FIZIOPAT HEPATIC Flashcards
Mecanismele apoptozei hepatocitare
Insuficienta hepatica
Definitie
*sindrom clinico-biologic determinat de reducerea globală (reversibilă sau ireversibilă) a functiilor hepatice, din cauza scăderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)
Mecanismele apoptozei hepatocitare
Fas/CD95
- receptor proapoptotic
- codat de gena TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 6)
- dupa atasarea ligandului, cpx TNF-R se internalizeaza si fixeaza FADD
- FADD permite legarea caspazei 8 si activarea acesteia – declansarea cascadei caspazelor cu degradarea ADN, porarea membranelor celulare si moartea celulei
- JAK – kinaza lui Janus/ just another kinase
- 2 domenii “in oglinda” – tirozinkinazic si inhibitor al domeniului tirozinkinazic
- Legarea JAK de R citokinici membranari determina activarea de
factori transcriptionali citoplasmatici cu roluri diferite, in functie de
domeniul activ al JAK:
a) Protectori – cresc sinteza de IGF 1 (mecanism similar cu STH-ul)
b) Apoptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din
clasa bcl cresc Cit C citoplasmatic se leaga de RIP3 al RE, determinand eliberare de Ca creste eliberarea de Cit C
!!! atingerea unui nivel prag de Cit C determina activarea cascadei
caspazelor cu moartea celulei
Proteinele bcl
- codate la nivelul cz 14 si 18 (translocatii/mutatii la acest nivel
incriminate in patologii neoplazice) - Proteine proapoptotice – Bax, Bak, Bid, Bim, Bad - induc
cresterea Ca si Cit C in citosol (poreaza membrana externa
mitocondriala) cu activarea secundara a caspazelor - Proteine antiapoptotice – Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, CED-9, Bfl-1, A1 –
stabilizeaza membrana mitocondriala si blocheaza eliberarea de Cit C si activarea caspazelor
Cascada caspazelor
Caspazele - grup de enzime
intracelulare cu structură cisteinică, care au ca rol distrugerea unor proteine esentiale celulare, ducând la moarte celulară programată
(apoptoză)
Caspazele iniţiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli pro- apoptotici si activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7), care produc apoptoza celulara prin: porarea membranei celulare, porare mitocondriala, instabilitate a
membranei lizozomale
Consecintele inflamatiei hepatice:
- Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)
- Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste
- cresterea sintezei de matrice fibroasa
- largirea spatiilor Disse urmata de:
- reducerea schimburilor capilar sinusoid
- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portala
sinusoidala - Stimularea diferentierii celulare (IL6) prin activarea JAK si MAPkinazei (cu aparitia de noduli de regenerare)
Cauzele IH acuta
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză hepatocitară
- HAV cu virusuri hepatitice A, B (±D), C etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)
- hepatite acute toxice
- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă, săruri de aur)
- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides) - necroze hepatice induse de hipoxie
- stări de soc
- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye (deficit in oxidarea acizilor grasi - de acilCoA dehidrogenaza)
Cauze IH cronica + consecinte
IHC apare în evolutia hepatopatiilor cronice active, mai
frecvent a cirozei hepatice, sau în cursul evolutiei unor
tumori maligne hepatice, primitive sau secundare.
Ciroza hepatică (CH)
- principala cauză de insuficientă hepatocelulară cronică.
- distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia hipertensiunii portale (HTP)
Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital,
paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronică autoimună activă;
- ciroza biliară
- ciroza biliară primitivă;
- ciroza biliară secundară: stenoza canaliculelor biliare, scleroza
colangitică, atrezia biliară, tumorile tractului biliar, fibroza chistică;
- ciroza nutritională (steatoza hepatică din malnutritia proteincalorică);
- congestia hepatică cronică: sindromul Budd-Chiari, insuficienta
cardiacă dreaptă, pericardita constrictivă;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boala
Wilson, deficitul de α1-antitripsină, galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenice.
Tulburări fiziopatologice în IH
- decompensarea parenchimatoasă (sindromul de insuficientă hepatocelulară), care poate apare, atât în formele acute, cât si în cele conice ale insuficientei hepatice;
- decompensarea vasculară (sindromul de hipertensiune portală), care apare în insuficienta
hepatică cronică; - alte tulburări fiziopatologice.
Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale sunt:
I. tulburările metabolice si nutritionale;
II. tulburările endocrine;
III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;
V. sindromul icteric.
Tulburările metabolismului proteic
- reducerea sintezei proteice hepatice (albumină, factori de
coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestată la nivel
plasmatic prin hipoproteinemie (în special hipoalbuminemie). - hiperamino-acidemie – catabolism proteic secundar crescut scăderii sintezelor proteice , asociat cu scăderea utilizării aminoacizilor în procesul de sinteză proteică hepatica.
- reducerea aportului proteic datorită inapetentei
- pierderile proteice intestinale datorită sindromului de malabsorbtie (secundar stazei venoase în teritoriul port).
- reducerea progresivă a masei musculare.
- Metabolismul aminoacizilor si amoniacului
- În sinteza proteică hepatică sunt utilizati aminoacizi care provin
din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene, în special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati în ficat. - În ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusi proteici
- Catabolizarea hepatică a aminoacizilor este realizată prin
transaminare si dezaminare oxidativă scade in intensitate in
insuficienta hepatica
Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:
- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat de
+ scăderii masei de hepatocite functionale;
+scăderii fixării insulinei la nivel hepatocitar; - deficitul de metabolizare hepatică a aminoacizilor datorită scăderii eficientei echipamentului enzimatic,
- hepatocitoliza intensă face ca hepatocitul să devină sursă de aminoacizi;
- mobilizarea excesivă a aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormoni de stres.
În insuficienta hepatocelulară cronică - concentratia plasmatică
a aminoacizilor este redusa:
- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa
hepatocitara si echipament enzimatic) - scade aportul alimentar
- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile
avansate cu HTP) - scade eliberarea aminoacizilor din depozite
Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:
- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie digestivă superioară prin ruperea varicelor esofagiene;
- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic.
* La pacientii cu ciroză hepatică, aparitia hiperaminoacidemiei
precipită instalarea encefalopatiei.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:
- Productia de uree depinde de functionarea normală a căilor
metabolice si reprezintă modalitatea de eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat. - În boli hepatice severe sinteza ureei este scăzută, cu cresterea
concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) si
scăderea concentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic
nefavorabil care anuntă instalarea insuficientei hepatice.
Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent întâlnită la pacienti cu insuficientă hepatică.
- productia intestinală crescută de amoniac
- aproximativ 25% din ureea plasmatică difuzează în intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformată în
amoniac;
- dezaminarea bacteriană a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau sânge prezent în tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene);
- productie bacteriană crescută de amoniac, prin prelungirea
timpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor din lumenul
intestinal, la pacienti cu constipatie; - afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determină
cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei în
lumenul intestinal, fiind transformata in amoniac de catre ureazele bacteriene; - afectarea severă a functiei hepatice, cu scăderea eliminării
amoniacului; - asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar
amoniacul (rezultat din glutamină, sub actiunea glutaminazei renale)
nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece în vena renală, cu
cresterea amoniemiei;
* Cu cât pH-ul sanguin este mai alcalin, cu atât creste nivelul
amoniacului plasmatic, cu efect toxic pentru sistemul nervos.
* Modificări minore ale pH-ului sanguin determină afectarea
raportului amoniu-amoniac:
pH alcalin – predomina componenta NH3; pH acid – predomina
componenta NH4
* Alcaloza determină secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si
cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)
Modificările pH-ului continutului intestinal afectează echilibrul NH4 - NH3:
mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinală
crescută a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei – se
administreaza subst acidifiante in scop terapeutic – ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia alcalozei metabolice cu cresterea secundara a nivelului circulant de amoniac;
5.hipertensiunea portală si anastomozele portosistemice - amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatică
Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se corelează cu gradul
encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10%
dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului, iar encefalopatia hepatica sa aiba alte cauze decat
hiperamoniemia).
- Sinteza si degradarea proteinelor
- Ficatul sintetizează proteine proprii si proteine de export. Dintre
proteinele de export, albumina este cea mai importantă, ea fiind
produsă cu o rată de sinteză de aproximativ 12 g/zi, ceea ce
reprezintă 25% din sinteza proteică hepatică totală si 50% din totalul
proteinelor de export. - Timpul de înjumătătire al albuminei serice este de 17-20 de zile.
Proportia hepatocitelor care participă la sinteza albuminei variază între 10% si 60%, în functie de necesităti. Hipoalbuminemia apare la o distructie/pierdere de functie a masei hepatocitare care depăseste 60%. - În insuficienta hepatocitară cronică, distructia hepatocitară
progresivă, permite aparitia unor modificări adaptative care permit
supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori când masa hepatocitară scade sub 40% din valoarea normală). - În insuficienta hepatocitară fulminanta, distructia hepatocitară
rapidă, severă, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de
aceea, evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului. - Cantitatea totală de albumină din organism este repartizată astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatică);
- 60% extravascular, în compozitia lichidului interstitial
- Pe măsură ce scade productia hepatocitară de albumină, scăderea concentratiei plasmatice a
albuminei poate fi compensată partial prin intensificarea drenajului limfatic.
Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:
1- scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelor si ascitei;
2- scăderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestărilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliză si trombocitopenie);
3- scăderea sintezei proteinelor de fază acută, cu scăderea intensitătii răspunsului inflamator;
4- scăderea substratului de transport pentru unele substante (acizi grasi, bilirubină indirectă, medicamente etc.), cu reducerea metabolizarii hepatice a acestor substante.
- Scăderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor
Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina – rol principal
in mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubină, medicamente etc.).
Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei în IHC:
- scăderea sintezei, prin
- reducerea importantă a masei hepatocitare;
- reducerea capacitatii functionale a hepatocitelor restante;
- malnutritia cronică (sindroame de malabsorbtie, pacienti cu ciroza alcoolică, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool – 1 g alcool 29 KJ – glucide –
17kj, proteine 17 kj, lipide 37 kj);
- pierderea de albumină plasmatică în lichidul de ascită.
- Scăderea sintezei factorilor de coagulare
- Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulării si
fibrinolizei sunt proteine sintetizate în ficat. - Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.
La nivel hepatic vitamina K este initial redusa sub actiunea epoxid-
reductazei (VKOR) si apoi oxidata sub actiunea gama-glutamil-
carboxilazei. Carboxilarea glutamatului in gama-carboxi-glutamat are loc doar in cazul in care carboxilaza poate oxida concomitent forma hidrochinonica a vitaminei K in epoxid de vitamina K.
- Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru
carboxilarea enzimatică a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori de
coagulare, care necesită calciu si vitamina K pentru a deveni activi
biologic, prezintă o asemănare structurală. Ei contin spre capătul
amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secventele de
activare). - Vitamina K activează o carboxilază hepatică (carboxilaza-vitamina K-dependentă) care realizează insertia unei grupări carboxil suplimentare în pozitia gamma a fiecărui rest de acid glutamic. Resturile de acid glutamic sunt înlocuite de resturi
gamma-carboxiglutamice. Acestea leagă ioni de calciu care, la rândul lor, fixează factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le conferă activitate proteazică. - La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit
de vitamina K, explicat prin: - malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determină
distrugerea florei bacteriene intestinale (sursă endogenă de
vitamina K); - malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la pacienti cu colestază si secundar hipertensiunii portale cu staza in teritoriul intestinal.
- Scăderea sintezei proteinelor de fază acută
- Ficatul poate produce cantităti crescute de proteine de fază
acută atât ca răspuns la lezarea hepatică de tip inflamator
(hepatită activă), cât si în situatia unor asocieri cu afectiuni
sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoidă, infectii
bacteriene, arsuri, înfarctul miocardic acut etc.). - Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de fază acută sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).
- În afectarile severe, insuficienta hepatocitară se caracterizează
prin scăderea sintezei de proteine de fază acută, cu scăderea intensitătii răspunsului inflamator; scăderea sintezei de transferină poate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.
- Tulburările metabolismului glucidic
Insuficienta hepatocitară duce la o utilizare scăzută a glucozei, explicată prin:
*- scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portă;
*- scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit;
*- scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei.
- Scăderea aportului de glucoză prin vena portă
- scad dimensiunile patului capilar hepatic, în conditiile dezorganizării arhitecturii normale a structurii ficatului în boli hepatice cronice;
- aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbită la nivel digestiv) din vena portă direct în circulatia sistemică, cu ocolirea ficatului.
- Scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit
- scade activitatea glucokinazei hepatocitare datorita:
- reducerii cantitătii de glucoză/unitatea de volum sanguin port, în conditiile scăderii aportului hepatic de glucoză prin vena
portă; - scăderii cantitătii de insulină fixată la nivel hepatocitar, în conditiile trecerii acesteia direct în circulatia sistemică prin sunturile porto-cave.
- Scăderea capacitătii de metabolizare a glucozei
- secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.
- Aceste modificări în metabolismul glucidic explică faptul că insuficienta hepatocitară se caracterizează prin cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu exceptia
stadiilor avansate (terminale) ale IH în care se constată hipoglicemie. - Hiperglicemia din insuficienta hepatocitară apare initial postprandial si se manifesta ca o hiperglicemie postprandiala
prelungita, fiind explicată de cresterea nivelului de hormoni
hiperglicemianti corelata cu scaderea utilizarii hepatice a
glucozei, cu aparitia hiperinsulinismului secundar. - Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizării periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale ale
glicemiei în perioadele interprandiale. - Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este
scăderea sintezei receptorilor specifici pentru insulină de la
nivelul celulelor adipoase si musculare, cu instalarea
fenomenului de insulinorezistentă. - Dacă productia de glucoză este crescută, iar utilizarea ei periferică este scăzută, apare hiperglicemia permanentă ce caracterizează diabetul zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
La aparitia hiperglicemiei (caracteristică stadiilor initiale si medii ale insuficientei hepatice) participă următoarele tulburări fiziopatologice:
- scăderea tolerantei la glucoză - creste rezistenta tisulara la actiunea
insulinei (downregulation pe Rins); - intensificarea gluconeogenezei hepatice datorită hipercorticismului si în conditiile în care scăderea utilizării hepatice a aminoacizilor în
sinteza proteică favorizează utilizarea lor în productia de glucoză; - distrugerea progresivă a hepatocitelor determină, pe lângă scăderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantităti
importante de glucoză în plasmă; - stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin exces de
glucagon; - scăderea capacitătii hepatocitelor de a prelua si depozita excesul de
glucoză plasmatică (scade glicogenogeneza); - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator
cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacienti cu insuficientă hepatică au, printre
alte efecte secundare, efect hiperglicemiant.
În stadiile avansate ale insuficientei hepatocitare cronice apare
hipoglicemia, care poate fi explicată prin:
- scăderea intensitătii procesului de gluconeogeneză, datorită reducerii
severe a mecanismelor de dezaminare oxidativă a aminoacizilor; - scăderea rezervelor hepatice de glicogen, în conditiile hipercorticismului;
- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si
scăderii metabolizării insulinei la nivel hepatocitar; - scăderea aportului alimentar la pacienti în faze terminale ale
insuficientei hepatice, cu greată si anorexie.
Hipoglicemia caracteristică fazelor avansate ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronale
cu instalarea starii de coma.
Tulburările metabolismului lipidic
- Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)
* AG hepatici:
- provin din tesutul adipos, dietă sau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar
- pot fi transformati în TG, esterificati cu colesterol, introdusi în
structura fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.
- cresterea nivelului plasmatic al AG se datorează intensificării lipolizei
periferice la nivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al
excesului de glucagon. - TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub formă de lipoproteine (VLDL).
- Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteice atât
prin sinteza, cât si catabolism. - Din cauza scăderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade
sinteza de apoproteine si secundar, cea de lipoproteine în general. - Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea
lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii membranare hepatocitare. - Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH poate fi crescuta pasager din
cauza nivelului circulant ridicat al AGL si trigliceridelor mobilizate
din depozitele adipoase. - VLDL transportă in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fi
explicată prin: - aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei periferice;
- intensificarea sintezei hepatice de AG;
- scăderea β-oxidării mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de α glicerofosfat, implicat în esterificarea
acizilor grasi, cu formare de trigliceride (în conditiile excesului
de etanol).
Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat în aparitia
steatozei hepatice (la consum de peste 60g/zi), desi mecanismele intime prin care acesta determină cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute –
vasodilatatie sinusoidala, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3 fosfat, etc.
- Colesterolul
- Sinteza colesterolului este reglată prin numeroase mecanisme,
în care un rol important îl are enzima de limitare a ratei de sinteză, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG- CoA-reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicată în esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferază (LCAT). - Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi,
sub formă de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente în special în structura β-lipoproteinelor (LDL). - Leziunile hepatice severe se caracterizează prin scăderea
colesterolului plasmatic total, atât a fractiunii libere, cât si a colesterolului esterificat, datorită: - scăderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;
- scăderii sintezei de apoproteine.
- Scăderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea procesului de maturare a VLDL, cu scăderea cantitătii de LDL care provine din metabolizarea VLDL.
- Scăderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea
productiei extrahepatice de colesterol, care alături de scăderea
nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui risc crescut de
ateroscleroză. - Scăderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica
aparitia unor modificări importante în structura membranelor
eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule în formă de “pinten” - acantocite), la pacienti cu boală hepatică avansată.
În afectiuni hepatice însotite de colestază există tulburări importante ale metabolismului lipoproteinelor:
- cresterea colesterolului liber si a LDL prin scaderea eliminarii acestora;
- scăderea HDL;
- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide
66%).
Lipoproteina X apare în situatii patologice caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitul congenital sau dobandit de LCAT, CBP (ciroza biliara primitiva).
In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:
- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit
- reducerea absorbtiei intestinale – secundar stazei portale si reducerii
excretiei de lichid biliar – pierderi prin scaun (steatoree)
- Tulburările echilibrului acido-bazic
- Alcaloza metabolică apare în contextul hiperaldosteronismului
secundar din IHC, ce stimulează la nivelul tubilor renali contorti
si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloză metabolică) si potasiu
(hipopotasemie). - Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin activarea
sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H). - Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizată prin scăderea
concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin
hiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscărilor respiratorii
(disfunctie ventilatorie de tip restrictiv) din cauza ascitei si
revărsatelor pleurale, precum si aparitia sunturilor vasculare
intrapulmonare dreapta-stanga determină stimularea hipoxică
a centrilor respiratori.
Acidoză mixtă (respiratorie si metabolică) – in formele severe de IH prin:
- hipoventilatie alveolară generalizată (cu acidoză respiratorie), datorită deprimării activitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală a sistemului nervos central;
- acumulare de acid lactic (acidoză metabolică), datorită scăderii utilizării lactatului în gluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatică indusă de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenal cu scăderea secretiei tubulare a H, a
amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoză metabolică);
- cresterea productiei de corpi cetonici datorită excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultă cantităti mari de acetil-CoA, care, în conditii de hipoxie hepatică, nu poate fi folosită în ciclul Krebs; în aceste conditii, predomină calea cetogenezei.
Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprimă contractilitatea miocardică;
- favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);
- inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia encefalopatiei).
II. Tulburările endocrine
- La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,
astfel încât, insuficienta hepatocitară cronică se caracterizează prin aparitia unor disfunctii hormonale.
- Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului
* Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scăderea inactivării aldosteronului la nivel hepatocitar;
- activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron datorită scăderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroză hepatică si hipertensiune portală.
- hipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii venoase
la nivelul cordului drept si scăderea debitului cardiac.
- edemele, ascita determină scăderea VSCE.
- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferică si
redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.
- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu
scăderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei
sindromului hepato-renal.
- Hiperaldosteronismul determină tulburări hidroelectrolitice, cu
retentie hidrosalină (edeme sistemice si ascită), cresterea
eliminării renale de K si hipopotasemie, precum si secretie
tubulară crescută de ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si
alcaloză metabolică.
- Scăderea inactivării hepatice a cortizolului
- scăderea catabolizării hepatice si tratamentele prelungite cu
corticoizi determina cresterea nivelului plasmatic al acestora. - Hipercorticismul se manifestă rar clinic, cel mai frecvent apar
tulburările metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice. - Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu aparitia
hipercortizolemiei, determină în timp scăderea sintezei de
ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redusă a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu
scăderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in fazele
tardive (insuficientă corticosuprarenală).
- Scăderea inactivării hormonilor sexuali
- scade catabolizarea hepatică a androgenilor si estrogenilor.
Testosteronul nu se acumulează, el fiind transformat în estradiol la nivelul tesuturilor periferice (în special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei. - Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor sexuali determină acumulare plasmatică de estrogeni, la ambele sexe.
Hiperestrogenismul apare si datorită scăderii eliminării biliare a
estrogenilor (explicată prin colestaza apărută în insuficienta
hepatică). - Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin
urină sub formă de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati în estriol si estronă si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat.
- Excesul de glucagon si insulină
- stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca urmare a tendintei de scădere a VSCE) a celulelor α-pancreatice
determină aparitia unui exces plasmatic de glucagon.
Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la
hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice). - Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explică stimularea celulelor β-pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei. Datorită unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezistentă tisulară
crescută la actiunea insulinei, chiar în conditiile unui exces de insulină plasmatică.
III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea hemostazei
si fibrinolizei
- Scăderea capacitătii de sinteză proteică la nivelul ficatului
determină scăderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulării
vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti
(I, V, XII). - Deficitul de vitamina K
- Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si
hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale. - Hiperfibrinoliza primară secundar scaderii ratei de
metabolizare hepatică a activatorilor tisulari ai plasminogenului
si scăderii capacitătii de sinteză a inactivatorilor fibrinolizei (α1-
antitripsina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina). - Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori plasmatici ai
coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de
degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhibă trombina, cu afectarea
suplimentară a procesului de coagulare. - Hiperfibrinoliza secundară si coagularea intravasculară diseminată (CID) - hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale întinse secundar agresiunii endotoxinelor bacteriene intestinale în exces (datorită sunturilor porto-cave si scăderii functiei antitoxice a ficatului) cu aparitia de procese trombotice urmate de fenomene hemoragice induse de consumul factorilor de coagulare si trombocitelor.
- Hiperactivarea initiala a procesului de coagulare poate apare ca urmare a deficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S).
- Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitară, cu aparitia trombocitopeniei (explicată si prin
splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP). - Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, din cauza consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), în conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sângerărilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliză).
- În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantităti mari de activator tisular al plasminogenului si de activarea plasminogenului de catre fibrina produsa in faza initiala de
coagulare. - Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii în vena portă, după o masă bogată sau după un efort fizic.
- hemoragia digestivă superioară se poate complica prin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.
IV. Deficitul functiei de detoxifiere
- Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite, macrofage si celule Kupffer.
La pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot apare tulburări în functia de detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numărului de hepatocite functionale;
- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în mod normal de albumine) să fie prezente în concentratii crescute, sub formă nelegată, în plasmă si intracelular, cu posibilitatea cresterii activitătii farmacologice a acestora;
- hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea arhitecturii normale
a ficatului) care duce la scăderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
* Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este reprezentat
de reticulul endoplasmic hepatocitar, în special prin reactii
de oxidare si glucuronoconjugare. În insuficienta hepatică sunt afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizării de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.
- sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice
de către endotoxine si bacterii gram-negative absorbite la nivelul intestinului, astfel încât, acestea ajung în circulatia generală si determină endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizării medicamentelor în insuficienta hepatică
Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:
- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina medicamentul
respectiv.
Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si a hormonilor
endogeni depinde de:
* - sistemele enzimatice implicate în transformările biochimice ale acestor produsi;
* - efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a fluxului sanguin
provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.
La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.
- Reactiile fazei I
- modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor
supuse procesului de detoxifiere hepatică, prin procese de oxidare,
reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau
metilare. - Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450 (microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, în special cele care implică
functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi: - induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
- inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.
Administrarea concomitentă a două substante metabolizate de aceeasi
enzimă microzomală poate determina potentarea sau scăderea eficacitătii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ decât cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ decât prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformată în dimetilimipramină (agent antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic într-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
- Reactiile fazei a II-a
- pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.
- implică transformarea substantelor lipofile în derivati hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizată de UDP (uridin-difosfat) glucuroniltransferazele de la nivel microzomal), cu formare de derivati
glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină. - substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic.
- La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor enzimelor
microzomale, duce la scăderea ratei de inactivare si eliminare a
medicamentelor, precum si a altor produsi: - anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă, glucocorticoizi etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină, rifampicină, trimetoprim etc.).
- Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficientă hepatocitară, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.
- Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale medicamentelor -
exemplu este cresterea sensibilitătii sistemului nervos central la opiacee
si alte sedative. (în bolile hepatice cronice apare coma hepatică
precipitată de administrarea de benzodiazepine) - Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă hepatocitară starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrării benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos
central. - Mecanismele prin care diferite substante exercită un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor căi metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normală a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicitătii acetaminofenului.
Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii intermediari este un
radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările
sulfhidril ale acestora. - În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în prezenta glutationului redus. În prezenta unor cantităti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroză
hepatocitară. - În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupări sulfhidril, sub formă de N-acetilcisteină, poate preveni lezarea hepatică.
V. Sindromul icteric
- tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocitului si până la nivelul duodenului, cu încetinirea sau oprirea fluxului biliar si cresterea în circulatie a componentelor bilei (bilirubină, săruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinică principala - icterul.
Cauze de producere a icterului în insuficienta hepatică sunt:
- hemoliză crescuta prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP– glucuroniltransferaze);
- obstructia căilor biliare intrahepatice (sdr icteric survine prin colestaza).
Mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii si constau in obstructia cailor biliare intra sau extrahepatice sau scaderea peristaltismului acestora prin proces inflamator si edem parietal, obstructie prin obstacol intrinsec/intralumenal (calcul sau proces tumoral) sau obstructie prin compresie extrinseca (tumori, adenopatii, chisturi).
Consecintele colestazei:
- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;
- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliară;
- modificări de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric – la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.
Sindromul icteric din insuficienta hepatică se datorează în principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubină conjugată) în sânge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicări anormale între canaliculele biliare si sinusoidele hepatice, în contextul procesului de remaniere fibroasă hepatică.
Decompensarea vasculara
- secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare
- HTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificări cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatică.
Există o relatie strânsă între decompensarea parenchimatoasă si
decompensarea vasculară:
- decompensarea parenchimatoasă determină decompensare
vasculară si ambele tulburări fiziopatologice induc encefalopatia
hepatică;
- decompensarea vasculară reprezintă poate agrava decompensarea parenchimatoasă, la rândul ei factor ce agravează decompensarea
vasculară;
- HTP - cresterea presiunii hidrostatice în vena portă peste 30 cm
solutie salină (presiunea normală în vena portă este 10-15 cm solutie
salină; rezistenta vasculară la nivelul sinusoidelor hepatice este mică)
sau cresterea gradientului presional porto-cav peste 10 mmHg (în
conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte
si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice). - Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin în sistemul port si de rezistenta vasculară în sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin în sistemul port
(splenomegalie importantă, fistule arteriovenoase) sau al cresterii
rezistentelor în acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sângelui portal. O rezistentă la orice nivel între cordul
drept si vasele splahnice determină transmiterea retrogradă a unei
presiuni sanguine crescute. - Obstructia la nivel venos presinusoidala:
- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.
- Obstructia postsinusoidală:
- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice,
venei cave inferioare. - intrahepatica (boală venoocluzivă în care sediul principal al
leziunii sunt venulele hepatice). - Obstructia sinusoidală este caracteristică cirozei hepatice.
- rezistenta sinusoidală la curgerea sângelui portal poate fi
prezentă la mai multe niveluri în acelasi timp. - Clasificarea HTP în functie de sediul blocajului
a. HTP prin blocaj prehepatic, în care RVP este crescută în
sectorul prehepatic (vena portă, vena splenică), poate avea
drept cauze afectiuni care tulbură fluxul portal prin procese
intravasculare sau prin compresiuni de vecinătate:
- obstructia congenitală a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii,
pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;
- tromboza venei porte sau a venei splenice în procese inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate,
fistule arterioportale.
În cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescută în vena
portă si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidală si postsinusoidală sunt normale, iar functia hepatică este normală (dacă blocajul prehepatic nu este secundar unei hepatopatii).
b. HTP prin blocaj intrahepatic
HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal,
sinusoidal sau postsinusoidal.
- HTP presinusoidală - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi
afectat, în functie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;
- anevrismele arteriovenoase hepatice;
- granulomatoza hepatică (sarcoidoză);
- boala Wilson;
- steatoza hepatică;
- amiloidoza hepatică;
- scleroza hepatoportală (HTP idiopatică) etc. - HTP sinusoidală - creste rezistenta la curgerea sângelui portal în sectorul sinusoidal din cauza remanierilor parenchimului hepatic - frecvent în ciroza hepatică.
- Ciroza hepatică (80% dintre cazurile de HTP sinusoidală) - modificări ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroză, noduli de regenerare hepatică) ce duc la modificări ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de către nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificările structurale hepatice (zonele de necroză hepatocitară)
determină distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular; - formarea de sunturi între ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezultă din sinusoidele indemne, cu reducerea cantitătii de sânge la nivelul hepatocitelor.
Modificările irigatiei hepatice determină o tulburare a fluxului sanguin si în sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
- HTP postsinusoidală poate fi produsă prin:
- fibroza congenitală hepatică (HTP este consecinta scăderii
dimensiunilor patului venular postsinusoidal, în conditiile
fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a
venulelor postsinusoidale); - endoflebita hepatică (apare în conditii patologice diverse:
tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele
suprahepatice); - boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor
postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).
c. HTP prin blocaj posthepatic
(suprahepatic)
- sindromul Budd-Chiari - obliterarea
totală sau partială a venelor
suprahepatice: boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stări septice), boli neoplazice (hepatice,
suprarenaliene), stări postiradiere, stări postchirurgicale, administrare de contraceptive orale.
-staza venoasă sistemică din insuficienta cardiacă dreaptă si pericardita constrictivă,
cu cresterea presiunii în vena cavă inferioară si teritoriul port, fara varice esofagiene;
- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecinătate.
Consecinte fiziopatologice ale HTP
Agravarea decompensării parenchimatoase preexistente
- Necroza hepatocitară - eliberare de citokine si factori de crestere
(FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri
si membrane fibroase care dezorganizează arhitectura normală a ficatului. - capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formează legături directe între circulatia portă si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de sânge portal.
Apar, de asemenea, si anastomoze arterio-portale care determină
cresterea suplimentară a presiunii în sistemul port. - Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare
lichidiană ce afectează structura hepatocitară si difuziunea
oxigenului, cu accentuarea fenomenelor de hipoxie hepatică. - Scăderea fluxului sanguin portal hepatic accentueaza atrofia
hepatică, indusă de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive
hepatice. - Scăderea aportului de sânge portal la nivelul ficatului, duce la
scăderea functiei de sinteza hepatica si la alterarea structurilor
membranare celulare si subcelulare - Hipovolemia relativă în conditiile ascitei, edemelor sistemice,
tratamentelor diuretice si modificărilor de distributie a sângelui circulant, poate induce ischemie hepatică si afectarea suplimentară a functiei hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice
- prin ramuri ale sistemului port
- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cavă
superioară; - vena mezenterică inferioară, venele hemoroidale, vena cavă inferioară;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate
- vena ombilicală, sistemul cav (circulatia colaterală abdominală superficială,
“capul de meduză”); - anastomoze splenorenale.
Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.
Avantaj: sunturile portosistemice reprezintă căi de deviatie prin care sângele portal ocoleste barajul vascular si creste intoarcerea cardiaca.
Dezavantaje:
- cresterea riscului de hemoragie digestivă superioară;
- aparitia modificărilor cardiohemodinamice;
- favorizează aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita
- acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii peritoneale. Evenimentul
care declansează această acumulare lichidiană nu a fost clar precizat.
Teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.
a. Teoria “umplerii deficitare” - sechestrarea crescută de lichid la nivelul
patului vascular splanhnic din cauza HTP, cu scăderea volumului sanguin
circulator eficace (VSCE).
b. Teoria “prea-plinului” - de retentia renală inadecvată de apă si sodiu, în
absenta hipovolemiei.
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune arteriala si debit cardiac crescut
HTP determină aparitia vasoconstrictiei arteriolare splanhnice, cu scăderea umplerii patului arterial, stimularea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberării de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol în aparitia ascitei
- Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se opune
intravazării lichidiene la capătul venos al capilarului - Hipoalbuminemia cu scădere a presiunii coloidosmotice
plasmatice - Cresterea permeabilitătii capilare la nivelul seroasei peritoneale
datorita stazei prelungite - Intensificarea reabsorbtiei renale de apă si sodiu apare în
evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos între
teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.
Când sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vasculară apare sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic, cu
scăderea VSCE (hipovolemie relativă).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renală, determină modificări hemodinamice intrarenale:
- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali
spre nefronii juxtamedulari care au ansă Henle lungă si capacitate
mare de reabsorbtie a apei; - stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renină- angiotensină-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu cresterea reabsorbtiei renale de Na si secundar de apă.
Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizată si de :
- reducerea inactivării hepatice a aldosteronului în conditiile afectării
hepatocitare;
- scăderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial în conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilitătii renale la actiunea acestuia;
- cresterea descărcărilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron si scăderea sensibilitătii la actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalină:
- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;
- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatică).
Retentia hidrosalină poate duce la normalizarea VSCE.
Dacă edemele masive interstitiale se opun extravazării unor noi
cantităti de lichid în interstitii, VSCE poate creste peste normal.
Retentia hidrosalină poate reprezenta un factor de crestere a
presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu
accentuarea edemelor si ascitei, tendintă de scădere a VSCE si întretinerea activitătii crescute a sistemului renină- angiotensină-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizării lichidelor extravazate la nivel peritoneal se
datorează si cresterii presiunii hidrostatice în sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroză afectează
vasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice în sistemul port.
- Cresterea presiunii hidrostatice si reducerea celei coloidosmotice în
sistemul limfatic hepatic favorizează extravazarea limfei prin capsula
hepatică. Acumularea limfei întraperitoneal determină cresterea
presiunii coloidosmotice a lichidului de ascită si favorizează retentia
acestuia - Limfa hepatică poate trece în cavitatea peritoneală si în absenta
hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu
Tulburări cardiovasculare
- Modificări ale circulatiei periferice:
- hipervolemia (hiperaldosteronism secundar, hiperestrogenism, hipersecretie de ADH) urmata de hipovolemie (secundar etravazarii apei in interstitii si seroase) cu scaderea VSCE
- vasoconstrictie periferica indusa de activarea simpatica in conditiile scaderii VSCE
- scăderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea sunturilor portocave si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorită depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice în conditiile sintezei de falsi neurotransmitători (octopamina, α-metildopa);
- modificarea distributiei volumului sanguin total între sectorul arterial si
sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoasă si hipovolemie arterială,
cu scăderea VSCE) - sindromul circulator hiperkinetic se caracterizează prin cresterea debitului cardiac (efect al cresterii întoarcerii venoase datorită anastomozelor porto- sistemice si tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sângelui (efect al scăderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni).
- Modificări ale activitătii cardiace
- Activitatea ventriculului stâng în limite normale – presarcina crescuta
datorită sunturilor porto-cave si postsarcina este scăzută.
Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:
- disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a proteinelor
contractile miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B – cofactori in glicoliza oxidativa.
* În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă energometabolică
(sindrom Hegglin), caracterizată prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scăderea duratei sistolei mecanice;
- scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar în conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiacă desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectată prin:
- cresterea presarcinii în conditiile deschiderii sunturilor porto-
cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;
- cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărută tardiv ca
urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare
determinate de excesul de serotonină (inactivare hepatică
redusă).
Tulburări renale (sindromul hepato-renal)
Sindromul hepato-renal - crestere progresivă a produsilor de retentie azotată, oligurie progresivă si hiponatremie. IR este initial functională, apoi, prin
persistenta ischemiei renale poate deveni IR organică.
- Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroză hepatică si HTP, la care VSCE este foarte scăzut, în mai multe etape:
- remanierile structurale hepatice determină un bloc postsinusoidal sever cu sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic;
- trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formarea ascitei, cu scăderea accentuată a VSCE (hipovolemie arterială);
- scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre corticală spre medulară;
- vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare (oligurie) si retentie de produsi azotati;
- mentinerea în timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.
- Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu decompensare
parenchimatoasă severă cu rezistenta vasculară periferică scăzută. - Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de tulburări ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-
alanin-hidroxilază (enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în tirozină) cu transformarea fenilalaninei în tiramină (precursor al falsilor neurotransmitători simpatici). - Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc noradrenalina la nivelul
terminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolamine care
explică scăderea severă a rezistentei vasculare periferice (tesut
muscular si cutanat). - Acest fenomen de “furt sanguin” determină tulburarea distributiei
normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului
sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (în
conditiile persistentei ischemiei renale) IR organică
Tulburări respiratorii
- disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scăderea capacitătii vitale si a compliantei pulmonare, explicată prin:
- distensia abdominală determinată de prezenta lichidului de ascită cu
hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscărilor diafragmatice în timpul respiratiei; - reducerea compliantei pulmonare datorită HT pulmonare si a cresterii rigiditătii pulmonare în conditiile stazei pulmonare;
- platipnee – dispnee la trecedea din clinostatism in ortostatism si ortodeoxie – accentuarea hipoxiei in ortostatism fata de clinostatism (accentuarea dilatatiei vaselor pulmonare mici cu scaderea raportului ventilatie/perfuzie – cresc
sinteza pulmonara de NO si angiogeneza pulmonara hormono-dependenta, accentuata de estrogeni si progesteron) - revărsate pleurale ce pot apărea în faze avansate ale HTP ca efect al
hipoalbuminemiei si al factorilor locali - HT venoasă în mica circulatie datorită deschiderii sunturilor dintre venele periesofagiene si venele pulmonare;
- cresterea permeabilitătii capilare datorită stazei si hipoxiei secundare;
- scăderea drenajului limfatic în mica circulatie.
- Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explică prezenta dispneei (în special la efort) la pacienti cu HTP si ascită.
- Disfunctia ventilatorie restrictivă determina scăderea presiunii
partiale a oxigenului în sângele arterial (insuficientă pulmonară). - Scade difuziunea prin membrana alveolo-capilara ca urmare a
aparitiei edemului interstitial in conditii de hipoproteinemie - Insuficienta pulmonară poate avea drept cauză si aparitia
fenomenului de sunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor
arteriolo-venulare intrapulmonare din cauza cresterii presiunii din
circulatia pulmonară - parte din sângele neoxigenat provenit din
VD ocoleste alveolele pulmonare.
Encefalopatia hepatică (EH)
- sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihică
(modificări ale stării de constientă, ale comportamentului si personalitătii) si semne neurologice (asterixis sau “flapping tremor”, modificări ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificări electroencefalografice)
Factori patogeni implicati în aparitia EH:
- insuficienta hepatocelulară severă (deficitul capacitătii de sinteză si
detoxifiere hepatică);
- sunturile intrahepatice si extrahepatice între circulatia portală si cea sistemică (substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate în ficat si produc tulburări ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi :
- EH acută sau coma hepatică (potential reversibilă), apărută în
insuficienta hepatică acută (factorul patogen esential este insuficienta
hepatocelulară); - EH cronică si progresivă (portosistemică), apărută în ciroza hepatică (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelulară si
decompensarea vasculară, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).
Au fost formulate mai multe teorii care încearcă să explice patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicitătii amino-acizilor;
- teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale
- cresterea NH3 la pacienti cu insuficientă hepatică apare datorită depăsirii capacitătii mecanismelor de detoxifiere hepatică
- in conditii normale, ficatul transformă NH3, produs toxic, în uree
Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (sursă minoră);
- NH3 intestinal provine din dezaminarea bacteriana a proteinelor ingerate si a aminoacizilor interstinali, din metabolizarea ureei eliminate intestinal (sub actiunea bacteriilor producătoare de urează) sau, în caz de hemoragie
degestivă superioară (ruperea varicelor esofagiene) din metabolizarea proteinelor sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml sânge).
- NH3 produs în celula tubulară distală poate reprezenta o sursă importantă care să precipite instalarea EH, prin retrodifuziunea amoniacului in sange.
Detoxifierea NH3
- se realizează în conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.
a. La nivel celular NH3 se cuplează cu componente ale ciclului Krebs si
pătrunde intramitocondrial: - NH3 + acid α-cetoglutaric = glutamina care este eliberată în circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformată în glutamat si NH3 care se elimină urinar sub formă de clorură de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat în circulatie; la nivelul
ficatului, aspartatul se transformă în uree în ciclul ureogenetic.
b. NH3 intestinal este preluat de sângele venos si transportat prin vena portă la ficat. NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitină = citrulină;
citrulină + aspartat = arginină;
arginina, în prezenta arginazei hepatice, se transformă în ornitină, cu formare de uree.
Productia zilnică de uree este de 20-30 g, care se elimină 80% urinar si 20% intestinal.
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezentă, iar în
IHC ea este inconstantă.
IHA
* În conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este
redusă din cauza hepatocitolizei, cu scăderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelată cu
severitatea hepatocitolizei.
IHC
* În IHC, hiperamoniemia este inconstantă. Sinteza de uree poate fi
mentinută în limite normale sau este moderat scăzută datorită
fenomenelor de regenerare hepatocitară prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate apărea ca urmare a unor cresteri accidentale a
aportului de amoniac:
- prezenta în intestin a unor cantităti crescute de substrat din care se
poate forma NH3;
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolică severă;
- hipopotasemia;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest
mecanism este important si în conditiile în care productia intestinală de NH3 este normală).
Efectele patogene ale NH3
- NH3 este o substantă liposolubilă cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalică la nivelul SNC unde exercită efecte toxice metabolice de tip deprimant.
- Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul
celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul α-cetoglutaric,
cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consumă în exces ATP pentru a fixa în continuare NH3, cu formare de glutamină. Prin acest mecanism se realizează o depletie de acid glutamic si ATP. - Scăderea acidului α-cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la
deprimarea activitătii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu
două consecinte: - scade productia intramitocondrială de ATP, cu stimularea glicolizei
anaerobe în celula nervoasă; - acidul piruvic rezultat din glicoliză este transformat integral în acid
lactic, cu scăderea pH-ului intracelular; acidoza favorizează intrarea NH3 în celula nervoasă; - Scăderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol în neurotransmisie) determină tulburări functionale la nivel cerebral.
- Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizează acumularea de acid α-aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei.
- NH3 intervine în patogenia EH si prin inhibarea transportului de
glucoză la nivelul membranei neuronale, interferand cu functia
moleculelor de tip GLUT.
Teoria toxicitătii amino-acizilor
- Aminoacizii în exces traversează bariera hematoencefalică (BHE)
- În conditii normale, sistemul transportor al leucinei transportă prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucină, izoleucină, metionină, valină
si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan si fenilalanină. - În IHC, predomină transportul prin BHE de metionină si triptofan.
- Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect
anabolizant) stimulează captarea si metabolizarea AAR la nivelul
musculaturii striate, cu scăderea concentratiei lor plasmatice. - Raportul AAR / AAA scade sub 1 în insuficienta hepatică (valoarea
normală a raportului este aproximativ 3). - Metionina si triptofanul se acumulează la nivelul SNC, exercitând efecte toxice:
- Triptofanul exercită un efect excitant direct si indirect (intestinal,
triptofanul este transformat în indoli si scatoli cu efecte neurotoxice -
inhibă procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati în indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. - Metionina induce tulburări ale proceselor metabolice neuronale în
mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transformă în
mercaptani cu efect deprimant asupra procesului respirator
mitocondrial)
Prezenta în aerul expirat a mercaptanilor, formati în intestin din aac care contin sulf (metionina) si ajunsi în circulatia generală prin
anastomozele porto-sistemice, explică halena fetidă (foetor
hepaticus) a pacientilor cu IH.
Teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici
- În transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul
glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul γ-
aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc.
- în IH apare o depletie de neurotransmitători care sunt înlocuiti de substante
cu actiune slabă/nulă de neurotransmitător sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.
Efectul neurotransmitătorilor adevărati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta “falsilor” neurotransmitători (octopamina).
“Falsii” neurotransmitători se formează:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.
- La nivel intestinal
- IH - deficit de fenilalaninhidroxilază si o scădere a dezaminării oxidative a fenilalaninei. În aceste conditii, din decarboxilarea fenilalaninei rezultă
tiramina care la nivelul terminatiilor simpatice este transformată în
octopamină care înlocuieste dopamina (depletie de dopamină). - La nivel cerebral
- BHE devine permeabilă pentru AAA (fenilalanină, tirozină) care se
acumulează în neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei inhibă tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina,
sub actiunea unei decarboxilaze trece în tiramină si apoi octopamină. - Depletia de dopamină si noradrenalină la nivelul SNC alterează functia căilor dopaminergice si noradrenergice.
- Afectarea căilor dopaminergice
- reducerea transmiterii dopaminergice la nivelul căilor extrapiramidale (apar manifestări de tip parkinsonian);
- reducerea transmiterii dopaminergice tuberoinfundibulare, cu insuficienta functionala la nivelul axei hipotalamo-hipofizare;
- Afectarea căilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel cu reducerea vitezei de conducere la nivelul acestora.
- modificări neurovegetative si endocrine, cu scăderea capacitătii de adaptare la agresiuni diverse,
- tulburări neurologice;
- diminuarea stării de constientă.
- GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. În EH, există două surse de GABA:
- sursa endogenă (sinteza GABA pleacă de la acidul glutamic ce se formează din acidul α-cetoglutaric si NH3; în continuare, din acidul glutamic si NH3, în prezenta ATP, se formează glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinală (din acidul glutamic din colon, sub actiunea
decarboxilazelor bacteriene; datorită sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct în circulatia generală si nu mai suferă procesul de transaminare hepatică). - RGABA reprezintă un complex format din trei receptori diferiti cu efect inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele
endogene si exogene; benzodiazepinele endogene se formează în colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza
lor este stimulată de hiperamoniemie si mangan; - receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).
- Efectul inhibitor al acestor substante se exercită prin deschiderea canalelor de clor, cu pătrunderea intracelulară a unei cantităti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si
inducerea stării de inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte
- IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acizi grasi cu mai puntin de 6 atomi de C) - se formează în colon prin degradarea bacteriană a polizaharidelor – in exces activeaza direct receptorii celulari cuplati cu
proteinele G, cresc consumul de oxigen celular, inhiba deacetilarea
histonei, accentuand fenomenele de transcriptie ADN, reduc rata de
regenerare hepatocitara. - EH apare ca efect al însumării efectelor toxice ale aminoacizilor,
amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA,
benzodiazepinelor endogene si sintezei de “falsi” neurotransmitători
sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice,
hidroelectrolitice, cresterii permeabilitătii BHE pentru anumite substante, modificărilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizează diversele
forme de insuficientă hepatică.
