Pharmacologie des antibactériens Flashcards
De quoi dépend l’efficacité des antibiotiques
- PD: mécanisme d’action des antibio et sensibilité des microorganisme (résistance)
- PK: exposition à l’antibio (effet de la personne sur le med)
Quels sont les cibles des antimicrobiens et leur classes pharmacologiques
cibles: mircroorgansimes
- bactérie
- virus
- fungi
- parasite
classes
- antibactérien
- antivriaux
- antifungique
- antiparasiarie
Quel est l’effet des antibiotiques
antibio interfèrent avec cycle de vie des microorganismes
- inhibiton de la réplication microbienne
- mort du microorganisme
Décris le principe de sélectivité
action thérapeutique des antibio ont pour cible des protéines ou des molécules bactérienne et non des molécules qui sont impliquée dans des mécanismes biologique de l’hote
- on veut pas antibio nuisent aux activités cell normales de l’hote en ciblant leurs protéines/molécules
Quels sont les moyens de classifier les antibios
- classes d’antbio
- mécanisme d’action
- spectre –>syndrome clinique
Quels sont les différents mécanismes d’action des antibio
- inhibition synthèse paroi bacétrienne
- inhibition synthèse membrane plasmique
- inhibition synthèse protéine
- inhibiton synthèse d’acide nucléique
- inhibiton métabolisme d’acide folique
Quelles sont les classes d’antbio qui inhibe le synthèse de la paroi bactérienne et donne des exemple de familles dans chaque classe
beta-lactames
- pénicillines
- céphalosporine
- carbapénèmes
- monobactames
glycopeptides
- vancomycine
Décris la paroi bactérien des bactéries gram + et gram - et leur coloration au gram
gram +
- couche peptidoglycan épaisse
- coloration gram violet
gram -
- couche peptidoglycan mince + membrane externe lipidique
- absorbe pas le violet = coloration rouge
peptidoglycan formé partie peptidique et partie glucidique
À quoi sert la paroi des bactérie et la membrane externe des bactérie gram -
paroi
- protège bactérie d’une rupture osmotique
- microorganisme est hyperosmolaire par rapport à lenvironnement de l’hôte, donc eau veut entrer dans bactérie –>cause explosion bactéries si trop eau
- paroi protège contre rupture osmotique
membrane externe
- possède des purines qui permet passage d’antibio hydrophiles
Décris le mécanisme d’action de beta-lactames
- agit sur la transpeptidase (penicillin binding protein PBP): PBP permet de synthétiser paroi lors formation de nouvelle bactérie en liant les couches de glycan par la pentapeptides
- b-lactame de lie à la PBP et empêche liaison de la peptide au glycan –>inhibe la synthèse de peptidoglycan
- fragilisation de la paroi = déstabilise osmotique ment la membrane cell
- effet bactéricide: activation enzyme lytique (autolysine) = mort bactérie
- effet bactériostatique = inhibe réplication bactérienne
Quelles sont les pénicillines anti-staphyloccique et quels sont les 2 classes de staph aureus
pénicilnes
- oxacilines
- méthiciline
- cloxacilinnes
2 classes
1. SASO = SASM: sensible à la méthiciline/oxaciline
2. SARO = SARM : résistant à la méthiciline/oxaciline
un ou lautre ont le même effet –> choix dépend du mode administration
Quel est le spectre des pénicillines
- actif contre cocci gram + (ex: streptococoque)
- couvre PAS: SARM/SARO
Quel est le spectre des céphalosporine
actif contre
- 1ere génération: gram +
- 2e génération: gram -
couvre PAS
- entérocoque
- anaérobe (sauf exception)
- SARM/SARO
Décris le mécanisme de la vancomycine (glycopeptides)
- lie 2 aa du pentapeptide = empeche liaison de la transpeptidase (PBP)
- pas de liaison entre glycan et peptide pour former couche de glycan = inhibition de la synthèse de peptidoglycan
- fragilise la paroi = déstabilisation osmotique de la membrane plasmique
- bactéricide: active enzyme lytique (autolysine) = mort
- bactériostatique : inhibe réplication bactérienne
Quel est le spectre de la vancomycine et comment est-elle administrée contre infection à C. difficile
actif contre
- bactérie gram +
- SARM
couvre pas
- bactérie gram -
- quelques entérocoques = rare
infection C. difficile
- administré par voie orale car forme iv (systémique) ne se end pas dans intestin
- orale = prévient contre EI systémique
Quelles sont les classes d’antibiothérapies qui inhibe la synthèse d’acides nucléiques
- triméthoprim TMP
- sulfamidés SMX
- quinolones
Décris le mécanisme d’action et le spectre du triméthoprim et des sulfamidés
TMP-SMX donnée ensemble
mécansime
1. anti-folate inhibe synthèse des purines: adénines et guanines
2. inhibe synthèse ADN
3. effet synergique bactéricide= mort
spectre
ACTIF CONTRE
- SARM
- qlq entérobactéries
COUVRE PAS
- entérococque
- anaérobes
Décris le mécanisme d’action et le spectre des quinolones
mécanisme action
1. inhibe 2 topoisomérase (ADN grasse et topoisomérase IV)
- essentiel dans supercoiling requise pour la synthèse ADN
2. se lie aux enzymes pour former un complexe enxyme-ADN clivé
3. inhibe synthèse ADN
4. effet bactéricide = mort
spectre
ACTIF
- bactérie gram - aérobie: entérobactérie (e.coli) et pseudomonas
–> infection urinaire
Quelles sont les classes antbio qui inhibe synthèse protéique bactérienne
- aminoglycosides
- macrolides
- lincosamides: clindamycine
- tétracyclines
Décris le mécanisme d’action et le spectre des aminoglycosides
mécanisme
1. lie ARN 16s de la sous-unité 30S du ribosome bactérien
2. entraine mauvaise lecture du codon= terminaison prématurée de la synthèse protéique
3. forme protéine aberrantes/non fonctionnelles
spectre
ACTIF CONTRE
- b. gram - aerobes: entérobactérie (e coli) pseudomonas)
Couvre pas
- anaérobes
Décris le mécanisme d’action et le spectre des macrolides
mécanisme d’action
1. lie sous-unité 50s du ribosomes bactérien
2. inhibe transpeptidaiton et translocation
3. effet bactériostatique = pas de réplication
spectre
ACTIF contre
- bactérie sans paroi: chlamydia trachomatis, mycoplasma pneumoniae
- shigelle, salmonelle
- mycobactérie
Décris le mécanisme d’action et le spectre de la clindamycine (lincosamides)
mécanisme action semblable au macrolides
1. lie sous unité 50S ribosome bactérie
2. inhibe transpeptidation et translocation
3. effet bactériostatique
spectre
ACTIF CONTRE
- SASO et SARM
- streptcocoques
- anaérobe au dessus du diaphragme: infection dentaire et buccale
Décris l’effet inoculum et comment il explique le traitement pénicilline-clindamycine contre s. pygones
effet inoculum: plus l’inoculum est grand (nombre de bactérie) moins elles ont de la place pour se répliquer, donc lorsque inoculum est trop grand, elle arrête de proliférer mais sécrète toxine qui crée dommage
fasciite nécrosante
- pénicilline inhibe la synthèse de la paroi, mais si trop grand inoculum, la bactérie ne seréplique plus, domc ne synthétise plus de paroi = pénicilline inefficace (b-lactame et glycopeptides inefficaces
- clindamycine permet inhiber la synthèse protéique de toxine pour empêcher les bactéries de faire des toxine
Décris le mécanisme d’action et le spectre des tétracycline
mécanisme action
1. lie ARN 30S bactérien de facon irreversilbve
2. empeche liaison ARNt-codon dans le ribosome
3. effet bactériostatique
actif contre
- bactérie gram + (dont SARM)
- borrelia bugdorfer (Lyme)
- anaérobe
- bactérie sans paroi (chlamydia, mycoplasma)
Pourquoi a-t-on du développer d’autre b-lactamine
pcq au début staph aureus était sensible à LA péniciline mais il est devenu résistant donc on a du produire d’autres formes synthétiques
Quelles sont les 4 mécanismes de résistance aux antibiotique et décris les brièvement
- diminution de l’entrée de l’antibiotique dans la cell
- efflux actif de l’antibio: entre dans la cell mais rapidement amener à lext pour éviter d’atteindre la cible
- modification ou protection de la cible
- modificaiston de la strucutre enzyme-cible pour diminuer affinité de l’antibo - inactivation de l’antibio par des protéase bacétirnne
Donne deux exemples de mécanismes de résistance aux antibo qui provoque une diminution d’accès à la cible (entrée) et augmentation de l’efflux
- quinolones et BGN
- diminution expression porines = diminution perméabilité membrane externe des BGN pour les quinolones - S. pneumoniae et macrolides
- surexpression des pompe à efflux par acquis gène mefE = sortie macrolide une fois entré
Donne deux exemples de mécanismes de résistance aux antibio qui provoque une protection ou modification de la cible
- diminution affinité des b-lactam pour transpeptidase (PBP)
- SARM: produit PBP2 au lieu de PBP
- S. pneumoniae produit PBP modifié (b-lactam fonctionnent si grande dose) - diminution affinité des quinolones pour ADN grasse ou topoisomérase
- pseudomonas résistant aux quinolone (ciprofloxacin)
Donne un exemple de mécanismes de résistance aux antibio qui provoque une inactivation de l’antibiotique
- comment peut on contourne ce mécanisme
production de b-lactamase qui hydrolyse les b-lactam
- BGN
- SARM: production dune pénicillinase
contournement
- donner inhibiteur de b-lactamase avec un b-lactam pour éviter résistance
Quelles sont les b-lactam qui ne couvrent pas SASO/SASM et SARO/SARM
SASO/SASM
- péniciline/ampicilline/amoxicilline
SARO/SARM
- péniciline/ampiciline/amoxicillines
- méthicilline, oxacilline, cloxacilline
- céphalosporine
- monobactam
- carbapénème
Quelles sont les mécanismes de résistances présents chez pseudomonas aeruginosa et quelles classes d’antibio peuvent etre données
- diminution accès à la cible et augmentation efflux
- baisse expression porine = baisse perméabilité - modification et protection cible
- modification adn gyrase ou topoisomérase qui empeche liaison quinolones - inactivation de l’antibio
- b-lactamase qui inactive b-lactam (pénicilline et céphalosporine
classes antibio: utiliser antibio à large spectre
- pénicilline : seulement pip-tazo
- céphalosporines 3e génération
- carbapénème
- quinolones
- aminoglycosides
Pourquoi les batonnets gram négatifs sont ils considérés comme muli-résistants et quels sont les optiosn de traitements contre cette résistance
ont plusieurs mécanismes de défense
- BGN producteurs de 4 classes de beta-lactamase
- option de treatment: diner autre classe que beta lactame ou carbapénème
Quelles sont les mécanismes de résistance d’entérocoque et les classes d’antibio données
- diminution entrée de l’antibio dans la cell
- modification de la cible
- PBP modifiée qui empêche liaison de b-lactam
- modification des terminaisom des peptides de la paroi qui empêche liaison de la vancomycine - inactivation de l’antibio par protéase de la bactérie
classes antibio
- pénicilines: saus si E. faecum
- vancomycine: sauf si ERV
- lipopeptide
- oxazolidone
Quelles sont les facteurs mis en relation dans un graphique en PK, en PD et lorsqu’on combine les deux
PK: effet du patient sur med
- concentration sanguine du med en fonction du temps
- concentration distribuée au site infection et à d’autre tissus
PD: effet du med sur patient
- effet du med en fonction de la dose donnée
- distribuée au site infection = effet thérapeutique et distribuée aux autres tissus = EI
les deux: PK + PD
- effet en fonction du temps
Quels sont les facteurs PK et PD qui déterminent quelle est la bonne dose à donner au patient
pk
- caractéristique du patient: bon foie, bon rein, bon métabolisme
- site de l’infection
- relation entre concentration sanguine en fonction du temps selon dose donnée
pd
- mécamsome d’action antibio
- mécanisme résistance microorganisme
- relation effet en fonction de la dose donnée
- entre en jeu caractéristique du SI patient
= bonne dose vs toxicité
Décris les paramètres qui caractérisent la fenêtre thérapeutique et sil s’agit dun concept PD ou PK
MED: dose minimale effective (plus petite dose) qui permet d’avoir un effet
MTD: dose maximale tolérable (plus grande dose) qui est tolérable en terme toxicité done fenêtre thérapeutique
concept PD (pas PK car inclut pas le TEMPS)
Définis l’effet d’un antibio et les mesures de cet effet
Effet: antibio interfèrent avec cycle de vie du microorganisme (mécanisme d’Action)
- inhibiton de la réplication du microorganisme
- mort du microorganisme
Mesures
- nbr de bactéries par unité de poids de tissus ou volume de liquide
- CFU (Colony forming unit): nbr de colonies formées par unité de poids de tissu ou volume de liquide
- Cure de l’infeciton
- Mortalité
Quelle est la différence entre un antibio controle, bactériostatique et bactéricide sur le nmbr de CFU
controle (pas d’effet) = nbr CFU augmente avec le temps
bactériostatique (inhibe réplication) = nbr de CFU constant dans le temps
bactéricide (mort microorganisme) = nbr CFU diminue avec le temps
Définis la concentration minimales inhibitrices (CMI) et la concentration minimales bactéricides (CMB)
CMI: plus petite concentration d’antibiothérapies nécessaire pour inhiber la réplication/croissance bactérienne après 16-20h pour un inoculum standard in vitro
CMB: plus petite concentration qui induit la mort de 99,9% des bactéries après 16-20h pour un inoculum standard (in vitro)
Comment détermine t on la CMB et la CMI
- plusieurs tube avec des concentrations différentes d’antibio mais nbr standard de CFU dans chaque tube
- laisser faire effet pendant 16-20h
- regarder la tubidité (indicateur de la croissance bactérienne)
- mettre sur des géloses pour observer la croissance bactérienne (faire le décompte)
- CMI est la concentration d’antibio la plus faible qui prévient la croissance cellulaire (absence de CFU sur la gélose à une croissance minimale d’antbio)
Quelles sont les 2 catégorisations des valeurs critiques R (Breaking points) et définis les
Où place t on la CMI
Catégorisation de populations bactérienne
- souche est dite R si elle peut supporter des concentration d’antibio plus élevée que la concentration qui inhibe la majorité des souches de la meme espèces
Catégorisation thérapeutique
- souche dite R si elle peut supporter des concentration plus élevée d’antibio que la majorité des souches de la meme espèces peuvent supporter dans des concentration qu’on obtient in vivo
CMI détermine les breaking points
- plus CMI élevée, plus la bactérie est résistante
Définis les catégories cliniques de résistance et de sensibilité et pourquoi les mécanismes de résistances sont insuffisant pour entrer dans la catégorie résistance
Sensibilité: forte probabilité de succès thérapeutique à des posologies usuelles
Résistance: forte probabilité d’échec peu importe mode d’administration
Mécanisme de résistance entre pas dans la catégorie R néssairement parce que les mode d’administration peut induire un succèes thérapeutique
- incertitude technique et biologique
Décris les 3 effets persistants des antibiotiques
- effet post-antibio
- meme avec retrait de l’antibiotique, maintien de la suppression bactérienne (diminution de la qté de bactérie)
- surtout lorsque antibio inhibe synthèse d’acide nucléique ou de protéines
- antibio concentration-dépendant - effet surinhibiteur
- diminution de la croissance ou perte de viabilité lorsque la concentraiton est sous la CMI
- causé par altération morphologique ou métabolique - effet de sensibilisation au leucocytes
- bactérie plus sensible à la phagocytose
Quelles sont les 3 caractérisations des effets des antibio
- antibio dépendant du temps (temps nécessaire pour arriver dans le sang)
- antibio dépendant concentraiton (dépend atteinte du Cmax)
- antibio dépendant du temps et de la concentration (dépend surface sur la courbe)
Antibio temps-dépendant
- exemple
- description
- prises d’antibio
ex: b-lactame
efficacité de l’antibiotique dépend du temps d’exposition à l’antibiotique lorsque les concentrations sont au-dessus de la CMI au site d’action
prises d’antibio quotidien doit être administré
- perfusion IV prolongé (plusieurs heures ou en continu)
- fractionnant la dose quotidienne en plusieurs doses à prendre (permet au concentration d’être au dessus de la CMI)
antibio concentration dépendant
- exemple
- description
- prises d’antibio
ex: aminoglycosides
efficacité de l’antibio dépend du niveau de concentration atteint par rapport à la CMI (ou CMB)
- plus tu es au-desssus de la CMI, plus l’antibiotique sera efficace
- on cherche à atteindre le Cmax
- Efficacité est corrélée avec Cmax: Cmax/CMI
prises antibio doit viser le Cmax
- perfusion iv courte
- pas fractionner la dose: donner une grande dose (concentration maximale)
contre exemple: beta-lactam
- à un moment donné, plus tu augmente la dose, l’effet sera le même sur la diminution du nombre de bacétrie (touche un plafond)
antibio temps et concentration dépendant
- exemple
- description
- prises d’antibio
ex: vancomycine
efficacité dépend du temps et de la concentration
- meilleure indicateur de l’efficacité est l’aire sous la courbe (SSC) en fonction du temps–> SSC/CMI
prises antibio
- pour augmenter efficiacité, il faut augmenter la dose quotidienne
- fractionnement a pas d’impact sur SSC
Pour chaque effet d’antibio (temps-dépendant, concentration-dépendant, temps+concentration dépendant
- caractéristique de l’effet bactéricide
- paramètre important
- effet inoculum
- effet post-antibiotique
- exemple
- stratégie de doses
temps-dépendant
- caractéristique de l’effet bactéricide: effet bactéricide lent et se stabilise lorsque concentration au-dessus CMI
- paramètre important: temps d’exposition aux concentraiton doit être supérieur à la CMI pendant plus de 50% du temps
- effet inoculum: plus on augmente inoculum (nbr bacétéries, plus les concentrations doivent être élevées)
- effet post-antibiotique:
1. gram + = court
2. gram - = court ou aucun SAUF carbapénème
- exemple: b-lactam
- stratégie de doses: fraction de la doses quotidienne données + souvent ou perfusion iv prolongées
concentration dépendant
- caractéristique de l’effet bactéricide: effet bactéricide maximale quand concentraiton maximale
- paramètre important: Cmax/CMI > à 10-12 (on veut atteindre la concentraiton max pour effet max)
- effet post-antibiotique: prolongé
- exemple: ahminoglycosides
- stratégie de doses: une grande dose uniquotidienne qui atteint Cmax
antibio temps et concentration dépendant
- caractéristique de l’effet bactéricide X
- paramètre important: SSC/CMI (plus SSC grand, plus effet max)
- effet post-antibiotique: prolongé ou modéré
- exemple: vancomycine
- stratégie de doses X
Quels sont les principaux effet secondaire des antibio
immunologies-allergie
- immédiat: urticaire, angioedème, choc anaphylactique
- retardée: éruption cutanée et maladie sérique
GI
- n+v
- diarrhée
- cytolyse hépatique
- cholestase
Cardiaque
- allongement Q-T = arythmie
Neuro
- convulsion
- céphalées
- ototoxicité
- étourdissment
Rénal
- néphrite interstielle
- nécrose tubulaire aigue
Hémato
- anémie hémolytique ou aplasique
- neutropénie
- thrombocytopénie
Musculosquelettique
- tendinopathie
Autres
- tache sur dents
- infection: C. difficile, Candida
Quelles sont les EI provoqué par chacune des classes d’antibio vu dans le cours
peuvent tous entrainer immunoallergie et symtomes GI
b-lactam
- hématologies: neutropénie
- neuro: convulsion
vancomycine
- immunoallergie: redman syndrome
- neuro: thrombocytopénie et neutropénie
- pas de sx GI
- rénal
TMP-SMX
- hémato: anémie, thrombocytopénie
- méningite aspetique
- rénal
- kernictère nouveau né
quinolones
- cardiaque: QT long
- musculosq: lésion cartilage (articulation), tendinopathie
aminoglysides:
- neuro: ototoxicité
- rénal
- vestibulotoxicité
- pas GI
macrolidees
- cardiaque: QT long
clindamycine
- infection c difficile
tétracycline:
- tache dent
- photosensibilité
Redman syndrome
- antibio
- cause
- sx
- solution
- causé par vancomycine
- pseudoallergie provoqué lorsque une dose de plus de 1g est donnée en moins de 60min –> dégranulation des mastocyte = sécrétion histamine
- sx; red flushing, prurit (ca pique) visage, torse, membres inf et sup
- solution: diminuer tuax d’infusion
