FIZIOPAT CURS LIPIDIC Flashcards
Generalități lipoproteine
- În plasmă, lipidele sunt transportate de lipoproteine (LP)
- LP au un miez lipidic nonpolar (TG, esteri de colesterol)
și un înveliș de apolipoproteine (apo), fosfolipide (FL) și alte
lipide polare - Clasificarea LP plasmatice în funcție de caracteristicile la
ultracentrifugare: - high-density (HDL)
- low-density (LDL)
- intermediate-density (IDL)
- very-low-density (VLDL)
- Chilomicronii sunt molecule de
transport a colesterolului și TG de la
locul de absorbție (intestin) - VLDL sunt molecule de transport a
fracțiunilor endogene (produse
hepatic) la situsurile de consumpție
(miocite, glande steroidiene etc.)
sau de depozitare (adipocite) - HDL face transportul retrograd al
colesterolului de la periferie la ficat,
pentru metabolizare\
-Chilomicronii transportă lipidele din alimentație în plasmă
-Lipidele din alimente sunt absorbite de către enterocite, prin difuzie pasivă sau prin transportori specifici (ex. CD36 pentru
AGNE si Niemann-Pick C1-like 1 protein [NPC1L1] pentru colesterol)
-Sunt produși ca și chilomicroni imaturi la nivelul enterocitului, din grăsime ( TG, esteri ai colesterolului, FL) și apoproteine
(incluzând apoB-48, apoA-I, apoA-II și apoA-IV- vezi slide 5); Apo C2, apo C3 , apo E- preluate în cursul maturării de la HDL
-Chilomicronii nativi sunt eliberați în circulație prin sistemul limfatic
- În circulație, chilomicronii imaturi preiau apoE, apoC și colesterol adițional de la HDL-2 la schimb cu apoA-I, apoA-II și
FL și devin chilomicroni maturi. - Acest schimb cu HDL este esențial pentru lipoliza chilomicronilor de către liprotein lipaza (LPL) deoarece apoE este
necesară pentru legarea chilomicronilor de suprafața endotelială iar apoC-II este necesară pentru activarea LPL (la
mușchi și țesut adipos)
-Activarea LPL este urmată de hidroliza TG din chilomicroni și AG sunt eliberați în capilare
-Majoritatea AG difuzează în miocitele adiacente și sunt utilizați pentru producere de energie iar în adipocite pentru
stocare
-AG neutilizați pe loc sunt transportați de către albumină și alte LP. Resturile de chilomicroni înapoiază apoC și apoE
către HDL înainte de a fi metabolizați de către ficat ( captați prin intermediul apo-B48) și alte țesuturi via LDL receptor-
related protein (LRP).
La nivelul celulei hepatice resturile de CHILOMICRONI endocitate sunt
degradate în:
Si care sunt circuitele endogene ale lipoproteinelor
- TG
- colesterol
- fosfolipide
Produșii de degradare vor fi utilizați în principal în sinteza de acizi
biliari, de VLDL și de HDL.
Circuitul ENDOGEN al lipoproteinelor
- Deoarece aportul de lipide prin dietă nu este constant, calea endogenă
furnizează TG pentru necesitățile energetice tisulare. - Circuitul endogen cuprinde sistemul apo-B100 sau non-HDL și sistemul
apo-AI sau HDL. - Sistemul apo-B100: cuprinde clasele de lipoproteine VLDL, IDL și LDL
Metabolismul VLDL
- VLDL este produs de ficat și reprezintă vehiculul prin care lipidele endogene sunt transportate către țesuturile periferice
- VLDL nativ este format prin fuziunea apoB-100 cu picăturile lipidice bogate în TG, puțin colesterol, FL urmate de adiția apoE, apoC la schimb cu apoA-I și apoA-II.
- TG și esterii colesterolulului utilizați de către hepatocite pentru încorporarea în VLDL sunt generate
către enzimele acil-CoA diglicerol aciltransferase (DGAT) și acil-CoA colesterol aciltransferaza (ACAT). - AG și colesterolul folosiți în acest proces sunt sintetizati de novo și/sau sunt preluați din circulație.
- După eliberarea în circulație, VLDL nativ preia apoC și apoE de la HDL-2, la schimb cu apoA-I, apoA-II și FL
- Această preluare este esențială pentru metabolismul VLDL de către LPL și VLDL- R.
- Când VLDL ajung în capilarele care perfuzează mușchiul și țesutul adipos, particulele mature de VLDL se leagă la
endoteliu prin intermediul apoE. Acest proces facilitează interacțiunea VLDL cu LPL și cu VLDL- R. LPL este activată de
către apoC al VLDL. - Urmează hidroliza VLDL de către enzima activată, urmată de eliberarea a doi AG. Cei mai multi AG eliberați în acest fel
difuzează în miocite pentru producere de energie sau în adipocitele adiacente pentru depozitare. - AG remanenți se leagă de albumină și LP și sunt transportați la ficat și la alte țesuturi.
- Lipoliza VLDL prin intermediul LPL conduce la scăderea cu 70% a conținutului lor de TG și, astfel, particulele remanente
se numesc IDL - În circulație, IDL returnează apoE și apoC către HDL și donează parțial TG transportate către HDL la schimb cu esteri de
colesterol . Acest ultim schimb este catalizat de către colesteril-ester-transfer-protein (CETP). - Cele mai multe particule IDL suferă lipoliza mai departe via triglicerid lipaza hepatică (HTL), ceea ce conduce la
extragerea aproape în totalitate a TG de la nivelul IDL de către ficat și formarea LDL bogat în colesterol care sunt în mod
normal lipsite de TG - Particulele de LDL sunt îndepartate via LDL-R de către ficat și țesuturi extrahepatice
- Particulele resante de IDL sunt îndepărtate de către ficat și alte țesuturi via LRP.
- 50% din IDL sunt convertite în LDL prin transferul apo-E către HDL și
hidroliza TG sub acțiunea lipazei hepatice (LH) - 50% din IDL se fixează pe LRP1 cu ajutorul apo-E și vor fi
endocitate/prelucrate hepatic într-o manieră similară cu resturile de
CHILOMICRONI
Metabolismul LDL
LDL format în plasmă este catabolizat pe 2 căi:
- cale specifică dependentă de LDL-R - la nivelul ficatului/țesuturilor
extrahepatice
- cale nespecifică, independentă de LDL-R la nivelul monocitelor/macrofagelor
Calea specifică dependentă de LDL-R
-Asigură captarea (lentă) a 70% din LDL plasmatic de către ficat și țesuturile
extrahepatice – glandele suprarenale și gonade preiau LDL prin endocitoză
mediată de receptori.
-Apo-B100 se fixează pe LDL-R care sunt receptori specifici cu afinitate ↑
pentru LDL
- LDL-R sunt supuși unui fenomen de reglare prin mecanism feed-back (-)
-La nivelul endozomilor, complexul LDL-apoB100/LDL-R este desfăcut
- LDL-R sunt reexprimați pe suprafața celulară
- La nivelul lizozomilor, LDL este degradat în colesterol neesterificat, fosfolipide
și aminoacizi
Calea nespecifică independentă de LDL-R
-Asigură captarea (mai rapidă) a 30% din LDL plasmatic modificat (care prezintă alterări ale componentelor proteice sau lipidice de tipul acetilării,glicozilării,
oxidării) de către monocitele/macrofagele ce exprimă receptorii de tip SR-A
(Scavenger Receptor class A).
- SR-A sunt receptori nespecifici, cu afinitate ↓ pentru LDL și care nu sunt supuși fenomenului de reglare prin mecanism feed-back (-)→ ei permit macrofagelor să se încarce cu colesterol și să devină “celulele spumoase” care stau la baza formării plăcilor de aterom.
Metabolismul HDL
- Funcția primară a HDL este transportul surplusului de colesterol de la țesuturile extrahepatice către ficat, pentru metabolizare ( proces cunoscut ca transport retrograd al colesterolului, esențial pentru homeostazia colesterolului și protecția împortiva formării plăcilor de aterom)
-HDL joacă rol esențial în metabolismul LP bogate în TG servind drept donor sau acceptor de apoC și apoE pentru chilomicronii și VLDL nativi sau remanenți, etape vitale în metabolismul TG
- HDL este un inhibitor potent al inflamației, adeziunii plachetare și oxidării LDL (elemente proaterogene)
- Pentru returul surplusului de colesterol din periferie, HDL trebuie să se lege de ABCA1
- Această legare conduce la transportul fosfolipidelor și colesterolului liber de la nivel celular la suparfața HDL
- Colesterolul liber este apoi esterificat de către lecitina ( LCAT). Acest proces este urmat de sechestrarea colesterolului esterificat (CE) în centrul
HDL, ceea ce permite o încarcare maximală a HDL cu colestrol (care devine HDL-2)
-Din cauza hidrofobiei intense, esterii de colesterol de la
suprafața HDL migrează imediat spre centrul HDL, permițănd
astfel un gradient favorabil care să permită o preluare maximală de colesterol de către HDL în curs de maturare. - HDL-2 este sferic, bogat în colesterol.
- Cand HDL-2 este maximal încărcat cu colesterol disociază și
se întoarce în circulație. - HDL 2 este eliberat in circulație unde primește TG de la IDL la schimb cu CE, proces catalizat de către CETP
- În final, HDL-2 se leagă de receptorul hepatic SRB-1, descarcând CE și se petrece lipoliza TG și FL de către lipaza hepatică
- HDL delipidat este HDL-3
- În tranzit, HDL-2 participă într-o serie de schimburi de
apo proteine si lipide cu LP care conțin apoB (descris mai
sus) înainte de a ajunge la ficat
Apolipoproteinele HDL sunt apoA-I și apoA-II care sunt produse de către ficat și intestin și respectiv
secretate cu VLDL și chilomicronii.
- Pentru a ajunge în spatiul extracelular, apoA-I și apoA-II disociază de pe VLDL și chilomicroni (ca și
complexe PL) și formează HDL nativ.
- apoA-I constituie 70% din conținutul proteic al HDL și este activatorul LCAT, care este esențial pentru
extragerea colesterolului din țesuturile extrahepatice mediată de HDL.
- ApoA-II, care reprezintă 20% din conținutul proteic al HDL. ApoA-II este activator al lipazei hepatice
- HDL nativ dobândește complexe apoE-PL și apoC-PL din plasmă sau din chilomicroni și VLDL
remanente și devine HDL-2.
HIPOLIPOPROTEINEMII
Cauzele pot fi primare (genetice) sau secundare.
Cauzele secundare sunt mult mai comune decât cauzele genetice și includ:
1. Anemie
2. Hipertiroidism
3. Boli critice
4. Malignități
5. Malabsorbție/Malnutriție
6. Infecții/Inflamație cronică
7. Boli hepatice cronice
- hLP primară- sunt trei condiții în care mutațiile genetice determină o
subproducție de LDL
1. hipobetalipoproteinemia familială (hβLPF) ( mutații ale genei care
codează apoB)
2. abetalipoproteinemia (ABL)
3. boala retenției de chilomicroni (boala Anderson)
Hipobetalipoproteinemia familială
- În hβLPF apar forme anormale de apoB100 care nu sunt funcționale și sunt
catabolizate mai rapid→ cu scăderea valorilor plasmatice ale LP (apoB100
sub a 5a percentilă și LDL-C tipic 20-50 mg/dL) - apoB scăzut= substrat scăzut pentru formare LP = se dezvoltă steatoza
hepatică (cu creșterea nivelului enzimelor de hepatocitoliză- tipic la
heterozigoți). Riscul este de steatohepatită, ciroză hepatică și carcinom
hepatocelular. - Chilomicronii se formează relativ corect
- Forma heterozigotă mai frecventa, forma homozigotă este extrem de rară
- Scăderea LDL-C prin scăderea apoB - a devenit un mecanism studiat
pentru a fi țintă pentru moleculele medicamentoase (antagonizarea
sintezei de apoB100 în scop terapeutic) = MIPOMERSEN care se leagă
de ARNm al apoB100.
Abetalipoproteinemia (sindromul Bassen-Kornzweig)
- ABL este rară
- Este caracterizată de:
- TG plasmatice foarte scăzute
- Colesterolemie sub 30 mg/dl
- Nivele nedetectabile de LDL și apoB
- Mutația genei care codează microsomal triglyceride transfer protein (MTP)
- MTP lipidează apoproteinele din familia apoB în reticulul
endoplasmatic pentru producerea VLDL în ficat și a chilomicronilor în
intestinul subțire - apoB nelipidat este degradat prin proteaze = scad la nivel plasmatic
fracțiunile LP care conțin apoB (LDL-C și Chilomicroni) - Este inhibată astfel și producția de VLDL. Exportul scăzut de TG de la
nivel hepatic conduce la steatoză. - Lipsa lipidării chilomicronilor la nivelul intestinului subțire determină
acumulare de lipide în enterocit, cu apariția malabsorbției, steatoreei
și diareei. Malabsorbția și diareea duc la retard de creștere la copii - Apare și deficit de vitamine liposolubile ( diagnosticul precoce este esențial pt că defictul de vitamina E determină tulburări neurologice iar deficitul de vitamina K induce o diateză hemoragică. Deficitul de vitamina D conduce la deficite de mineralizare osoasă/ osteoporoză iar deficitul de vitamina A la tulburări vizuale). Suplimentarea cu doze mari din aceste vitamine în copilarie poate preveni apariția acestor condiții
- Adițional- dieta hipolipidică și suplimentare cu AG esențiali
- Risc scăzut aterogenic – s- a studiat antagonizarea MTP în scop terapeutic
= LOMITAPIDE ( administrare orală) - Lomitapide reduce LDL-C cu 50% în aprox 26 săptămâni de tratament.
- Reduce Lp(a) cu până la 13%
- Pentru tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca și mipomersen
Boala retenției de chilomicroni ( boala Anderson)
- Boala rară
- Sindrom de malabsorbție
- Cauza- mutația genei SAR1B care codează proteina SAR1b implicată în
transportul intracelular al proteinelor, respectiv a chilomicronilor la nivelul enterocitului - La copii se manifestă cu diaree, steatoree, distensie abdominală și retard de creștere
- Reducere cu 50% a nivelului LDL-C dar și alte aspecte precum:
- Absența secreției chilomicronilor după încărcare cu grăsime
- Mucoasă duodenală albă la endoscopie
- Picături lipidice și particule lipoproteice în enterocite (vizibile la biopsie)
HIPOLIPOPROTEINEMII secundare
hLP secundară din anemie
- În anemii cronice de diverse tipuri ( anemie diseritropoietică congenitală,
sferocitoză congenitală, beta talasemie, drepanocitoză, anemie aplastică,
anemie sideroblastică)
- Mecanismele nu sunt complet elucidate.
- Cel mai clar mecanism: consum exagerat de colesterol din anemia cronică
însoțită de eritropoieză crescută
hLP secundară din anemie
- În anemii cronice de diverse tipuri ( anemie diseritropoietică congenitală,
sferocitoză congenitală, beta talasemie, drepanocitoză, anemie aplastică,
anemie sideroblastică)
- Mecanismele nu sunt complet elucidate.
- Cel mai clar mecanism: consum exagerat de colesterol din anemia cronică
însoțită de eritropoieză crescută
hLP secundară din bolile critice (trauma, sepsis, arsuri, intervenții ch, MOSF)
CT scade în situațiile acute și revine la normal în cursul recuperării.
Mecanisme
- Scăderea sintezei hepatice ( prin scăderea producției precursorilor colesterolului- lanosterol și
latosterol)
- Pierdere de apoproteine în arsuri
- Creșterea catabolismului colesterolului (profil hormonal de fază acută)
- IL-6 și IL-10 cresc transcripția genelor LDL-R. Inflamația cronică se asociază și cu inapetență
!În sepsis, severitatea hipocolesterolemiei este în relație directă cu severitatea răspunsului de fază acută
!hLP emia este marker al severității bolii dar totodată predispune la sepsis și insuficiență
adrenală
hLP secundară din malignități
- Relație inversă între nivelul colesterolului și mortalitate în cancer. Este
marker de boală și de prognostic dar nu cauza malignităților
- Mecanismul- creșterea activității LDL-R în celulele maligne ( astfel,
preluarea și metabolizarea LDL sunt crescute)
hLP secundară din malabsorbție/malnutriție
- În pancreatita cronică scade absorbția colesterolului prin scăderea lipolizei intestinale și prin malabsorbția acizilor biliari
- În HIV/SIDA- enteropatie exudativă.
- Dietă vegană strictă/ regim alimentar restrictiv, malnutriție, malignități, boli hepatice cronice- inapetență)
hLP secundară din infecții (ac și cronice, bacteriene/virale/parazitare)
- Prin efectul citokinelor proinflamatorii pe metabolismul lipidic (lL-6)
- Paraziții consumă colesterol- leismanioza, malaria
- VHC- hipocolesterolemie si hipo apo-B ( mai ales la cei cu genoptip 3)- proteina core este cea care scade metabolismul TG, ducând la steatoză și ulterior la fibroză
hLP secundară din bolile hepatice cronice cu insuficiență hepatică
-deoarece hepatocitele sunt cel mai activ situs al metabolismului lipidic
- Insuficiența hepatică duce la scăderea mai multor tipuri de
apoproteine- apo-A și apo-B ( hipobetalipoproteinemia izolată este în
context genetic)
- În insuficiența hepatică -din cauza ↓ sintezelor proteice la nivelul
ficatului, ↓ sinteza de apoproteine și secundar, cea de LP în general (
↓ lipidele circulante și acumularea de lipide intrahepatocitar →
steatoza hepatică→ steatohepatita → hepatocitoliză). Cu toate
acestea, sinteza VLDL în fazele inițiale ale IH ↑ din cauza
hiperinsulinismului → ↑ TG (vezi slide 94)
Consecințele hipolipidemiei
- Alterarea structurii membranelor celulare
- Insuficiență adrenală (hipocortizolemie)
- Sepsis (limfocite circulante, CD8 mai puține și mai puține lipoproteine
care să se lege și să participe la neutralizarea lipopolizahardelor
bacteriene; complicatii septice postchirurgicale apar mai frecvent la
valori ale colesterolului sub 105mg/dl; pneumonii fatale la vârstnici
etc) - Creșterea mortalității de orice cauză (<130mg/dl)
- Risc crescut de hemoragie intracraniană ( mecanisme incomplet
elucidate- asociere statistică)
MEDICATIA sunt statinele
FACTORI DE RISC PENTRU BCV - boala cardiovasculara
- Factori de risc tradiționali (Framingham) – vârsta, sexul masculin, diabetul zaharat, obezitatea, hipertensiunea arterială și dislipidemia( hiperlipidemia- (CT) ↑, LDL ↑, TG ↑ și HDL ↓) (Participants | Framingham Heart Study)
- Factori de risc non-tradiționali - anemia, hiperhomocisteinemia ( stress oxidativ, leagă NO), hiperparatiroidismul secundar (hipertrofie ventriculară,
calcificări miocardice, calcificări vasculare şi tisulare), stresul oxidativ, hipoalbuminemia (↑ stresul oxidativ) și inflamația cronică
HIPERLIPOPROTEINEMII PRIMARE principala
Hipercolesterolemia familială (HF)
HF este o afecțiune genetică care asociază nivele extrem de ridicate de LDL –C. Boala se poate transmite:
AD (majoritar), mutațiile ce determină aceasta formă fiind identificate în genele care codifică:
– receptorul LDL (LDL-R)
– ligandul LDL- R – apoB 100
– un modulator al endocitozei hepatice: PCSK9 (proproteina convertaza subtilisin/kexin
tip 9) AR, mutațiile genei LDLRAP1 ce codifică proteina adaptoare 1 a receptorului LDL necesară
internalizării LDL-R în hepatocite.
Cinci clase de mutații au fost definite după cum urmează:
-Clasa 1 cuprinde alelele nule care au ca rezultat absența completă a receptorilor LDL.
-Clasa 2 cuprinde mutatii ale alelor ce sunt implicate în transportul receptorilor (determină
afectarea modului de pliere a receptorului și cauzează eșecul transportului la suprafața
celulelor sau transportul se realizează cu succes, dar receptoriii prezintă mutații).
-Clasa 2a: mutațiile blochează complet transportul receptorilor de la reticulul endoplasmatic
la aparatul Golgi.
-Clasa 2b: mutațiile blochează parțial transportul de la reticulul endoplasmatic la complexul
Golgi.
-Clasa 3 cuprinde alelele deficiente ce afectează legarea receptorului la ligand
-Clasa 4 cuprinde alelele deficiente ce afectează internalizarea receptorilor în vezicule
acoperite de clatrină la nivelul hepatocitelor.
-Clasa 5 cuprinde alelele deficiente care împiedică disocierea receptorului de ligand și astfel
reciclarea receptorului.
- Mutații la nivelul genei care codifică apoB-100. Această formă – deficiența ligandului apo-
B reprezintă aproximativ 15% din cazurile de HF, se transmite AD si are o penetranță de aproape 100%. - Această mutație determină apariția unor modificări conformaționale ale apoB100, iar lipoproteinele cu acest tip de apoB au afinitate scăzută (doar 10%) pentru LDL-R. Numărul și funcția LDL-R sunt normale, LDL este preluat ineficient, fapt ce determină apariția unor nivele serice crescute de LDL. Mutația are o frecventa estimată în medie la la 1:500
indivizi în Europa ( Europa Centrală și Elveția -1:200 adulți, Germania, Marea Britanie -1:500 și 1:700 adulți). - Manifestările clinice sunt explicate prin acumularea serică de LDL. Acești pacienți prezintă un risc crescut de apariție precoce a bolilor cardiovasculare și leziunilor cutanate ( depuneri de grasime- vezi slide 66)
- Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) este o enzimă exprimata ubicuitar, codată de gena PCSK9 de pe cz 1
- Se leagă de LDL-R și determină DEGRADAREA LDL-R
- Funcție exagerată a genei PCSK9 care determină o degradare EXAGERATĂ a LDL-R
- Evolocumab și alirocumab sunt Ac anti-PCSK9 (molecule terapeutice/ terapie biologică)
- Se pare că PCSK9 mai accelerează ATS și prin accentuarea inflamației, a
disfuncției endoteliale și prin inducerea hipertensiunii arteriale
Hiperlipemii primare- alte exemple
- DEFECT (calitativ sau cantitativ ) AL LPL care determină scăderea clearance-ului chilomicronilor și VLDL.
- DEFICIT DE APO CII- determină deficit funcțional al LPL.
- HIPERLIPIDEMIA FAMILIALĂ COMBINATĂ- nu se cunoaște exact defectul.
- DEFICIT FAMILIAL DE LCAT- gena LCAT este afectată- Apar clinic opacități corneene,
HDL<10mg/dl. - BOALA TANGIER- GENA ABCA1 este afectată. HDL<5mg/dl.
- DEFICIT DE LIPAZĂ HEPATICĂ- extrem de rar- BCV prematură pt că CT= 250- 1500mg/dl și TG = 395-8200mg/dl
HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
Afecțiuni sistemice:
- patologie renală (boala cronică de rinichi, sindrom
nefrotic)
- hipotiroidism
- fumat
- diabet zaharat
- boli hepatice (insuficiență hepatică, colestază)
Induse medicamentos:
- diuretice tiazidice
- beta-blocante
- ciclosporina
- glucocorticoizi
- contraceptive orale etc
HIPERLIPIDEMIA DIN BCR
Importanța problemei
Boala cronică de rinichi (BCR) - problemă actuală de sănătate publică, cu o frecvență și prevalență în ↑. Afectează 10-16% din populația generală.
- Definiția BCR - ↓ RFG sub 60 ml/min/1.73m2 pentru cel puțin 3 luni
- Pacienții cu BCR, aceia dializați sau transplantați renal prezintă risc ↑ de a dezvolta BCV
- Este mult mai probabil ca un pacient cu BCR să decedeze în urma unei complicații a BCV decât să dezvolte BCR care să necesite transplant
- BCR se asociază cu modificări calitative și cantitative ale profilului lipidic rezultând dislipidemie specifică. Profilul lipidic depinde și de gradul
proteinuriei - Apar anormalități în metabolismul LP cauzate de activitatea inadecvată a unor enzime cheie și a unor căi metabolice
- Dislipidemia este un factor de risc pentru dezvoltarea ATS=arteroscleroza care la rândul ei va afecta funcția renală
Dislipidemia În BCR ( stadiul 1-4)
Pacienții cu BCR nedializați și fără sindrom nefrotic (SN) au:
- TG ↑
- HDL ↓
- CT și LDL N/ ↓ dar cu profil aterogenic (LDL mici,dense și oxidate, Lp(a) ↑- prin clearance crescut)
Mecanismele hiperTGemiei:
(1) catabolism întarziat (prin ↓ activității triglicerid lipazei hepatice și a LPL periferice)
- apoC-III este un inhibitor direct al LPL și nivelul ei este ↑ în uremie prin scăderea catabolismului
- Hiperparatiroidismul secundar are rol în alterarea catabolismului LP bogate în TG (down regulation pe LPL
si lipaza hepatica?) si stimulează lipoliza țesutului adipos in vitro și in vivo
(2) ↑ producției hepatice de LP bogate în TG
- rezistența la insulină asociată cu BCR este răspunzătoare pentru supraproducția hepatică de VLDL
Pacienții cu BCR au HDL ↓ în comparație cu cei cu funcție renală normală, ceea ce îi situează la risc ↑
pentru dezvoltarea ATS.
La pacienții cu BCR capacitatea protectivă a HDL↓prin mai multe mecanisme:
(1)Pacienții cu funcție renală alterată au nivele ↓ale apoAI și apoAII, componentele majore ale HDL.
concentrațiile plasmatice ale apoA-I și apoA-II sunt semnificativ ↓ în BCR st IV Mecanismul ↓ apoA-I – downregulation pe expresia genei apoA-I hepatice. ↓ concentrației
plasmatice a apoA-I →↓ HDL dar și la funcție alterată a acestuia.
(2)Activitatea LCAT este alterată. Astfel ↓maturarea HDL
- LCAT joacă rol important în preluarea colesterolului extrahepatic și este determinant major al maturării HDL și al nivelului plasmatic de HDL
- În BCR, LCAT este ↓ → ↓ HDL și maturare alterată a HDL
- Activitatea plasmatică a LCAT este ↓ în BCR în ultim stadiu prin ↓ concentrației plasmatice a LCAT - downregulation pe expresia genei LCAT hepatice. Acest aspect este acompaniat de ↑ colesterolului liber și ↓ a colesterolului plasmatic esterificat
(3) Activitatea CETP ↑ (susține transferul esterilor colesterolului de la nivelul HDL la nivelul LP
bogate în TG- IDL)→ ↓ HDL seric → ↓ capacitatea de transport a HDL
Mecanismul ↑ CETP în BCR este necunoscut. Sinteza ↑ a CEPT care însoțeste proteinuria poate fi
o explicație parțială
(4) ↓ activității enzimatice asociate HDL precum paraoxonaza- responsabilă de ↓ activității
antioxidative și antiinflamatorie a HDL
(5) În BCR ↑ ARNm hepatic al ACAT-2 și activitatea totală a ACAT (AcylCoA colesterol
aciltransferaza)
- Este principala enzimă a esterificării intracelulare a colesterolului – ↑ activității ACAT
poate limita preluarea colesterolului de către HDL și maturarea HDL
Profilul aterogenic al LDL
- Cantitate normală
- Molecule mai mici și mai dense
- Modificările structurale determină o persistență mai mare a acestora în sânge ( scade
turnover-ul). Astfel, LP sunt la risc de a suferi modificări postribozomale care includ
glicare și oxidare. Aceste LP modificate au afinitate scăzută pentru LDL-R și sunt preluate
de către receptorii scavenger de la suprafața macrofagelor care sunt crescuți în uremie.
Colesterolul se acumulează în macrofage și duce la apariția celulelor spumoase la nivel
subendotelial (formarea plăcii de aterom)
DISLIPIDEMIA DIN BCR- Hemodializați ( HD)
SD nefrotic
TRansplant renal
-BCR cu HD au acelasi profil lipidic ca cei cu BCR fără HD (CT și LDL sunt N , TG↑ și
HDL↓). Rar LDL este marcat ↑
- Pacientii cu HD prezintă ↑moderată a apoB și ↑ semnificativă a apoC-III (polisulfonă
sau triacetat de celuloză ↓ nivelul TG prin ↑ raportului apoC-II/C-III). LP bogate în TG
care conțin apoB (VLDL și IDL) sunt ↑ deoarece activitatea LPL și LH este ↓ (la fel ca la
cei non HD)
- Heparina cu greuate moleculară mică poate potența ↑ TG. Ea eliberează LPL de la
suprafața endoteliului, ↓ catabolismul LP bogate în TG.
- Lp (a) plasmatică ↑ (mecanisme- malnutriție, inflamație, clearance scăzut al apo(a))
- HDL este ↓. Mecanism – ↑ nivelului plasmatic al CETP.
- Nivelul HDL depinde și de tipul de membrană (membrana cu flux crescut și cea cu bicarbonat ↑ nivelul de HDL)
DISLIPIDEMIA DIN BCR- Sindrom nefrotic ( SN)
- Este o diferență semnificativă în ceea ce privește profilul lipidic la pacienții care prezintă
SN
- În SN profilul lipidic este semnificativ mai aterogen, cu ↑ CT și a LDL
- La pacienții cu BCR stdiul 1-4 cu SN , hipercolesterolemia apare deoarece producția de
LDL este ↑ și catabolismul este ↓. Clearance-ul LDL este încetinit din cauza ↓ funcției
LDL-R hepatici ( mecanism incomplet elucidat dar se pare că o translație ineficientă și/sau
creșterea turnover-ului LDL-R este procesul din spatele acestor modificări) - Este o corelație inversă între albuminemie și nivelul CT și LDL
- TG ↑. Mecanism: ↓ catabolismului TG. Delipidarea lipoproteinelor bogate în TG,
mediata de LPL și LH este inadecvată ( mecanisme: pierderea cofactorilor activatori în
urină și downregulation pe expresia genelor acestor enzime), rezultând acumularea
VLDL și IDL
Nivelul HDL este modificat în SN prin mecanisme similare celor care determina scăderea
HDL din BCR fără SN. HDL oxidat nu mai este eficient delipidat prin intermediul SRB 1
SRB-1 - Proteinuria masivă ↓ expresia hepatică a SRB-1
- BCR per se- citokinele inflamatorii- modifică expresia SRB1 (vezi slide 27)
- Lp (a)↑↑ (mecanism: pierdere masivă de proteine și hiperproducție reactivă de Lp(a)
în ficat)
DISLIPIDEMIA DIN BCR-Transplantați renal
- Dislipidemia este principalul factor de risc CV la pacienții TR și mulți mor cu un graft
funcțional din cauza BCV
- Profilul lipidic la TR presupune ↑ CT, LDL, VLDL și TG și ↓ HDL
- Factorii care influențează dislipidemia post TR includ agenții imunosupresori (ciclosporina,
cortcosteroizi etc)
Corticosteroizii induc dislipidemie prin (+) sintezei hepatice de lipide, în special VLDL, și prin ↓
preluării LDL la nivel hepatic.
Ciclosporina ↑ CT și LDL și ↓ HDL. Ciclosporina se leagă de LDL-R hepatici și ↓ preluarea LDL.
HIPERLIPOPROTEINEMIA DIN HIPOTIROIDIE
EFECTELE FIZIOLOGICE ALE HORMONILOR TIROIDIENI PE METABOLISMUL LIPIDIC
- Hormonii tiroidieni induc
3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductaza,
prima etapă în biosinteza colesterolului
-T3 controlează sterol regulatory element- binding protein-2 (SREBP-2) care reglează expresia genei LDL-R
- T3 protejează LDL de oxidare
- Hormonii tiroidieni influentează metabolismul HDL prin
↑ activității CETP
-Hormonii tiroidieni stimulează LPL, care catabolizează LP bogate în TG și LH care hidrolizează HDL2 la HDL3 și
contribuie la conversia IDL la LDL și a LDL la LDL mici și dense
- T3 up-reglează ApoAV, care joaca rol principal în reglarea TG. Nivele ↑ de ApoAV s-au
asociat cu nivele ↓ de TG.
Mecanisme - ↓ producției hepatice de VLDL-TG
- ↑ nivelelor plasmatice și activității LPL
- ↑ lipolizei VLDL-TG mediată de LPL
- ↑ afinitatea LDL-R
Deși ↓ activitatea HMG-CoA reductazei, CT și LDL sunt ↑ prin următoarele
mecanisme:
- ↓ activitatea LDL-R→↓ catabolismul LDL și IDL. Se pare că LDL nu sunt modificate
structural
- ↓ activitatea LPL →↓ clearance-ul LP bogate în TG. Astfel, pacienții prezintă TG ↑
asociat cu ↑ VLDL și chiar cu chilomicronemie în afara aportului alimentar
- VLDL și IDL din hipotiroidism sunt bogate în colesterol și apo E, asemănătoare
particulelor de VLDL din hiperlipoproteinemia de tip III
- ↑ nivelul Lp(a) cu ↑ riscului CV
HDL
* Hipotiroidienii prezintă ↑HDL prin ↑ concentrației de HDL-2 prin
↓catabolismului acestuia ( ↓ activității LH)
↓ activitatea CETP→ ↓ transferul esterilor de colesterol de la HDL la IDL, crescând nivelurile de HDL
HIPERLIPOPROTEINEMIA FUMĂTORULUI
- Fumătorii au ↑ colesterolului, TG și LDL și ↓HDL în comparație cu non-fumătorii
- Efectul fumatului asupra HDL contribuie la ↑ riscului CV la fumători
- Biosinteza HDL implică sinteza și secreția apoA-I urmată de achiziția de colesterol și fosfolipide la ficat (HDL nativ). Fumatul ↓ nivelul de apoA-I care conduce la sinteza ↓
de HDL - HDL nativ preia colesterol de la nivelul țesuturilor extrahepatice. Acest colesterol este apoi esterificat de către LCAT. LCAT este în concentrație ↓ plasmatic și are activitate ↓
la fumători. - Oxidarea LDL (poaterogenic) și HDL (devine disfuncțional)
- Absorbția nicotinei în organism determină secreție de catecolamine, cortizol și hormoni de creștere care activează adenilat ciclaza în țesutul adipos. Aceasta determină lipoliza TG depozitate și eliberarea AG liberi în plasmă. Eliberarea AG liberi în plasmă se leagă de albumină ceea ce va conduce la sinteza ↑ de TG și VLDL cu ↑nivelului plasmatic al
acestora.
DISLIPIDEMIA DIN DZ
Efectul insulinei pe metabolismul lipidic
(1) (-) lipaza hormon-sensibilă, promovează depozitarea TAG în adipocite și ↓ eliberarea
AG din țesutul adipos
(2) (-) producția hepatică de VLDL (calea phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)) și prin ↓ nivelului de AG care sunt substrat pt VLDL
(3) Activează LPL ( (-)expresia apo CIII)- ↑ catabolismul chilomicronilor și VLDL
(4) ↑ expresia LRP pe membranele
plasmatice→↑ clearance-ul resturilor de chilomicroni
(5)↑ expresia LDL-R →↑ clearance-ul LDL
(6) Determină supresia sintezei postprandiale de chilomicroni
(7) ↓ sinteza ApoB prin (-) translației ApoB mRNA
(8) (+) activitatea LH
Consecintele deficitului de insulină pe metabolismul lipidic
Hiperlipemie postprandială la pacienții cu DZ
- ↑ producția de chilomicroni (↑ secreția intestinală de ApoB-48 și expresia MTP,
responsabilă de adiția TAG la ApoB-48 la nivel intestinal) - Lipsește inhibiția sintezei chilomicronilor
- Clearance-ul chilomicroni este ↓ deoarece activitatea LPL ↓ semnificativ
- Rezistența la insulină se asociază cu ↑ nivelului plasmatic de ApoC-III (inhibitor
al LPL) - Activarea LRP (care preia resturile de chilomicroni ) este abolită
Alterările VLDL în DZ (1)
- Producție exagerată de VLDL și catabolism întârziat al acestora
Mecanismele producției exagerate de VLDL
* ↓ degradării ApoB în hepatocite→↑ disponibilitatea pentru asamblare în VLDL
* Lipsa inhibării lipazei hormonsensibile cu o cantitate mare de AGNE disponibili
* ↑ activității a doi factori implicați în formarea VLDL: fosfolipaza D1 și ARF-1
Conversia precursorului care conține apolipoproteină B în VLDL depinde de factorul
de ribozilare ADP 1 (ARF 1) și de activarea lui de către fosfolipaza D
Alterările VLDL în DZ (2)
Mecanismele catabolismului întârziat al VLDL
* ↓ activității LPL, mai ales în țesutul adipos
* ↑ nivelului plasmatic de ApoC-III ( (-) al LPL)
* Chilomicronii și VLDL intră în competiție pentru LPL
* Glicarea apo în VLDL (ApoB, ApoCs, ApoE) cu ↓ legării VLDL de receptori
* Glicarea ApoC-II, cofactor al LPL, activează în mai mică măsură LPL
Modificări de structură
* Se formează VLDL mai mari
Cum e LDL in DZ
- Catabolismul LDL este semnificativ ↓ ( persistă mai mult, ceea ce favorizează depunerea la nivelul pereților arteriali)
- Nr LDL-R este ↓
- Afinitatea LDL-R pt LDL este ↓în urma glicării și oxidării LDL
- LDL bogate în TG date de hiperTGemie ( care (+) CETP)
HDL în DZ
- Activitatea LH, enzimă care controlează catabolismul HDL este augmentată de statusul de insulinorezistență→↓ HDL prin ↑ catabolismului
- ↑ nivelul de LP bogate în TG (VLDL)- (+) îmbogățirea particulelor de HDL ( via CETP) → (+) catabolismul HDL de către LH
- HDL nu poate extrage colesterolul din periferie din cauza disfunctionalității ABCA1
dobândite în urma glicării - Conținutul de TAG din HDL va altera și efectul vasorelaxant și de stimulare a
sintezei de oxid nitric la nivel endotelial al HDL
HIPERLIPOPROTEINEMIA ÎN PATOLOGIA HEPATICĂ
↑ sintezei hepatice de TG, în fazele inițiale ale IH - cauze
- aport hepatic ↑ de AG secundar lipolizei periferice ca efect al
hipercorticismului și al excesului de glucagon
- intensificarea sintezei hepatice de AG
- ↓ β-oxidării mitocondriale a AG
- ↑ nivelului de α-glicerofosfat, implicat în esterificarea AG→ formare de TG
(în condițiile excesului de etanol).
Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat în apariția steatozei hepatice (la consum de peste 60g/zi), deși
mecanismele intime prin care acesta determină ↑ TG hepatice sunt incomplet cunoscute – vasodilatație,
alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, ↑nivelului de glicerol-3-fosfat, etc.
În afectiuni hepatice însotite de colestază există tulburări importante ale metabolismului
LP:
!!Stres oxidativ si inflamație în hepatocite
- Scade activitatea LPL
- ↑ colesterolului liber și a LDL
- ↓ HDL (scăderea sintezei apoproteinelor și alterarea metabolismului)
* - apariția LP X (conține colesterol liber și fosfolipide echimolar si TAG (3%) si esteri colesterol (2%))-
Particulele LpX reprezintă vezicule biliare regurgitate din ficat în plasma subiecților
colestatici, deoarece atât LpX cât și veziculele biliare sunt compuse din PC și colesterol liber. Prezența apo C, precum și observația că raportul colesterol/PC în LpX diferă de cel
din bilă, pot fi explicate prin interacțiunile plasmatice ale LpX cu alte lipoproteine. LpX nu este preluată hepatic pe cai normale astfel încât nu participă la inhibarea prin feedback a sintezei hepatice de colesterol. Acest lucru ar putea contribui la paradoxul neosintezei
hepatice crescute a colesterolului în hipercolesterolemie în timpul colestazei.
