Pharmacodynamique - cours 4 Flashcards
Quelles sont les différentes catégories d’agents pharamacologiques
- médicaments: opioides (morphine), AINS
- drogues d’abus: opioides (heroine), metamphétamine
- produit naturel: efedra, L-tyrosine
- agents biologiques: anticorps multicloniaux
- poison: gaz de combat
- NT: sécrété par les terminaisons nerveuses ou jonction neuro-effectrice, recapturé ou dégradé: GABA, NA, ACh
- Hormones: stéroidiennes
- Autacoide ou hormones locales: agissent sur les cellules proches –>histamine, prostaglandine
Quel est le principe de la pharmacodynamique (classement des médicaments)
Différentes classes de médicaments (analgésiques, antithypertenseurs) qui agissent en fonction d’un principe d’action pour donner un effet thérapeutique/avoir une application thérapeutique
Quels sont les 2 principes d’actions des analgésiques opioides et explique les
- efficacité: activité intrinsèque qui varie d’un opioide à l’autre en fonction de la stimulation des récepteurs mu
- fortes = agonistes complet (ex: morphine)
- faible: agoniste partielle (ex: buprénorphine) - puissance
- plus la puissance est élevée moins il faut une grande dose pour avoir un effet équivalent à un autre opioide
- morphine = opiode de référence
- pour avoir le même effet d’analgésie pour 10mg de morphine, il faut diminuer les doses de l’hydromorphone (2mg;5x + puissant), méthadone (1mg; 10x) et fentanyl (0,1mg; 100x) car ils sont plus puissants
Comment les opioides exercent ils leur action analgésique
Via récepteur u opioides
Quels sont les paliers analgésique basé sur l’efficacité analgésique
Palier 1: non-opioides
- acetaminophène
- AINS
Palier 2: opioides faibles
- tramadol
Intermédiaire: bupronéphrine
Palier 3: opioides forts
- morphine
- hydromorphone
- méthadone
- fentanyl
* même efficacité mais puissance différente
Comment peut on obtenir une courbe dose-réponse
Enregistrement sur ordinateur de la réponse en exposant un tissus à un agent pharmacologique en augmentant progressivement la dose
Quels sont les deux principes à la base de la courbe dose-réponse
- loi d’action de masse: la liaisons entre l’agoniste A et le récepteur R est réversible
- augmenter la concentration A augmente la liaison de A à R –> à l’équilibre il y a une augmentation de A-R (nombre de récepteurs occupés)
- baisse concentration A, favorise détachement de A et R –> à l’équilibre = baisse nbr de récepteur occupé - théorie de l’occupation des récepteur
- l’intensité de l’effet biologique E en réponse à l’agoniste A est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés
- Ea = alpha(a)+Emax+[A-R]/[Rt]
- Rt: nombre de récepteurs total exprimé dans le tissus (propriété du tissu)
- alpha a: activité intrinsèque de l’agoniste A (propriété agoniste)
- alpha = 1 –> agoniste complter
- 0< alpha <1 –> agoniste partielle
Définis l’activité intrinsèque alpha(a)
- propriété de l’agoniste
- capacité de l’agoniste de permettre au tissu d’avoir une réponse maximale lorsque l’agoniste occupe tous les récepteurs
- capacité de l’agoniste de provoquer un changement de conformation du récepteur inactif R en récepteur actif R* de façon complète (agoniste complet) ou partielle (agoniste partielle)
Que se passe t il lorsque l’agoniste est lié à son récepteur
Il provoque un changement de conformation du récepteur R en conformation active R* qui déclenche une cascade de signalisation intracellulaire (transduction cellulaire) qui mène à une réponse biologique
Explique le fonctionnement du récepteur GPCR (G protein coupled receptor) et la cascade qu’il induit
- liaison de l’agoniste au récepteur
- changement de conformation R –> R*
- dissociation de la sous-unité beta-y et de la sous-unité alpha
- sous-unité alpha couplé à la protéine G stimule adenylate cyclase (AC)
- AC tranforme ATP en AMP cyclique
- AMPc active enzyme PKA (role de phosphorylation) et autre
Qu’est-ce qu’une activité constitutive et donne un synonyme
Récepteur GPCR change de conformation R à R* sans la liaison à une agoniste
- dissociation spontanée des sous-unités et activation de l’AC
activité basale du récepteur
Définis agoniste complet
Agoniste qui permet de stabiliser complètement le récepteur dans sa conformation R* (changement de conformation complète)
Permet de procurer au tissu un effet maximal (Emax; activité intrinsèque max) en fonction des propriétés du tissus (nombre de récepteurs exprimés)
alpha = 1
Définis agoniste partiel et comment peut-il être un antagoniste
Changement de conformation partiel du récepteur R en R*
- stabilisation incomplète du récepteur R*
Effet maximal est limité par rapport aux propriété du tissus (nombre de récpetuer exprimé)
- effet plafond
0<alpha<1
Agit comme antagoniste de l’agoniste partielle car prend la place sur les récepteurs
Définis antagoniste neutre
Activité intrinsèque nulle: pas de changment de conformation du récepteur
Aucun effet par lui même
Antagoniste car il prend la place de l’agoniste complet ou neutre sur les récepteurs
Définis agoniste inverse (complet et partiel) et comment peut il etre un antagoniste
Diminution de l’activité constitutive d’un récepteur (inhibe l’activité basale)
- inhibition complète = agoniste inverse complet
- inhibition partielle = agoniste inverse partielle
Stabilise la conformation R du récepteur
Antagoniste des agoniste partiel et complet car prend leur place sur les récepteurs
ex: récepteur opioides possèdent une activité constitutive
Quelles sont les 3 approches thérapeutiques de 1ère ligne chez les personne dépendantes aux opioides
- approche axée sur abstinence: arrête complet consommation, support psycho-social, groupe entraide
- traitement d’entretien (substitution) par la bupronéphrine (agoniste partiel –> longue demie vie)-naloxone (antagoniste neutre)
- traitement d’entretien (substitution) avec la méthadone (agoniste complet –> longue demie-vie)
Quels sont les 3 facteurs à prendre en considération pour choisir l’approche thérapeutique
- usagers d’opioides par injection ou voie orale
- est-ce que la personne est socialement stables: emploi, obligation familiales
- stade de vie (ado, adultes), état de santé, âge, etc.
Comment les opioides agissent ils comme analgésique d’action centrale et décris ce processus
ils agissent comme inhibiteur de la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale, le tronc cérébral et les centres supérieurs (thalamus et cortex)
- Transduction par nocicepteurs
- Neurone de 1er ordre (terminaison nerveuse libres de type C) perçoivent la douleur
- relargage de glutamate du neurone de 1er ordre vers neurone de 2e ordre dans la corne dorsale - Transmission (voies ascendantes)
- neurone de 2e ordre (spinothalamique) envoie influe jusqu’au thalamus (neurone de 3e ordre) - Perception
- neurone de 3e ordre envoie influx au cortex somato-sensitif et système limbique
- Cortex SS: percoit info sur localisation, intensité et qualité de la douleur (informatif)
- s.limbique: réaction affective de la douleur - Modulation (voie descendantes)
- Neurone sécrète NA et sérotonine 5-HT qui stimule interneurone de la corne dorsale
- interneurone sécrète opioides
Quels sont les rôles des interneurones de la corne dorsale dans l’inhibition de la neurotransmission de la douleur
- interneurone sous le signal de la NA et de la sérotonine 5-HT libère opioide agoniste endogène (enképhaline)
- enképhaline se lie au récepteurs u opioides (GPCR couplé à une protéine G inhibitrice) sur neurone de 1er ordre et 2e ordre
- liaison au récepteur u opiode
- pré-synaptique: inhibition de la conductance de Ca2+ –> diminue relargage de glutamate
- post-synaptique: activation conductance de K+ –> hyperpolarisation de la membrane (empeche déclencher un influx nerveux)
Quels sont les agoniste opioide endogène
- beta-endorphines
- dysnorphines
- enképhalines
Décris le rôle de la buprénorphine et du naloxone, leur absorption, et le but de leur association
Buprénorphine
- 25x plus puissante que morphine
- agoniste partielle = effet maximal diminué par rapport au agoniste complet (dépression respiratoire, effet sédatif, effet euphorisant
- liposolubles –> administré voie buccale, sublinguale, trans-dermique
Naloxone
- antagoniste neutre des récepteurs opiodies
- procure rapidement effet de sevrage
- utilisé en cas de surdosage
- biodispo faible par voie orale et sublinguale (métabolisé par le foie –> administré par voie intramusculaire ou intra nasale
Buprénorphine-naloxone: suboxone
- Administré par comprimé sublingual ou film soluble buccal
- permet de prévenir l’abus de la buprénorphine par les adddict qui pulvérisent le comprimé pour se l’injecter –>injection = naloxone peut agir, donc vont ressentir sevrage
Quels sont les opioides synthétiques et où les retrouvent ont
Carfentanyl 100x plus puissant (éléphant)
nitazène: 10x plus puissant
retrouvé dans les substances censée être d’autres opioids (fentanyl) (marché noir controle pas les doses)
Quels sont les analgésiques opioides, le type d’agoniste et leur voie d’administration
Morphine
- agoniste complet de référence
- voie orale, intrathécale, sous-cutané
Codéine
- opioide naturel
- prodrogue: métabolisé par le foie en morphine qui donne effet analgésique (récepteur insensible à la codéine)
- voie orale (bidispo de 60% vs morphine 25%) avec acetaminophène ou aspirine
Hydromorphone
- agoniste complet 2x plus puissant
- voie orale, intramusculaire, sous-cutané
- semi synthétique
Fentanyl
- agoniste complet 100x plus puissant
- voie intramusculaire, intrathécale ou transdermique (patch ou timbre car très liposoluble)
- synthétique
Méthadone
- agoniste complet 10x plus puissant
- demie-vie 15-40h (plus que morphine)
- voie orale
- syntéthique
Buprénorphine
- agoniste partielle 25x plus puissant
- voie orale, sublinguale, transdermique
- demie vie longue
Quels sont les effets indésirables des agonistes opioides
dépression SNC
dépression respiratoire
constipation
Défini dépendance et tolérance
dépendance: besoin compulsif d’absorption de la substance pour maintenir un équilibre psychique et physique
Dépendance physique se manifeste par le syndrome de sevrage après arrêt complet ou diminution de la dose opioides
- humeur dysphorique
- insomnie
- irritabilité
- anxiété
- nausée, vomissement diarrhée
- sudation
- piloérection
- tachycardie
- augmentation pression artérielle
- crampes musculaire et abdo
tolérance: perte progressive de sensibilité au médicament qui demande une dose plus élevée pour avoir les mêmes effet analgésique ou pour satisfaire la dépendance
- tolérance pour les effet indésirables comme a dépression respiratoire (mais pas constipation)
Décris le mécanisme de la tolérance
- exposition aigue (min ou heures) = désensibilisation des récepteurs u opioide = diminution de la réponse = augmenter la dose
- exposition chronique (jour-semaine) = adaptation des circuits neuronaux contre-régulateur
- ex: diminution de l’activité des voies descendantes noradrénergiques et sérotoninergiques
Décris l’étape de désensibilisation dans le mécanisme de la tolérance
- stimulation soutenue des GPCR par un agoniste
- activation de kinase qui phosphoryle les boucles intracellulaire (partie intracellulaire) du récepteur
- liaison de beta-arrestine
- découplage du récepteur et de la voie de signalisation
- internalisation du récepteur
- dégradation protéolytique du récepteur (peut être recyclé et ramené à la surface de la m) - régulation à la baisse car moins de récepteurs exprimés à la surface
Décris l’étape d’adaptation des circuits neuronaux après une exposition chronique à un agoniste
- diminution de l’activité des voie sérotoninergique et noradrénergique (voie modulatrices descendantes)
- diminution de la stimulation des interneurones qui sécrètent des opioides endogène
- pour maintenir l’effet analgésique il faut augmenter la dose mécanisme naturel fonctionne pas
Quels sont les 2 opioides utilisés en désintoxication aigue et dnas un traitement à long terme
- type agoniste
- administration
- demie vie
- consommation
méthadone
- agoniste complet
- demie vie 24-36h
- voie orale
- 2-3x/j phase aigue désintox
- 1x par jours tx long terme
buprénorphime
- agoniste partielle = EI moindre mais risque de symptome de sevrage
- demie vie 24-60h
- voie buccale, sublinguale, transdermique
- 2-3x/j phase aigue désintox
- 1x par jours tx long terme
Quels sont les 3 bienfaits d’un traitement avec un opioide à longue demie vie et pourquoi
- supprimer le craving
- évite symptome de sevrage
- tolérance se développe à l’effet sédatif
pourquoi: maintient à des concentrations plasmatique normale (sans euphorie ou sevrage à cause de la longue demie vie)
Comment fonctionne héroïne
- courte demie vie
- effet rapide euphorisant par injection IV
- tombe rapidement en syndrome de sevrage
Quelle est la fidélité de chacun des traitements/rétention au programme et pourquoi (chez qui le programme est-il recommandé
- méthadone
- recommandé chez personne avec haut risque d’abandon (usager injection) - buprénorphine-naloxone
- chez usager par voie orale
- obligation familiales et professsionnelles
- rétention 66% à cause effet sevrage - abstinence
- personne voie orale
- rétention 11%
- syndrome de sevrage
- diminution progressive doses
Quels sont les risques de surdose avec les tx
- moins de surdose avec buprénorphine naloxone
- agoniste partielle
- réduit partiellement le craving - méthadone
- risque de surdose si consommation d’antidépresseur ou si rechute avec opioide IV
Quels sont les 5 grands types de cibles pharmaco des agents pharmaco
- récepteur membranaire
- GPCR: u opioide, beta adrénergique, alpha adrénergique
- lié à un canal ionique
- avec une acitivité tyrosine kinase - canaux ioniques et transporteurs
- Ca2+ et Na+ voltage dépendants - récepteurs nucléaires
- hormones stéroidiennes - enzymes:
- AINS - cible non-déterminée
- acetaminophène
quels sont les effets des récpeteurs GPCR u opioides et beta-adré sur la cascade de signalisation
- u opioide: inhibe AC
- beta-ad: stimule AC
AC –> atp en ampcyclique –> active PKA –> rép bio
quels sont les effets des récpeteurs GPCR alpha adrénergiques
voies phosphore-inositides
- récepteurs couplés à une PLC via protéine Gq
- PLC transforme PIP2 en IP3
Quels sont les récpeteurs de la voie phospho-inosites et où sont ils ancrés
- récpetuer alpha adrénergique
- r. cholinergique muscarinique
- r. AT-1 de l’angiotensine 2
ancrés dnas les membranes des muscles lisses et des glandes
Quels sont les deux types de couplages permettant la contraction des muscles lisses vasculaire et quels sont leur stimulus
- couplage pharmaco dépendant (stimulus = agent pharmaco)
- via récepteur alpha et beta-adrénergique - couplage excitation-contraction (stimulus = dépolarisation membranaire)
Décris comment se fait la contraction et la relaxation des muscles lisses par la stimulation des récepteurs alpha et beta adrénergiques (couplage pharmaco-dépendant –> stimulus = agent pharmaco)
Contraction:
1. agnet pharmaco se lie au récepteur alpha-ad
2. changement de conformation du récepteur –> active PLC via protéine G –> transformation PIP2 en IP3
3. IP3 permet libération du Ca2+ à l’extérieur du réticulum sarcoplasmique
3. Ca2+ se lie à la calmoduline –> devient active
4. Ca-CaM se lie à une kinase des chaines légère de la myosne (KCLM) permet interaction actine et myosine = CONTRACTION
Relaxation
1. stimulation des récepteurs beta-adrénergique
2. changement conformation GPCR –> dissociation sous-unité alpha –> stimule AC –> AMPc –> PKA
3. PKA active phosphatase des chaines de la myosine (PCLM)
4. déliais actine myosine = RELAXATION
Quels récepteurs sont prédominants dans le muscle lisse vasculaire et dans le muscle lisse respiratoire
Muscle lisse vasculaire
1. peau et tube GI
- récepteurs alpha ad –>vasoconstriction
2. muscles squelettiques et fois
- récepteur beta-ad –> vasodilation
*favoriser en situation exercice
Muscle lisse respiratoire
1. bronchorelaxation : récepteur beta-ad
2. bronchoconstriction: récepteur muscarinique (asthme)
Explique le mécanisme du couplage excitation-contraction des canaux Ca2+ voltage dépendant permettant un contraction et comment une relaxation peut être induite
- force de cisaillement du flot sanguin sur la paroi vasculaire + turbulence aux bifurcations des artères = dépolarisation membrane
- ouverture des canaux calciques = entrée des Ca2+
- entraine relargage du Ca2+ du ret. sarco dans cytoplasme
- Ca-CaM entraine interaction actine-myosine = CONTRACTION
agent pharmacologique: anti-hypertenseur –>relaxation
- antagoniste des canaux calciques
- diminue résistance vasculaire périphérique = diminue pression artérielle
