Primär immunbrist

Question 1

Vad gör det medfödda immunförsvaret?

Answer 1

Består av mekaniska, kemiska, inflammatoriska (humorala/cellmedierade) faktorer samt komplementsystemet. Ospecifikt (Identifierar PAMP/DAMP) men snabbt. Identifierar PAMP/DAMP. Ger inflammation, interferon som skydd mot virus, samt fagocytos.

Question 2

Vad gör det adaptiva immunförsvaret?

Answer 2

Består av det humorala (t ex. antikroppar) och det cellmedierade (t ex. B/T lymfocyter) försvaret. Specifikt, utvecklas efter att ett agens detekteras. Har immunologiskt minne.

Question 3

Vad är exempel på sekundära immunbrister?

Answer 3

KLL/ lymfom, myelom, infektioner (t ex HIV), läkemedelsbehandling (t ex cortison, Rituximab), bortopererad mjälte (stor risk för livshotande infektioner med kapslande bakterier såsom pneumokocker, ska vaccineras innan mjältresektion), tillstånd med abnorma förluster (t ex grav njursvikt med läckage av antikroppar).

Question 4

Vad är viktigt att utesluta vid infektionskänslighet?

Answer 4

Uteslut först infektionskänslighet på grund av sekundär immunbrist innan primär immunbrist undersöks.

Question 5

Var i det hematologiska trädet är det risk för svår immunbrist?

Answer 5

i de tidigare stadierna,
1. lymfoida progenitorceller (–> svår kombinerad immunbrist)

2. b-cell progenitor (–>avsaknad av b-celler)

Question 6

hur kan man klassificera primära immunbrister?

Answer 6

(PIDs, primary immuno deficiencies):
Medfödda (allvarligare, tidig debut)

eller latenta (i regel lindrigare, peak insjuknande runt 25-30års ålder men ofta debut av autoimmunitet innan detta vid kring 12-14år).

Question 7

Hur korrelerar typ av PID och typ av infektion?

Answer 7

Det finns en korrelation mellan den primära immunbristens ursprung (benmärg, perifert, mjälte) och vilken typ av infektion patienten får varpå den kliniska bilden hjälper oss välja immunologisk utredning. Vilken typ av infektioner har patienten -> Vilken del av immunsystemet är troligen dysreglerad?

Question 8

Vilka varningstecken finns på primär immunbrist hos barn? (obs LÅNG)

Answer 8

(1) Upprepade antibiotikakrävande otiter (≥4/år, då barnet trots rör i öronen ej blir bättre), sinuiter (≥2/år) eller pneumonier (≥2/år),

(2) bakteriella infektioner som inte läker på förväntat sätt med adekvat antibiotikabehandling,

(3) återkommande hud- och mjukdelsinfektioner, organabscesser eller icke-infektiösa granulom,

(4) infektioner med ovanlig lokalisation eller orsakade av ovanliga agens,

(5) ≥1 invasiv infektion såsom osteomyelit, meningit eller sepsis,

(6) uttalad kronisk oral eller kutan candidos (95% av nyfödda har oral candidos men är barnet >6 månader ska detta inge misstanke om PID),

(7) multipla autoimmuna sjukdomar eller mycket tidig debut av autoimmun sjukdom (≤3år, UC/Crohns),

(8) omfattande hudförändringar, erytrodermi, eksem eller atypiska vårtor som inte svarar på behandling,

(9) tillväxtstörning hos spädbarn då vanlig genes (celiaki, mjölkallergi etc) uteslutits,

(10) känd primär immunbristsjukdom i familjen.

Question 9

Vad är två viktiga observandum att tänka på med primär immunbrist?

Answer 9

Patienter med PID får inte alltid feber och/eller CRP-stegring vid svår infektion men de har alltid uttalad generell orkeslöshet.

Utred alltid syskonen då ett barn får diagnosen primär immunbrist!

Question 10

Vilka varningstecken finns för primär immunbrist hos vuxna?

Answer 10

(1) ≥4 antibiotikakrävande luftvägsinfektioner per år <2 år (exempelvis mediaotit/sinuit/bronkit/pneumoni),

(2) dålig/utebliven effekt vid behandling med antibiotika och/eller snabba recidiv,

(3) ≥2 svåra bakteriella infektioner (såsom osteomyelit/meningit/sepsis/mjukdelsinfektioner),

(4) ≥2 röntgenverifierade sinuiter och/eller pneumonier på <2 år liksom utveckling av bronkiektasier,

(5) infektioner med ovanlig lokalisation och/eller orsakade av ovanliga agens,

(6) förekomst av autoimmunitet kombinerat med infektionsproblematik,

(7) känd primär immunbristsjukdom i familjen.

Question 11

Hur kan man utreda upprepade bakteriella infektioner hos vuxna och barn?

Answer 11

1. Prover: Hb, LPK, venös diff, TPK. Även immunglobulinkvantifiering (kvantifiering av IgG, IgA, IgM, kallas p-proteinstatus i ROS) och kvantifiering av IgG-subklasser (IgG1 – IgG4, separat prov i ROS).
2. Infektionsdagbok: Dokumentation av infektionsbenägenhet.
3. Kontakta specialist (ovanstående utredning är minimikrav innan remiss).

Question 12

Vilka celler är viktigast i försvaret mot bakterier och svampar?

Answer 12

Polymorfonukleära neutrofiler (PMN) är våra viktigaste effektorceller i försvaret mot bakterier och svampar. Bildar toxiska syreradikaler, har hydrolytiska enzymer och antimikrobiella peptider som dödar bakterier/svampar.

Question 13

Vilka olika typer av granulocytdefekter finns?

Answer 13

Kvantitativ rubbning (otillräcklig produktion av neutrofiler i benmärgen) eller kvalitativ rubbning (tillräckligt antal neutrofiler men undermålig funktion, exempelvis oförmåga att producera syreradikaler).

Question 14

Vad är svår medfödd neutropeni?

Answer 14

Severe congenital neutropenia, SCN
= Medfödd kvantitativ neutrofildefekt med total avsaknad av eller mycket få granulocyter. Ett exempel är Kostmanns syndrom (mutation i HAX-1).

Question 15

vilka kliniska fynd kan vara tecken på SCN?

Answer 15

Ofta debut av bakteriella infektioner (otit, pneumoni, tonsillit, osteomyelit) redan i spädbarnsåldern. Typiskt med smärtsamma icke-herpetiska aftae (blåsor) i munhålan samt parodontit (ofta så svåra att barnet ej kan äta).

Question 16

Hur behandlas SCN?

Answer 16

G-CSF (stimulerar produktionen av neutrofiler i benmärgen) och antibiotikaprofylax.

Question 17

vilka risker finns med SCN?

Answer 17

Har ökad risk att utveckla myelodysplastiskt syndrom (MDS) och leukemi. Kontrolleras med benmärgsprov regelbundet. Transplanteras vid MDS.

Question 18

Vad är CGD?

Answer 18

Kronisk granulomatös sjukdom (chronic granulomatous disease, CGD)

Kvalitativ neutrofildefekt med felaktigt NADPH oxidas vilket ger utebliven/nedsatt produktion av reaktiva syreradikaler (ROS) i aktiverade neutrofiler. Kan föreligga mutation i alla delar av NADPH-proteinkomplexet (60% är X-bundet och drabbar pojkar, 5% är autosomalt recessivt och kan drabba kvinnor).

Question 19

Vilka kliniska fynd ses vid CGD?

Answer 19

Infektioner i lungor/hud/lymfkörtlar/mjälte/lever samt djupa infektioner (abscess/adenit/osteomyelit). Ofta agens såsom S. aureus eller svamp (candida, aspergillus). Orsakar typiskt även sterila granulom i luftvägar/gastrointestinalt/urogenitalt/i levern.

Question 20

Hur behandlas CGD?

Answer 20

Antibiotikaprofylax/svampprofylax. Benmärgstransplantation vid uttalade besvär.

Question 21

Vad är en kombinerad immundefekt?

Answer 21

Svår kombinerad immunbrist (Severe combined immunodeficiency, SCID)

Question 22

Vad är SCID?

Answer 22

Ovanlig (2-3 fall/år i Sverige). Den svåraste/allvarligaste immunbristen som finns. Orsakas utav avsaknad av T-celler och ofta defekt B-cellsfunktion (ibland även avsaknad/defekt NK-funktion).

Question 23

Vad innebär SCID-fenotyp för förloppet?

Answer 23

SCID-fenotyp beror på drabbad nivå i lymfopoesen, ju högre upp i lymfocytträdet desto fler celler är drabbade.

Question 24

Vad är kliniska fynd på SCID?

Answer 24

Tidig debut med hudutslag, diarré och malabsorption, bristande vikt- och längdutveckling, kronisk hosta, recidiverande candida-infektion i mun och blöjregion. Framförallt har dessa barn många infektioner samtidigt.

Total antal lymfocyter <0,5x109/L (låga neutrofiler är vanligt i samband med virusinfektion – MEN låga lymfocyter tyder nästan alltid på allvarlig sjukdom).

Question 25

Hur screenar man för SCID?

Answer 25

Ingår i PKU-screeningen varpå dessa barn hittas tidigt. Screeningmetod: När T-celler i Tymus mognar bildas TREC (T-cell receptor excision circles). Mängden TREC (analyserat via PCR på fetalt blod) är direkt relaterade till mängden nybildade T-celler i blodet, där låga TREC tyder på låga nivåer nybildade T-celler. Vid lågt TREC ska en lymfocytprofil tas (alla som har lågt TREC har inte SCID, ex. prematurer).

Question 26

Hur behandlas SCID?

Answer 26

Transplantation/genterapi. Vid utebliven behandling dör barnet inom 6mån-1år.

Question 27

Hur är prevalensen för AK-brister?

Answer 27

Antikroppsbrister utgör cirka 70% av alla PID hos vuxna.

Question 28

Vilka typer av antikroppsbrister finns?

Answer 28

Brutons sjukdom (X-linked α-gammaglobulinemi, XLA), CVID (common variable immunodeficiency), IgG-subklassbrist, IgA-subklassbrist (patienter med IgA-brist blir inte av med sina gastroenteriter eftersom det IgA-medierade svaret är av stor vikt i tarmen), specifik antikroppssbrist.

Question 29

Vad kan vara tecken på AK-brist?

Answer 29

Upprepade (främst) luftvägsinfektioner med oftast S. pneumonie, H. influenzae och Moraxella catarrhalis. Ofta uttalad trötthet.

Question 30

Vad skiljer Brutons sjukdom från andra AK-brister?

Answer 30

Vid Brutons sjukdom sitter defekten högt upp i B-cellsutvecklingen (mellan pro och pre B cell, innan det blir en omogen B-cell) medan vid CVID/primära anriktoppsbrister sitter defekten längre ned.

Question 31

Hur kan man definiera en lätt-måttlig AK-brist?

Answer 31

S-IgG 3 g/L-6,7 g/L eller S-IgA 0,07 g/L - 0,7 g/L.

Question 32

Hur definieras en svår ak-brist?

Answer 32

S-IgG <3 g/L eller S-IgA <0,07 g/L.

Question 33

Vad är Burtons sjukdom?

Answer 33

(X-linked α-gammaglobulinemi, XLA)

X-bunden sjukdom (drabbar pojkar, flickor bärare) med avsaknad av B-celler och därmed avsaknad av/mycket låga nivåer av antikroppar IgG, IgA och IgM.

Question 34

Vad är kliniska fynd på XLA?

Answer 34

Leder till återkommande infektioner, ökad risk för sepsis. Upprepade lunginfektioner leder till fibros och sänkt livslängd.

Question 35

Hur behandlas XLA?

Answer 35

Livslång behandling med immunglobuliner samt antibiotika vid infektionstecken

Question 36

Hur vanligt är CVID?

Answer 36

Common variable immunodeficiency (CVID)
Mycket ovanligt. Debut vanligen mellan 20-30 år. Fler kvinnor än män drabbas.

Question 37

Vad krävs för diagnosticering av CVID?

Answer 37

Samtliga 5 kriterier ska vara uppfyllda för diagnos:
(1) Minst 1 av följande kliniska tecken: infektioner, autoimmunitet eller lymfoproliferation,
(2) IgG under laboratoriets nedre referensvärde vid upprepade tillfällen,
(3) IgA eller IgM under laboratoriets nedre referensvärde,
(4) nedsatt antikroppssvar efter vaccinationer
(5) andra orsaker till antikroppsbristen är exkluderade.

Question 38

Vad ingår i utredning av CVID?

Answer 38

Labbprover
CT thorax/övre buk
HRCT lungor
benmärgsundersökning
uteslut HIV och HCV

ev fortsatt utredning kan vara vaccinationssvar och b- och t-cellspanel

Question 39

Vad är viktigt att ta med vid labprover vid undersökning av CVID?

Answer 39

Blodstatus, venös diff, SR, CRP, elstatus, leverstatus, B12, folat, TSH och T4 (autoimmunitetsutredning), sediment i urin (albuminläckage), lymfocytprofil (visar lågt LPK, låga lymfocyter, normalt antal T-celler, låg CD4/CD8-kvot, sänkt antal B-celler och NK-celler) och proteinstatus/Ig-subklasser (visar låga koncentrationer).

Question 40

Varför vill man gör CT thorax/övre buk vid utredning av CVID?

Answer 40

Utredning av lymfoproliferation såsom tymom, patologiska lymfkörtlar, granulom i lever/mjälte.

OBS! Granulom i lever/mjälte kan orsaka högt tryck i portakretsloppet.

Question 41

Varför görs HRCT lungor vid utredning av CVID?

Answer 41

(utreda lungskada, görs tidigt i förloppet) & lungfunktionsutredning (dynamisk och statisk spirometri med diffusionskapacitet, ofta nedsatt vid CVID).

Question 42

Varför görs benmärgsundersökning vid utredning av CVID?

Answer 42

Utesluta malignitet och fråga efter plasmaceller.

Question 43

Hur utesluter man HIV och HCV vid CVID?

Answer 43

PCR/HBsAg (kan ej uteslutas via serologi eftersom patienten ej producerar antikroppar).

Question 44

Vad gör man vid konstaterad CVID?

Answer 44

7. B- och T-cellspanel: Utförs vid konstaterad CVID för ingående utredning av cellernas utmognad genom analys av lymfocytmarkörer.
   · Låg andel (<2%) switchade minnes B-celler: Ökad risk för splenomegali och granulombildning. Låg andel stärker en CVID-diagnos.
   · Hög andel (>9%) transitionella B-celler: Ökad risk för lymfadenopati.
   · Hög andel (>10%) aktiverade B-celler: Ökad risk för splenomegali.
   · Låg andel (<10%) naiva T-hjälparceller: Ökad risk för granulombilding, lymfadenopati och splenomegali. Speglar hög andel aktiva T-celler vilket är prognostiskt dåligt på grund av stark koppling till inflammation, svåra komplikationer och hög mortalitet.

Question 45

Vilka möjliga komplikationer kan ske vid CVID?

Answer 45

Bakteriell infektion (luftvägsinfektion, sepsis, meningit, encefalit, gastroenterit), lungskada såsom bronkiektasier/fibros (det som förkortar livet för patientgruppen tillsammans med sepsis), sarkoidosliknande granulomutveckling (autoinflammation) i lungor/lever/tarm/lymfkörtlar/mjälte, autoimmunitet (mag-tarm/lever/hematologiskt/thyroidea), malignitet (lymfom och ventrikelcancer).

Question 46

Hur behandlas CVID?

Answer 46

Immunglobulinsubstitution subkutant via pump/iv. administrering. livslång behandling med 100 mg/kg kroppsvikt/vecka. Vid infektion ska patienten odlas och få antibiotika.

Question 47

Hur ser uppföljningen ut vid CVID?

Answer 47

Utvärdera behandlingseffekten genom att monitorera total IgG-nivå 2ggr/år. Patienten dokumenterar infektioner i en ”infektionsdagbok”.

Question 48

Vad är komplementdefekter?

Answer 48

Komplementdefekter är kopplat till infektioner med kapslade bakterier.

Question 49

Vad innebär C2-brist?

Answer 49

Infektionskänslighet, särskilt för pneumokocker.

Patienter med SLE har ofta C2-brist.

Question 50

Vad är C3-brist?

Answer 50

Generell bakteriell infektionskänslighet.

Question 51

Vad är C5-C9-brist?

Answer 51

Känslighet för invasiva infektioner med meningo- och gonokocke
Properdin-brist (x-bundet): Infektionskänslighet för meningokockinfektioner.

Question 52

Hur utreder man komplementdefekter?

Answer 52

Testa komplementfunktion i den alternativa och klassiska vägen.