Farmacodinamia Flashcards
La mayoría de los medicamentos actúan al interactuar con un grupo relativamente pequeño de proteínas en el cuerpo humano, conocidas como ______
blancos farmacológicos:
receptores, canales iónicos regulados por voltaje, transportadores de membrana
hay algunos que no interactúan con nada
Receptores y enzimas ej:
Medicamentos como los inhibidores de la ECA (lisinopril) o los antagonistas del receptor AT1 (losartán) son ampliamente prescrito
Enzimas -> Atorvastatina (inhibidor de HMG-CoA reductasa), ibuprofeno (AINE)
blancos principales para la práctiva tx actual
Receptores
47%
Albuterol (agonista beta-2), opioides como tramadol, benzodiacepinas (moduladores GABA-A)
Canales iónicos regulados por voltaje:
Importantes en la conducción nerviosa y la contracción muscular
Ejemplos: Anticonvulsivantes como gabapentina (bloqueador de canales de Ca++) o bloqueadores de canales de calcio como amlodipino
-> diltiazem (bloqueador de canales de calcio tipo L
Transportadores de membrana
(2)
Inhibidores de la recaptura de serotonina (sertralina) o inhibidores de la bomba de protones (omeprazol)
Otros blancos farmacológicos
- Incluyen estructuras como ADN, ARN, ribosomas y proteínas estructurales
- Aunque menos comunes, son esenciales en ciertos contextos, como el tratamiento de infecciones o el cáncer
Algunos medicamentos tienen múltiples mecanismos de acción, lo que amplía nuestra comprensión sobre sus efectos. Por ejemplo
- Anfetaminas: Actúan como inhibidores del transportador de dopamina, pero también desplazan dopamina de las vesículas y activan receptores TAAR1
- Metformina: Reduce la glucosa a través de AMPK, inhibición de la glicerol-fosfato deshidrogenasa mitocondrial
- Niacina y estrógenos: Sus acciones incluyen GPCRs
Algunos medicamentos no requieren blancos biológicos específicos. Ejemplos
- Hidróxidos de aluminio y magnesio neutralizan químicamente el ácido gástrico
- Manitol actúa osmóticamente para promover diuresis o reducir edema
- Quelantes eliminan metales tóxicos
Ciertas interacciones, como el _________ o su redistribución en tejidos grasos, afectan la farmacocinética, pero no tienen efectos farmacodinámicos directos en un blanco terapéutico
enlace de medicamentos a albúmina sérica
Farmacóforo
Solo una parte específica del ligando interactúa con el receptor
-> conjunto de rasgos estéricos necesarios para asegurar las óptimas interacciones supramoleculares con un blanco biológico
Caract de los enlaces hidrófobos
- Interacciones débiles entre las regiones no polares, común en estructuras lipofílicas
- Propranolol (beta-bloqueador): Interactúa hidrofóbicamente con los receptores beta-adrenérgicos, ayudando a estabilizar la unión
- Ibuprofeno (AINE): Forma interacciones hidrófobas con la enzima COX, bloqueando su actividad
Caract de los enlaces covalentes
- Los más fuertes y generalmente irreversibles; implican electrones
- Ej. AAS -> forma enlace covalente con el sitio activo de la COX
omeprazol, alquilantes como mostaza nitrogenada
Caract de los enlaces electrostáticos
(van der Waals)
- Más fuerte que hidrófobos, más débiles que covalentes; involucran atracción entre cargas opuestas
- Atropina -> con receptor muscarínico
- Heparina -> se une a antitrombina III para potenciar efecto anticoagulante
- Lidocaína -> interactúa con canales de Na, bloqueando su conducción
En muchos casos, los fármacos forman una combinación de enlaces para estabilizar la unión con el receptor ejemplos:
- Adrenalina: Forma enlaces hidrófobos y electrostáticos con los r. adrenérgicos.
- Captopril: Interactúa con la enzima convertidora de angiotensina (ECA) mediante enlaces electrostáticos y coordinativos con el ion zinc del sitio activo
Enantiómero y ej
- Moléculas quirales que son imágenes especulares no superponibles entre sí, en farma import pues puede tener dif significativas en su act biológica
- Omeprazol tiene dos enantiómeros: R-omeprazol y S-omeprazol. El S-enantiómero, conocido como esomeprazol -> más eficaz en inhibir la bomba de protones
Mezcla racémica y ej
- Contiene cantidades iguales de ambos enantiómeros de un compuesto
- Esto suele ser menos eficaz pues alguno de ellos puede ser menos activo o tóxico
- Propranolol, usado para tratar hipertensión, se comercializa como una mezcla racémica, pero su act principal está en el enantiómero S
Agonista ortostérico
Si un ligando se une al mismo sitio que la molécula señalizadora endógena
-> si es a un sitio diferente se llama agonista alostérico
Agonista completo vs agonista parcial
- Los completos o totales producen una respuesta máxima al activar los receptores; (eficacia intrínseca alta)
- Los parciales generan una respuesta menor, incluso cuando ocupan todos los receptores (eficacia intrínseca baja)
Moduladores puros
- Son aquellos que únicamente modulan la actividad del receptor sin activar directamente el receptor.
- Ej: las benzodiacepinas actúan uniéndose a un sitio específico en el receptor GABA-A, pero no activan el receptor directamente. En cambio, potencian la acción de GABA al aumentar la frecuencia de apertura del canal de Cl-
- Puros porque no generan efecto en ausencia del neurotransmisor endógeno.
Moduladores NO puros
- Tienen la capacidad de generar un efecto por sí solos, incluso en ausencia del ligando endógeno.
- Ej: Buprenorfina en receptores opioides. Puede aliviar el dolor por sí sola, incluso sin otros agonistas opioides presentes.
Agonismo funcional qué es?
inhibición del inhibidor de un agonista endógeno
-> función de inhibir a la molécula que termina la acción de un ligando natural (inhibidores de la acetilcolinesterasa)
Antagonista competitivo
- Compite por el mismo sitio en el receptor que ocupa el ligando.
- No tienen efecto per se, por lo que funcionan solo cuando bloquean al agonista (dosis-dependiente).
Antagonismo competitivo mecanismo de acción
- El antagonista bloquea el acceso del agonista al receptor, pero su unión es reversible.
- Si se aumenta la concentración del agonista, este puede superar el bloqueo del antagonista debido a la competencia directa
-> esto desplaza la curva a la derecha (necesito más agonista para alcanzar el mismo efecto), sin alteración del Emax
Ej de antagonistas competitivos
- Atropina, un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos.
- Propranolol, un antagonista competitivo de los receptores beta-adrenérgicos
Antagonistas neutrales e inversos
Antagonistas neutrales, sin impacto sobre la actividad basal del receptor, mientras que los agonistas inversos suprimen la actividad basal del receptor estabilizándolo en una conformación inactiva (Ri)
Actividad constitutiva
efectividad intrínseca de un receptor
Antagonismo químico
- Neutraliza el agonista mediante complejación física (p.ej., adalimumab e infliximab contra TNF-α)
- La protamina con carga positiva se usa para contrarrestar los efectos de la heparina que tiene carga negativa
- Otro ej el rocuronio (bloqueador neuromuscular) doy sugammadex (antgn químico) y revierte acción del bloqueador
Antagonismo funcional
- Inhibe la acción del agonista rio abajo del receptor (p.ej., la epinefrina contrarresta la anafilaxis aumentando AMPc en el músculo liso bronquial).
- Inhiben a la molécula que termina la acción de un ligando natural. (Ej. fisostigmina, inhibidor de la acetilcolinesterasa) (-) (-) = (+)
Provocar la respuesta contraria a la que se quiere antagonizar
Antagonista fisiológico / funcional
-> entre insulina y glucagón
Antagonismo farmacocinético
Impide absorción, distribución o acelera la eliminación del fármaco
Explica el modelo de dos estados
- Los receptores pueden existir en conformaciones activas (Rᵃ) e inactivas (Rᶦ) en equilibrio.
- Los agonistas favorecen Rᵃ, mientras que los antagonistas neutros no alteran el equilibrio y los agonistas inversos favorecen Rᶦ
Antagonista no competitivo
- No compiten por el mismo sitio en el receptor que ocupa el ligando (modulación alostérica), se unen a una región diferente del receptor al agonista
- Induce un cambio conformacional en el receptor, reduciendo la capacidad del receptor para ser activado (incluso si el agonista está presente)
el antagonista NO puede ser desplazado aumentando el agonista
Efectos en la curva dosis-respuesta
Antagonista no competitivo
- Reduce la Emax del agonista, no afecta la afinidad del agonista (la pendiente inicial de la curva puede mantenerse)
- Ej: Ketamina (NMDA) y Verapamilo (canales Ca++)
Activan o estabilizan la conformación Ri del receptor, disminuyendo su actividad constitutiva.
Agonistas inversos
Antagonismo pseudoirreversible
- Se une al sitio ortstérico, alta afinidad casi irreversible, disminuye el Emax, EC50 no cambia; ej: fenoxibenzamina y omeprazol
Antagonismo alostérico
- Se une al sitio alostérico, unión reversible, cambia la conformación del receptor, disminuye Emax y el EC50 puede aumentar o no cambiar
- Ej: Maraviroc, moduladores del r. GABA-A
EC50
Concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo.
KD50
- Constante de disociación en equilibrio y representa la concentración del fármaco libre en la que se observa la mitad de la unión máxima
- para ver la afinidad de un medicamento
*a menores KD mayor afinidad
Ki
Afinidad de un antagonista por su receptor
Define afinidad
Capacidad de unión de un fármaco a un receptor, se mide con la constante de disociación en equilibrio (KD). A menores KD mayor afinidad
Define potencia
Cuando dos fármacos producen respuestas equivalente es más potente aquel que requiere menor concentración.
-> es la EC50 para que un fármaco pueda producir 50% del efecto máximo
Define eficacia
Capacidad de un medicamento para activar un receptor y generar una respuesta celular.
Curvas cuánticas dosis-efecto se caracterizan por establecer
una dosis efectiva media (ED50) y la dosis requerida para producir un efecto tóxico particular en 50% de los animales, dosis tóxica media. Si el efecto tóxico es la muerte del animal, puede definirse una dosis letal media (LD50)/TD50 -> dosis tóxica
-> Índice tx o ventana tx = LD50/ED50
Las enzimas son objetivos clave de los fármacos por dos razones principales:
- Tienen roles selectivos y variados en procesos esenciales para la vida.
- Sus mecanismos de catálisis y regulación alostérica están bien definidos, lo que permite su manipulación farmacológica
Ej de enzimas como blanco farmacológico
- HMG-CoA reductasa: Inhibida por estatinas para reducir el colesterol
- COX inhibida por aspirina para reducir síntesis de PGE
- Dihidrofolato reductasa: Inhibida por metotrexato, interrumpiendo la síntesis de
timidilato
Inhibidores reversibles
Se unen de forma temporal, estableciendo un equilibrio dinámico, hay 3 tipos:
competitivos, no competitivos y acompetitivos
Tipos de inhibidores reversibles
(3)
- Inhibidores competitivos: Compiten directamente con el sustrato por el sitio activo.
- Inhibidores no competitivos: Se unen a un sitio diferente al del sustrato, reduciendo la actividad catalítica.
- Inhibidores acompetitivos: Requieren la unión conjunta del sustrato y el inhibidor.
Inhibidores irreversibles
Forman enlaces covalentes estables que inactivan permanentemente la enzima.
Ejemplos de inhibidores irreversibles (3)
- Aspirina: Inactiva irreversiblemente la COX mediante acetilación.
- Organofosforados: Inhiben la acetilcolinesterasa por fosforilación.
- Omeprazol: Bloquea irreversiblemente la bomba de protones gástrica H⁺/K⁺ ATPasa
No todos los medicamentos que actúan sobre enzimas son inhibidores. Algunos, como los ______, activan enzimas específicas
nitratos orgánicos
-> Activan la guanilato ciclasa soluble mediante óxido nítrico (NO), aumentando GMPc y causando vasodilatación.
Cinética de Michaelis-Menten
Describe cómo cambia la velocidad de una reacción enzimática a medida que aumenta la concentración del sustrato
-> velocidades de metabolismo en el hígado, mide velocidades de reacción
Efecto colateral
Forma parte de la propia acción farmacológica (es inevitable), pero resulta indeseable.
Efecto secundario
Es secundaria a los efectos primarios, no es inherente al fármaco.
-> No explica efecto adverso
-> Son efectos indirectos pero no inevitables de la acción primaria del fármaco.
Reacción idiosincrática
Presente en una población pequeña de individuos por predisposición genética
Causas farmacodinámicas
- Alteración del número o función de los receptores (i.e. mismo fármaco- desensibilización)
- Una sobreactivación, puede causar que las neuronas internalicen los recptrs
- Desensibilización, Hipersensibilidad, reacciones de exceso
