farmakodinamika

Question 1

SAR I QSAR

Answer 1

Modeli odnosa strukture i aktivnosti - SAR, kvantitativnih odnosa strukture i aktivnosti - QSAR, matematički su modeli koji se mogu upotrebljavati za predviđanje fizikalno-kemijskih i bioloških svojstava spojeva, a koriste se i u dizajnu novih lijekova

Question 2

ODNOS VEZANJA I KONCENTRACIJE LIJEKA

Answer 2

Odnos vezanja i koncentracije ima oblik hiperbole u sustavu u kojem je koncentracija lijeka prikazana na apscisi, a postotak vezanje na ordinati. Kada se koncentracija prikaže u logaritamskoj skali, odnos više nije hiperbola već sigmoidna krivulja.

Question 3

Koncentracija lijeka vezanog za receptore ovisi o

Answer 3

koncentraciji lijeka koji nije vezan za receptore (koncentracija slobodnog lijeka, c),
ukupnoj koncentraciji raspoloživih receptora (Bmax)
koncentraciji slobodnog lijeka pri kojoj je 50% raspoloživih receptora zauzeto lijekom (Kd, konstanta disocijacije ili konstanta ravnoteže) ona je obrnuto proporcionalna AFINITETU
Takvi lijekovi imaju visoku potentnost (objasnit će se kasnije) i zauzimaju veliki broj receptora pri maloj koncentraciji. Valja primijetiti da receptori postaju zasićeni (nestaje broj slobodnih, nevezanih receptora) pri koncentracijama koje su više od konstante disocijacije lijeka.

Question 4

krivulja doza-učinak

Answer 4

njom se ne određuje maksimalni učinak lijeka (za razliku od krivulje konc.lijeka-učinak)
daje info o varijacijama na osjetljivost lijeka u populaciji

Question 5

ED50 I Kd

Answer 5

EC50 je novi pojam i označuje koncentracija lijeka pri kojoj se ostvaruje 50% najvećeg učinka lijeka (Emax), a mjera je to potentnosti lijeka. Kd je, kao što je prethodno objašnjeno, koncentracija lijeka pri kojoj je 50% raspoloživih receptora zauzeto lijekom

Question 6

potentnost

Answer 6

obrnuto proporcionalna EC50

Question 7

agonisti i antagonisti

Answer 7

PUNI AGONIST- potpuna aktivacija receptora - postiže puni učinak
PARCIJALNI AGONIST - aktivacija receptora - postiže djelomični učinak
ANTAGONIST - posjeduje afinitet za receptor ali NE POSJEDUJE INTRINZIČKU AKTIVNOST, onemogućuje vezanje agonista
INVERZNI AGONIST - nema aktivacije receptora, učinak je SUPROTAN učinku aktivacije receptora

Question 8

GABA receptori s agonistima i inverznim agonistima

Answer 8

Prikazan je GABA receptor čija je konstitutivna aktivnost prisutna i bez prisustva lijeka i uključuje umjerenu otvorenost kloridnog kanala te posljedično umjereni ulazak kloridnih iona u stanicu.
Agonisti receptora (primjerice benzodiazepini i barbiturati) djeluju tako da povećavaju udio receptora u aktivnoj konformaciji: povećava se otvorenost kloridnog kanala i utok kloridnih iona (posljedično nastaje hiperpolarizacija stanica i ostvaruje se anksiolitički učinak i sedacija).
Inverzni agonisti receptora (primjerice endogene tvari, endozapini) djeluju tako da povećavaju udio receptora u inaktivnoj konformaciji: zatvara se kloridni kanal i smanjuje utok kloridnih iona (posljedično nastaje depolarizacija stanice i pojavljuje se ekscitacija i uznemirenost kao učinak).

Question 9

kompetitivni/nekompetitivni

Answer 9

Pri receptorski posredovanom antagonizmu:
primjer za kompetitivni antagonizam je propranolol koji se natječe s izoproterenolom za isto vezno mjesto i pri dovoljno velikoj koncentraciji agonista izoproterenola ostvaruje se isti maksimalni učinak kao da antagonist nije prisutan.
primjer za nekompetitivni antagonizam je fenoksibenzamin koji se ne natječe s norepinefrinom (sinonim za noradrenalin) za isto vezno mjesto već se kovalentnom vezom veže za adrenergične receptore i bez obzira na rastuću koncentraciju agonista norepinefrina, maksimalni se učinak smanjuje.

Question 10

pričuvni receptori

Answer 10

Emax postignut pri B < Bmax
postoje ako je EC50 < Kd (afinitet lijeka ostaje isti)
Oni se dokazuju pokusima s rastućim koncentracijama ireverzibilnih antagonista
stvarni broj receptora > broj dostupnih efektora
trajanje aktivacije efektora > trajanje interakcije lijek-receptor
u tkivima s najvećom koncentracijom pričuvnih receptora, agonisti imajuu najniži EC50 i ostvaruju najveću potentnost

Question 11

tirozin-kinazni receptori

Answer 11

KATALITIČKI REC.
EGF, TGF-beta, inzulin

CITOKINSKI REC.
-hormon rasta eritropoetin, interferon

Question 12

ostale vrste receptora

Answer 12

METABOTROPNI REC.
-sadržavaju G-protein
-drugii glasnici: cAMP, inozitol-3-fosfat, diacilglicerol
-muskarinski receptor za ACH

NUKLEARNI REC.
-jedini UNUTAR st.
-spolni hormoni, tiroidni, vit D

O RECEPTORU I O NAPONU OVISNI IONSKI KANALI
-najbrži
-nikotinski kanali
-serotonin, GABA
-kalcijski i kloridni

Question 13

promjene receptora

Answer 13

SUPSENZITIVNOST - gubitak receptora
SUPERSENZITIVNOST - nastanak novih
DESENZITIZACIJA - gubitak osjetljivosti rec

Question 14

promjene post-receptorskih mehanizama

Answer 14

iscrpljenje medijatora
kompenzacijski mehanizmi

Question 15

tahifilaksija

Answer 15

obično označava smanjenje učinka lijeka koje se događa u kratkom vremenskom periodu nakon primjene lijeka

Question 16

tolerancija

Answer 16

obično označava smanjenje učinka lijeka koje se događa kroz dulji vremenski period nakon dugotrajne primjene

Question 17

down regulacija

Answer 17

Dugoročno smanjenje broja receptora kao odgovor na kontinuiranu izloženost agonistima
U situaciji prekida primjene agonista očituje se nedostatan odgovor na endogeni agonist (fiziološke konc.) zbog premalog broja receptora

Question 18

up regulacija

Answer 18

Dugoročno povećanje broja receptora kao odgovor na blokadu aktivacije receptora duži period (denervacija ili primjena farmakološkog antagonista)
U situaciji prekida primjene antagonista očituje se pretjerani odgovor na fiziološke konc. endogenog agonista zbog povećanog broja receptora

Question 19

učinak na metabotropnim rec

Answer 19

1.Vezanja agonista potiče interakciju s G proteinom
2. Aktivirani se receptor fosforilira (GRK), fosforilacija potiče vezanje β arestina
3. Receptor - β arestin komleks se veže za obloženo udubljenje što potiče internalizaciju receptora
4. Odvajanje agonista smanjuje vezanje β arestina, omogućuje defosforilaciju receptora fosfatazama
5. Povratak receptora na staničnu membranu - resenzitizacija
6. Produljeno izlaganje agonistu pogoduje dostavu internaliziranih receptora do lizosoma i njihovu razgradnju, down-regulacija

Question 20

učinak lijeka zbog promjene u koncentraciji lijeka

Answer 20

povećan metabolizam lijeka (zbog indukcije metaboličkih enzima, npr.) ili smanjena apsorpcija lijeka (zbog bolesti GI sustava, npr.) smanjuju koncentraciju lijeka u organizmu.
U nekim patofiziološkim zbivanjima koja uključuju jetru i bubrege smanjuje se eliminacija lijeka, pa se u ovom slučaju koncentracija lijeka povećava

Question 21

Straubov fenomen

Answer 21

primjer binarnog učinka - sve ili ništa

Morfin uz svoj analgetski učinak ima i dobro definiran učinak na glatku muslulaturu perianalne regije miša gdje izaziva kontrakciju i posljedično podizanje repa: erekciju

Question 22

terapijska širina

Answer 22

raspon doza od minimalne djelotvorne doze do maksimalne netoksične, tolerabilne doze

Question 23

terapijski indeks (TI)

Answer 23

omjer središnje letalne i središnje djelotvorne doze (LD50 i ED50)

Question 24

faktor sigurnosti (FI)

Answer 24

dobije se usporedbom LD1 i ED99; dozu lijeka odgovornu za letalni učinak u 1% eks. životinja s terapijskim učinkom u 99% populacije

Question 25

konformacije receptora

Answer 25

Ri konformacija = receptor inaktivan, ne dovodi do učinka, čak i uz vezani lijek
prevladava u odsutnosti lijeka
snažnije se vežu inverzni agonisti i ostvaruju svoj učinak

Ra konformacija = mali vidljivi učinak, čak i u slučaju odsutnosti lijeka (konstitutivna aktivnost)
agonisti ostvaruju snažniju aktivaciju