Week 3 HC.1 Metabole Ziekten Flashcards
Metabole ziekten
Ziekten die ontstaan door erfelijke mutaties van genen coderend voor eiwitten betrokken bij de stofwisseling
Soorten metabole ziekten op basis van substraten:
- Ziekten van het intermediair metabolisme: aminozuren, vetzuren, carbohydraten, purines, energiehuishouding (ATP-synthese), vitaminen, mineralen
- Ziekten van de biosynthese en afbraak van complexe moleculen: purines en pyrimidines, mucopolysacchariden, glycolipiden, sterolen en galzuren, glycoproteïnen, lipoproteïnen, lysosomale stapeling en peroxisomale ziekten
- Neurometabole ziekten en neurotransmitter stoornissen: tetrahydrobiopterinen (BH4), glycine en serine, GAB, sulfiet, creatine, biosynthese en transport
Ziekte van het intermediair aminozuren metabolisme
Fenylketonurie (PKU)
- deficiëntie van het enzym fenylalanine-hydroxylase -> phenylalanine kan niet worden omgezet in tyrosine -> er ontstaan fenylketonen
Kenmerken fenylketonen
- toxisch voor de hersenen
- worden teruggevonden in de urine
Waarom ontstaan er neurologische symptomen bij PKU?
Door tekort aan tyrosine is er een gebrek aan synthese van neurotransmitters, waardoor neurologische symptomen ontstaan
Neurologische symptomen bij PKU
- epilepsie
- mentale retardatie
- microcefalie
- achteruitgang
- spasticiteit
- hypopigmentatie
Hoe wordt PKU ontdekt?
- gescreend op phenylketonurie bij de hielprikscreening
- fenylketonen kunnen worden aangetoond in plasma, urine en andere lichaamsvloeistoffen
Behandeling PKU
Fenylalanine-arm dieet in combinatie met tyrosine suppletie
Belangrijkste functies en ziekten van endoplasmatisch reticulum (ER)
- biosynthese van secretoire eiwitten (Ig, insuline, hormonen)
- stoornis van biosynthese van de secretoire eiwitten
Belangrijkste functies en ziekten van plasmamebraan
- transport van ionen, suikers, aminozuren, vetzuren
- stoornis in het plasmamebraan transport (ionkanalen/carriers)
Belangrijkste functies en ziekten van golgi apparaat
- synthese van complexe suikerketens (= glycosylering en posttranslationele modificatie van eiwitten)
- congenital disorders of glycosylation (CDG)
Belangrijkste functies en ziekten van mitochondriën
- ATP-aanmaak en afbraak van vetzuren, aanmaak van zuurstofradicalen (energiehuishouding)
- mitochondriële ziekten
Belangrijkste functies en ziekten van peroxisomen
- afbraak van zeer lange keten vetzuren (ZLKVZ)
- peroxisomale ziekten
Ziekte van Zellweger
- oorzaak: tekort aan peroxisomen in de cellen-> zeer lange keten vetzuren gaan stapelen
- klachten: progressieve spierzwakte, epilepsie, niercysten, atrofische oogznuwen, hepatomegalie, skeletafwijkingen, retinitis pigmentosa, doofheid, hersenaanleg stoornissen, breed voorhoofd
Belangrijkste functies en ziekten van lysosoom
- degredatie van bouwstoffen (suikers, glycolipiden, sterolen, glycoproteïnen)
- lysosomale stapelingsziekten (onafgebroken macromoleculen)
Oorzaak & symptomen siaalzuur stapelingsziekte
Lysosomale stapelingsziekte
- oorzaak: gebrek aan sialidase -> oligosaccharide-siaalzuur kan niet worden omgezet in siaalzuur -> de hydrofiele suiker houdt veel water vast in organellen -> stapeling van gezwollen vacuoles -> cel kan niet meer functioneren
- symptomen: zwellingen in nier glomeruli, hepatocyten & zweetklieren
Oorzaak & symptomen Mucopolysaccharidosen (I t/m IX)
Lysosomale stapelingsziekte
- oorzaak: stapeling van lange keten suikers in verschillende organen
- symptomen: uiterlijke dysmorfieën, overbeharing, macrocefalie, groeistoornis, skeletafwijkingen, organomegalie, verandering van uiterlijk in tijd, neurologische klachten
Waar ontstaan veel enzym- en cofactordefiënties door en wat is het gevolg?
- door BH4-synthese defecten (tetrahydrobiopterine deficiëntie)
- gevolg: phenylalanine wordt niet omgezet in tyrosine -> tyrosine is 1 van de voorlopers van neurotransmitters zoals dopamine & (nor)epinefrine -> neurologische klachten vergelijkbaar met phenylketonurie
Alarmsignalen voor metabole ziekten
- problemen in groei en ontwikkeling: bv voedselweigering, veel spugen, psychomotorische achterstand, motorische klachten
- positief familieanamnese
- progressieve klachten of achteruitgang
- opvallende bevindingen bij LO
- acute ontregeling of bewustzijnsdaling bij een eerder gezond kind bij intercurrerende infectie (ontstaan na langdurig vasten of na eiwitrijk voedsel)
Ongewone geuren die gepaard gaan met stofwisselingsziekten
- dierengeur -> fenylketonurie
- geur van ahornsiroop -> maple syrup urine disease (MSUD)
- zweetvoeten -> isovaleriaanacidurie
- geuren van kool en verzuurde boter -> tyrosinemie type I
- rottende vis -> trimethylaminuria
Overerveringspatronen van metabole ziekten
X-gebonden overerving
- geen symptomen draagsters: ziekte van Menkes, mycopolysaccharidose II (ziekte van Hunter)
- in enkele gevallen wel symptomen bij draagsters door ongunstige X-inactivatie: ziekte van Fabry, creatinetransporter defect
Mitochondriale overerving: overgedragen vanuit moeder
Lichamelijk onderzoek bij metabole ziekten
MONGUV acroniem:
- Micro- of macrocefalie
- Organomegalie
- Neurologische klachten: ontwikkelingsachterstand, hypo- of hypertonie, epilepsie, ataxie, dystonie
- Groeistoornis/skeletafwijkingen
- Uiterlijke dysmorfie
- Verandering in uiterlijke kenmerken in de tijd
Leeftijd van ontstaan van metabole ziekten
- vaak na geboorte of op kinderleeftijd
Hydrops foetalis -prenataal
- oedeem van minimaal 2 compartimenten van het foetale lichaam (incl placenta en navelstreng)
- geassocieerd met hepatosplenomegalie, hartfalen, anemie, ademhalingsinsufficiëntie
- 1/2 overlijdt voor of kort na geboorte
- oorzaken: rhesus-incompatibiliteit, cardiomyopathie, hemolytische anemie, chromosoomafwijkingen, metabole ziekten (lysosomale stapelingsziekten & peroxisomale ziekten)
Metabole ziekte die ontstaat op volwassen leeftijd
Alkaptonurie
- autosomaal recessief
- klachten: toenemende rugpijn, verkalking oorkraakbeen, artrose, zwarte verkleuring huidplooien (oorschelpen), donkere verkleuring urine in vrije lucht
Beloop van metabole ziekten
- acute verschijnselen: coma, braken, sufheid, motorische stoornis (ataxie) -> ontstaan voornamelijk op kinderleeftijd
- intermitterende verschijnselen: ontregeling door een intercurrerende ziekte, voeding, infectie of stress -> zieke periodes, afgewisseld met periodes van verminderde klachten
- chronisch progressieve verschijnselen (met regressie): bij snel beloop op kinderleeftijd ziet men een knik in de ontwikkeling, bij langzamer beloop op volwassen leeftijd ziet men functieverlies
Voorbeeld acute beloop metabole ziekte
Non-ketotische hypoglycemie
- oorzaak: MCADD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie) -> vetzuren met 6-10 koolstofmoleculen kunnen niet worden afgebroken
- normaal bij periode van vasten wordt energie verkregen uit afbraak van vetzuren en glycogeen -> bij MCADD kan kind dan geen energie produceren -> in bloed dan laag glucose & afwezigheid ketonlichamen in urine
- behandeling: voldoende eten
Voorbeeld intermitterende beloop metabole ziekte
Glutaar acidurie type I
- oorzaak: defect van lysine en tryptofaan metabolisme
- symptomen: postnatale macrocefalie, nek hypotonie, aanvallen van dystonie, waarbij necrose van basale ganglia & degeneratie van witte stof
- kan aangetoond worden met MRI-scan
- na een aanval kan opgelopen schade niet meer hersteld worden
- in urine en plasma: hoog glutaraatzuur en C5-acylcarnitinen in acute fase
- therapie: carnitine, glucose, lage eiwit/lysine en preventie van aanvallen (voorkomen van koorts)
Metabole ziekte die meerdere organen aantast
Multipele sulfatase deficiëntie (MSD)
- tast hersenen en huid aan
- oorzaak: mutatie in SUMF1 -> enzymen worden niet goed actief
Ziekte van Menkes
Multipele enzymdeficiëntie
- presentatie: spierslapte, epilepsie, verlies van oogcontact vanaf 3 maanden, hyperlaxiteit van huid en gewrichten, afwijkende haargroei (staaldraadjes, ruwe korte haren)
- X-gebonden recessief
- mutatie in ATP7A-koper transportergen -> deze transporter verantwoordelijk voor transport van koper over celmembraan naar golgi-apparaat -> koper verhoogd in cytoplasma
- veel enzymen in golgi apparaat zijn afhankelijk van koper
Metabolietenonderzoek
- gedaan in urine, plasma of liquor
- geeft richting voor het soort aandoening waarvan sprake is
Oranje urinezuurkristallen in urine bij metabolietenonderzoek
- bij jonge kinderen -> aanwijzing HPRT-deficiëntie -> ziekte van Lesch-Nyhan -> neurologisch aandoening met milde mentale retardatie en grote neurologische bewegingsstoornissen -> niet behandelbaar
- bij volwassenen -> jicht
Laag suiker in de liqour bij metabolietenonderzoek
- aanwijzing voor genetisch bepaalde epilepsie, stilstand in ontwikkeling, dystonie, bewegingsstoornissen -> GLUT1-mutatie -> defect in transport van glucose over bloed-hersenbarriëre -> behandeling middels ketogeen dieet
Metabolieten middels MRI-scan meten
Door MRS (magnetic resonance spectroscopie)
Therapie bij metabole ziekten
- acute metabole decompensatie (glucose, ammoniak, melkzuur- en ketoacidose) -> compensatie op de SEH
- toxische stoffen wegvangen (bv wegvangen ammonium met natriumbenzoaat)
- dieetaanpassingen: verminderde substraten om stapeling of vorming toxische stoffen te voorkomen, suppletie van essentiële stoffen (tyrosine bij PKU), vitaminen (biotine, vitamine B6 of B12), of cofactoren (BH4 of PKU)
- enzymvervangende therapie: enzym toedienen
- gentherapie: beenmergtransplantatie en stamceltransplantatie
Vroegtijdig screenen van metabole ziekten
- hielprikscreening: neonatale screening op met name behandelbare autosomaal recessieve aandoeningen ivm herhalingsrisico volgend kind
- counseling van patiënten voor de zwangerschap -> testen op dragerschap van 50 onbehandelbare genetische metabole ziekten
