farmakodinamika Flashcards
SAR I QSAR
Modeli odnosa strukture i aktivnosti - SAR, kvantitativnih odnosa strukture i aktivnosti - QSAR, matematički su modeli koji se mogu upotrebljavati za predviđanje fizikalno-kemijskih i bioloških svojstava spojeva, a koriste se i u dizajnu novih lijekova
ODNOS VEZANJA I KONCENTRACIJE LIJEKA
Odnos vezanja i koncentracije ima oblik hiperbole u sustavu u kojem je koncentracija lijeka prikazana na apscisi, a postotak vezanje na ordinati. Kada se koncentracija prikaže u logaritamskoj skali, odnos više nije hiperbola već sigmoidna krivulja.
Koncentracija lijeka vezanog za receptore ovisi o
koncentraciji lijeka koji nije vezan za receptore (koncentracija slobodnog lijeka, c),
ukupnoj koncentraciji raspoloživih receptora (Bmax)
koncentraciji slobodnog lijeka pri kojoj je 50% raspoloživih receptora zauzeto lijekom (Kd, konstanta disocijacije ili konstanta ravnoteže) ona je obrnuto proporcionalna AFINITETU
Takvi lijekovi imaju visoku potentnost (objasnit će se kasnije) i zauzimaju veliki broj receptora pri maloj koncentraciji. Valja primijetiti da receptori postaju zasićeni (nestaje broj slobodnih, nevezanih receptora) pri koncentracijama koje su više od konstante disocijacije lijeka.
krivulja doza-učinak
njom se ne određuje maksimalni učinak lijeka (za razliku od krivulje konc.lijeka-učinak)
daje info o varijacijama na osjetljivost lijeka u populaciji
ED50 I Kd
EC50 je novi pojam i označuje koncentracija lijeka pri kojoj se ostvaruje 50% najvećeg učinka lijeka (Emax), a mjera je to potentnosti lijeka. Kd je, kao što je prethodno objašnjeno, koncentracija lijeka pri kojoj je 50% raspoloživih receptora zauzeto lijekom
potentnost
obrnuto proporcionalna EC50
agonisti i antagonisti
PUNI AGONIST- potpuna aktivacija receptora - postiže puni učinak
PARCIJALNI AGONIST - aktivacija receptora - postiže djelomični učinak
ANTAGONIST - posjeduje afinitet za receptor ali NE POSJEDUJE INTRINZIČKU AKTIVNOST, onemogućuje vezanje agonista
INVERZNI AGONIST - nema aktivacije receptora, učinak je SUPROTAN učinku aktivacije receptora
GABA receptori s agonistima i inverznim agonistima
Prikazan je GABA receptor čija je konstitutivna aktivnost prisutna i bez prisustva lijeka i uključuje umjerenu otvorenost kloridnog kanala te posljedično umjereni ulazak kloridnih iona u stanicu.
Agonisti receptora (primjerice benzodiazepini i barbiturati) djeluju tako da povećavaju udio receptora u aktivnoj konformaciji: povećava se otvorenost kloridnog kanala i utok kloridnih iona (posljedično nastaje hiperpolarizacija stanica i ostvaruje se anksiolitički učinak i sedacija).
Inverzni agonisti receptora (primjerice endogene tvari, endozapini) djeluju tako da povećavaju udio receptora u inaktivnoj konformaciji: zatvara se kloridni kanal i smanjuje utok kloridnih iona (posljedično nastaje depolarizacija stanice i pojavljuje se ekscitacija i uznemirenost kao učinak).
kompetitivni/nekompetitivni
Pri receptorski posredovanom antagonizmu:
primjer za kompetitivni antagonizam je propranolol koji se natječe s izoproterenolom za isto vezno mjesto i pri dovoljno velikoj koncentraciji agonista izoproterenola ostvaruje se isti maksimalni učinak kao da antagonist nije prisutan.
primjer za nekompetitivni antagonizam je fenoksibenzamin koji se ne natječe s norepinefrinom (sinonim za noradrenalin) za isto vezno mjesto već se kovalentnom vezom veže za adrenergične receptore i bez obzira na rastuću koncentraciju agonista norepinefrina, maksimalni se učinak smanjuje.
pričuvni receptori
Emax postignut pri B < Bmax
postoje ako je EC50 < Kd (afinitet lijeka ostaje isti)
Oni se dokazuju pokusima s rastućim koncentracijama ireverzibilnih antagonista
stvarni broj receptora > broj dostupnih efektora
trajanje aktivacije efektora > trajanje interakcije lijek-receptor
u tkivima s najvećom koncentracijom pričuvnih receptora, agonisti imajuu najniži EC50 i ostvaruju najveću potentnost
tirozin-kinazni receptori
KATALITIČKI REC.
EGF, TGF-beta, inzulin
CITOKINSKI REC.
-hormon rasta eritropoetin, interferon
ostale vrste receptora
METABOTROPNI REC.
-sadržavaju G-protein
-drugii glasnici: cAMP, inozitol-3-fosfat, diacilglicerol
-muskarinski receptor za ACH
NUKLEARNI REC.
-jedini UNUTAR st.
-spolni hormoni, tiroidni, vit D
O RECEPTORU I O NAPONU OVISNI IONSKI KANALI
-najbrži
-nikotinski kanali
-serotonin, GABA
-kalcijski i kloridni
promjene receptora
SUPSENZITIVNOST - gubitak receptora
SUPERSENZITIVNOST - nastanak novih
DESENZITIZACIJA - gubitak osjetljivosti rec
promjene post-receptorskih mehanizama
iscrpljenje medijatora
kompenzacijski mehanizmi
tahifilaksija
obično označava smanjenje učinka lijeka koje se događa u kratkom vremenskom periodu nakon primjene lijeka
tolerancija
obično označava smanjenje učinka lijeka koje se događa kroz dulji vremenski period nakon dugotrajne primjene
down regulacija
Dugoročno smanjenje broja receptora kao odgovor na kontinuiranu izloženost agonistima
U situaciji prekida primjene agonista očituje se nedostatan odgovor na endogeni agonist (fiziološke konc.) zbog premalog broja receptora
up regulacija
Dugoročno povećanje broja receptora kao odgovor na blokadu aktivacije receptora duži period (denervacija ili primjena farmakološkog antagonista)
U situaciji prekida primjene antagonista očituje se pretjerani odgovor na fiziološke konc. endogenog agonista zbog povećanog broja receptora
učinak na metabotropnim rec
1.Vezanja agonista potiče interakciju s G proteinom
2. Aktivirani se receptor fosforilira (GRK), fosforilacija potiče vezanje β arestina
3. Receptor - β arestin komleks se veže za obloženo udubljenje što potiče internalizaciju receptora
4. Odvajanje agonista smanjuje vezanje β arestina, omogućuje defosforilaciju receptora fosfatazama
5. Povratak receptora na staničnu membranu - resenzitizacija
6. Produljeno izlaganje agonistu pogoduje dostavu internaliziranih receptora do lizosoma i njihovu razgradnju, down-regulacija
učinak lijeka zbog promjene u koncentraciji lijeka
povećan metabolizam lijeka (zbog indukcije metaboličkih enzima, npr.) ili smanjena apsorpcija lijeka (zbog bolesti GI sustava, npr.) smanjuju koncentraciju lijeka u organizmu.
U nekim patofiziološkim zbivanjima koja uključuju jetru i bubrege smanjuje se eliminacija lijeka, pa se u ovom slučaju koncentracija lijeka povećava
Straubov fenomen
primjer binarnog učinka - sve ili ništa
Morfin uz svoj analgetski učinak ima i dobro definiran učinak na glatku muslulaturu perianalne regije miša gdje izaziva kontrakciju i posljedično podizanje repa: erekciju
terapijska širina
raspon doza od minimalne djelotvorne doze do maksimalne netoksične, tolerabilne doze
terapijski indeks (TI)
omjer središnje letalne i središnje djelotvorne doze (LD50 i ED50)
faktor sigurnosti (FI)
dobije se usporedbom LD1 i ED99; dozu lijeka odgovornu za letalni učinak u 1% eks. životinja s terapijskim učinkom u 99% populacije
