ şi mai mult viteza de circulaţie în capilare, cu stază şi accentuarea hipoxiei tisulare, o favorizează agregabilitatea plachetară (amplificată şi de leziunile endoteliale, inclusiv cele
hipoxice), cu formare de microtrombi şi posibilitatea apariţiei de necroze în diverse organe. - Glicozilarea proteoglicanilor → formare de glucozaminoglicani → apariţia complicaţiilor cronice în DZ.
- Proteoglicanii sunt componente ale structurilor vasculare, nervoase şi colagenice sintetizate (cu
participarea glucozei) pe cale enzimatică. Biosinteza acestora depinde de nivelul glicemiei.
Proteoglicanii sunt purtători de sarcini electrice negative. - Modificarea apărută în “structura electrică” tisulară şi endotelială are efecte negative asupra fenomenelor de atracţie / respingere dintre molecule.
- Glicozilarea proteinelor care conţin acid sialic determină ↓încărcăturii electronegative la nivel endotelial :
- ↓ fenomenul de respingere a albuminelor plasmatice electronegative (proteinurie);
- ↑ adezivitatea plachetară şi a factorilor de coagulare plasmatici la nivelul endoteliilor.
- Glicozilarea colagenului, precum şi a altor molecule proteice, poate avea loc:
- la nivelul pielii (piele îngroşată şi cu leziuni trofice);
- la nivelul gingiilor (parodontopatia diabetică);
- la nivelul muşchilor şi tendoanelor (scade mobilitatea articulară şi capacitatea de efort fizic);
- la nivelul cordului (cardiomiopatia diabetică).
- Glicozilarea proteinelor poate contribui la apariţia neuropatiei diabetice, cataractei, hepatopatiei dismetabolice etc.
4) Metabolizarea în exces a glucozei pe calea hexozaminelor
- ↑ glucozei intracelulare → activarea căii hexozaminelor, controlată de enzima GFAT (glutamine:fructose-6phospate amidotrasnferaza), care
convertește fructozo-6 fosfatul în glucozamino-6 fosfat și, în final la UDP (uridine difosfat) N-acetil glucozamină. - UDP-N-acetil-glucozamina modifică expresia factorului transcripţional Sp1, => ↑ expresia ARN mesager al PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) şi TGF-beta.
- În plus, activarea acestei căi metabolice are un efect de accentuare a insulinorezistenţei periferice, prin reducerea translocării GLUT4.
5) Formarea în exces de diacilglicerol, cu activarea proteinkinazei C (PKC)
- PKC este activată de:
- creşterea de diacil-glicerol ca urmare a creşterii cantităţii de glucoză intracelulară (în celula endotelială şi celulele musculare netede vasculare) ;
- producţia în exces de AGE ;
- stresul oxidativ indus de hiperglicemie şi creşterea AGL.
- PKC are următoarele roluri:
- stimulează sinteza de endotelină 1 şi inhibă activitatea NO-
sintetazei constitutive →↓ sinteza NO;
- stimulează sinteza de endotelină 1 şi inhibă activitatea NO-
- ↑ endotelinei 1 => vasoconstricţie, fenomene trombotice, proinflamatorii şi de proliferare celulară, (în condiţii normale, aceste
fenomene sunt inhibate de NO); - stimulează NADPH-oxidaza şi NO-sintetaza inductibilă, cu
generarea în exces a speciilor reactive de oxigen şi apariţia disfuncţiei endoteliale;
- stimulează NADPH-oxidaza şi NO-sintetaza inductibilă, cu
- stimulează sinteza de factori de creştere (TGF-beta, PDGF) → proliferarea celulelor musculare netede vasculare şi sinteza componentelor matricei extracelulare (îngroşarea membranei bazale capilare);
- stimulează sinteza de VEGF, principalul stimulator al angiogenezei şi al creşterii permeabilităţii endoteliale;
- stimulează expresia PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) principalul inhibitor al fibrinolizei, → stare de hipercoagulabilitate, ↑trombozelor vasculare;
- stimulează expresia de molecule de adeziune pentru celulele sistemului imun, cu apariţia unei stări inflamatorii → favorizează aterotromboza.
- PKC promovează fosforilarea de tip serină/treonină a receptorului pentru insulină→inhibă acţiunea insulinei la nivel celular.
- Semnalul insulinic este suficient însă pentru fosforilarea substratului Shc care se asociază cu Grb2 activând proteina Ras şi declanşând, astfel, calea MAP-kinazei (în DZ tip 2, semnalul insulinic pe calea MAP (mitogen activated protein) -kinaza rămâne intact).
- Raf, MEK şi ERK (extracelular signal-regulated kinase) sunt protein-kinaze care activează mitogeneza (proliferarea celulară) şi pot induce apoptoza celulară prin controlul expresiei unor factori transcripţionali.
- # Stresul oxidativ şi căile de metabolizare a glucozei
- ROS → afectarea ADN-ului celular→ activează poli-
ADP-ribozo-polimeraza (care inhibă gliceraldehid-3-fosfat-dehidrogenaza). - Inhibarea gliceraldehid–3-fosfatdehidrogenazei →
↓transformarea glucozei în 1,3 - difosfoglicerat şi ↑↑ preluarea glucozei pe calea poliol, calea hexozaminelor, calea proteinkinazei C şi calea formării de AGE. - În concluzie, inducerea stresului oxidativ poate fi calea comună a tuturor mecanismelor implicate în
apariţia modificărilor caracteristice complicaţiilor microvasculare diabetice.
II. Complicaţii macrovasculare (macroangiopatia diabetică)
- Profilul lipidic în DZ
Diabetul zaharat este caracterizat de: - exces plasmatic de trigliceride;
- particule LDL mai mici şi mai dense, cu sau fără creşteri ale nivelului plasmatic de LDL;
- nivel plasmatic scăzut de HDL.
- Aceste modificări ale lipoproteinelor în DZ se suprapun peste profilul „triada lipidică” ce caracterizează un risc crescut de ateroscleroză.
Macroangiopatia diabetică
- afectarea vaselor de calibru mare şi mijlociu în contextul tulburărilor metabolice induse de deficitul de insulină ( și insulinorezistență)
- formarea plăcilor de aterom în exces la pacienții cu DZ
→ fenomene ischemice și hipertensiune arterială (HTA) - Insulinorezistenţa periferică şi deficitul de insulină au drept consecinţă:
- ↑ nivelului plasmatic al AGL (insulina inhibă lipoliza şi stimulează lipogeneza),
- ↑ nivelului plasmatic al trigliceridelor.
- ↓ activităţii lipoproteinlipazei, cu ↓ clearence–ului VLDL (lipoproteinlipaza hidrolizează trigliceridele din componenţa VLDL, contribuind la catabolizarea acestor particule lipoproteice).
- AGL în exces
- contribuie la accentuarea insulinorezistenţei musculare.
- stimulează sinteza hepatocitară de VLDL (lipoproteine bogate în trigliceride).
- Hiperglicemia cronică
- Contribuie la formarea în exces a VLDL prin asigurarea la nivel hepatic, a substratului formării excesive de lipide (AG → trigliceride → VLDL).
- Hiperglicemia cronică (2):
- (+) glicozilarea apoproteinei B (componenta proteică a LDL), →LDL glicozilat, susceptibil pentru oxidare.
- → glicozilarea lipoproteinelor din structura HDL, rezultând HDL-glicozilat, care are o capacitate ↓ de legare la nivelul receptorilor HDL de la nivel celular → ↓ preluarea colesterolului în exces.
- în contextul excesului de VLDL şi trigliceride, CETP (cholesteryl ester transfer protein) ↑transferul de trigliceride către HDL → particule HDL bogate în trigliceride (au o capacitate redusă de preluare a colesterolului) => HDL colesterol disfuncțional
- ↓nivelul HDL-colesterol, prin ↑ clearence -ul HDL secundar ↑ activităţii lipazei hepatice.
*
Lipoproteina HDL-colesterol = efecte protective împotriva aterosclerozei, prin următoarele mecanisme:
- HDL poate prelua colesterolul în exces de la nivelul tuturor celulelor, inclusiv de la nivelul macrofagelor, =>↓ formarea celulelor spumoase şi a plăcii de aterom;
- HDL poate inhiba oxidarea LDL colesterolului, =>↓ substratul formării celulelor spumoase;
- HDL poate stimula activitatea NO-sintetazei constitutive.
- Consecințele ↑ nivelului plasmatic al VLDL:
- creşterea nivelului LDL (VLDL, sub acţiunea lipoproteinlipazei şi a lipazei hepatice care hidrolizează
trigliceridele, se transformă în LDL). - transferul unor cantităţi mari de trigliceride către LDL colesterol, cu apariţia unor particule LDL de
dimensiuni mai mici, mai dense (sub acţiunea CETP (cholesteryl-ester-transfer-protein)) - ↑ concentraţiei LDL de la nivelul peretelui arterial deoarece:
- LDL mici şi dense pot ajunge mai uşor la nivel subendotelial şi se pot oxida mai uşor
- ↓ clearence-ul LDL modificat, oxidat/glicozilat: nu este preluat de macrofage prin intermediul receptorilor specifici pentru LDL, ci prin receptorii scavenger (receptorii „gunoier”: SR-BP1, ABCA-1), receptori implicaţi în fagocitoză → macrofagele se încarcă lipidic → se transformă în celule „spumoase”.
- În DZ, legarea LDL oxidat este favorizată de ↑condroitin-6-sulfatului şi de ↓ heparan-sulfat la nivelul intimei.
- LDL oxidat are proprietăţi citotoxice, (+) sinteza de MCP1, VCAM, citokine proinflamatorii (IL1, TNF-alfa) şi inhibitori ai motilităţii macrofagelor la nivelul celulelor endoteliale şi celulelor musculare netede.
- Monocitele atrase de factorii chemotactici (MCP-1) aderă la celulele endoteliale şi migrează la nivelul intimei → se maturează şi se transformă în macrofage → fagocitează LDL oxidat şi se activează.
- Macrofagele activate
- eliberează chemokine şi citokine inflamatorii, cu atragerea în focar a altor monocite
- eliberează factori de creștere și specii reactive de oxigen (ROS) în exces
- se încarcă cu colesterol (fagocitează lipoproteine), →celule spumoase (miezul plăcii de aterom)
- Hiperglicemia şi dislipidemia:
- (+) procesul inflamator,
- (+) recrutarea monocitelor;
- (+) migrarea și proliferarea la nivelul intimei a celulelor musculare netede,
- ↑ sinteza de factori chemoatractanţi, citokine proinflamatorii, factori de creştere →placa de aterom.
- La eliberarea unor cantităţi crescute de factori de creştere contribuie şi stresul oxidativ, produşii de glicozilare avansată (AGE) rezultaţi ca urmare a persistenţei hiperglicemiei, precum şi păstararea intactă a căii de semnal insulinic MAP-kinaza.
- # Consecinţele aterosclerozei în DZ se pot exprima prin:
- boala cardiacă ischemică şi infarctul miocardic acut (pacienţii
cu DZ tip 2 şi dislipidemie caracteristică aterosclerozei au un risc de 4 ori mai mare faţă de populaţia generală pentru boala
coronariană); - accidentul vascular cerebral;
- arteriopatia obliterantă a membrelor inferioare, cu risc crescut de amputaţie.
Sindroame hiperglicemice
- Cauze:
- Deficit al hormonilor cu efect hipoglicemiant (deficitul de insulină și rezistența la insulină din DZ)
- Excesul sau hiperfuncția hormonilor cu efect hiperglicemiant
- Condiții trecătoare, în contextual descărcării unor cantități crescute de hormoni de stress
(emoții, patologii hiperacute – IMA, septicemie, AVC; intervenții chirugicale etc) - Disfuncții endocrine
- Hipercorticism - sdr Cushing,
- Exces de hormon de creștere – acromegalie,
- Nivel crescut de epinefrină/noepinefrină – feocromocitom,
- Exces de glucagon – glucagonom,
- Exces de hormoni tiroidieni - hipertiroidism,
- Nivel crescut de hormoni androgeni – sdr ovarelor polichistice
- Sindroame hipoglicemice
- Caracterizate prin hipoglicemie (niveluri anormal de scăzute ale glucozei din sânge, adesea din cauza
alterării producerii sau stocării glucozei) - Cauze:
- Exces de hormoni cu efect hipogliceminat (exces de insulină în insulinom, neoplazii
extrapancreatice, hipoglicemia la persoane cu antecedente de chirurgie bariatrică etc) - Deficit al hormonilor cu efect hiperglicemiant (ex: deficitul hormonilor tiroidieni în hipotiroidism)
- Alte situații
Ex: hipoglicemia – complicație acută a DZ, anomalii ale metabolismului fructozei sau galactozei,
malnutriție, insuficiență renală cronică, insuficiență hepatică etc. - Hipoglicemia - sindrom caracterizat prin ↓ glucozei sanguine (< 60 mg/dl), în prezența unor simptome clinice sugestive.
- Apare când producția de glucoză scade sub ritmul consumului periferic al acesteia.
- Pentru diagnostic este necesară evaluarea completă / parcurgerea unui algoritm de diagnostic.
