Pharmacodynamique 6 Flashcards
Quels sont les 3 catégories d’adrénomimétiques d’action indirecte
- antipsychotique
- antidépresseur
- anti-parkinsonien
Sympathomimétique d’action indirecte
- nomme en deux
- effet
- indication
- EI (si présent)
- contre indication (si présent)
Pseudoéphdrine
- augmente libération de NA (donnée avec acetaminophène ou ibuprofène)
- agoniste partiel des réceptpeur a et b –>joue plsu sur la libération de la NA par terminaison nerveuse sympathique
- décongestionnant nasal oral (pas de dégradation par MAO –> groupe méthyl sur carbone a et COMT–>pas de OH sur cycle 6 carbone)
- EI: crise hypertensive
- contre-indiqué pédiatrie et. controlé dans le sport car excite SNC (vigilance et attention)
Droxidopa
- précurseur de la NA
- transformation directe en NA dans terminaison nerveuse sympathique sans passer par DA
- indiquée pour hypotension orthostatique neurone
Décris le cycle de la NA et de DA
- biosynthèse : tyrosine - ldopa-dopamine-noradrénaline-adrénaline
- stockage dans vésicule
- libération
- interaction avec récepteur adrénergique
- recapture
- dégradation par MAO et COMT
Décris l’effet des pyschostimulants, le role de la NA et DA et les différents psychostimulants
Effet: augmente libération de NA et DA
1. psychostimulant reconnue par transporteur de NA et DA
2. psychostimulant: vont être transporté dans la terminaison et vont inhiber de manière compétitive
- stockage vésiculaire de NA et DA
- dégradation par MAO
3. augmentation concentration NA et DA cytoplasme = augmentation transport en direction inverse vers fente synaptique
Role
- NA: éveil, vigilance
- DA: motivation, récompense
type psychostimulant
1. amphétamine (adderall) et méthylphenidate (Ritalin, concerta, générique): utilisé pour TDAH
2. métamphétamine (cristal meth) et MDMA (ecstasy): drogue d’abus
3. éphédriee (pseudo-éphédrine): décongestionnant nasal par voie oral (controlée dans le sport car en surdose = effet stimulant) –>
pénétration cerveau
éphédriee < amphétamine < métaphétamine
Pourquoi les psychostimulant peuvent ils être pris par voie orales et pourquoi peuvent ils pénétrer dans le cerveau
parce qu’ils ne peuvent pas être dégrader par
- MAO: car substitution d’un groupe méthyl sur le carbone alpha empêche attaque par MAO
- COMT: absence du groupe catéchol (pas de OH sur le cycle)
lipophyle = bonne pénétrance cerveeau
Quels sont les autres mécanismes des adrénomimétiques et leur applications cliniques
- inhibiteur de la recapture
- inhibiteur de la recapture de NA (transporteur NAT) et/ou inhibiteur de la recapture de sérotonine/5-HT (transporteur SERT) = antidépresseur
- cocaine inhibe recapture de tous les monoamines (NA,DA,5-HT) de manière non-sélective - Stimulation de la biosynthèse de NT
- lévodopa (L-DOPA) précurseur de la DA = antiparkinsonien - Inhibiteur des enzymes de dégradation
- IMAO-A(sélectif pour NA et 5-HT) = antidépresseur
- IMAO-B (sélectif pour DA) et ICOMT: antiparkinsonien
Quel est le précurseur de la dopamine et de la sérotonine
dopamine: tyrosine
sérotonine: tryptophane
Quels sont les deux effets de la dépression, quels sont les principaux traitement pharmaco et décris la théorie monoaminergiques dépressives
Effets
- diminue affects positifs et augmentent affects négatifs
traitement pharmaco
- inhibiteur enzymatique de la monoamine oxydase de type A (IMAO-A –> diminue dégradation de NA et 5HT
- antidépresseur tricyclique: inhibe la repaître des monoamines: NA, DA, 5HT
- inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine (ISRS)
théorie monoaminergiques dépressives
- efficacité de ces medicament ont montré que la maladie serait du à une diminution de ces monoamines
- voies monoaminergiques (5HT, NA) qui partent du tronc vers des aires corticales qui régulent des fonction cognitives et affectives
- régulation à la baisse = joue sur le controle de l’humeur
Quels sont les principaux antidépresseurs, comment ont ils étés découverts et quels sont leurs effets indésirables
IMAO-A
- découvert lors recherche nouveau médicament tuberculeux
- précaution alimentaire: aliments riches en tyramines
- EI: effets psychostimulant
TCA
- découverte recherche nouveau med antihistaminique
- amitriptyline inhibe recaptured de tous les monoamines (pas de sélectivité)
- EI: similaire aux psycostimulant
1. hypotension orthostatique: inhibe récepteur a-adrénergique (car pas de sélectivité au niveau des récepteur)
2. somnolence: bloc récepteur h1
3. bouche sèche: bloc récepteur muscrinique
- strucutre moléculaire semblable psychostiumlant
- surdose –> activité toxique sur la conduction cardiaque = blocage canaux Na+ = arythmie cardiaque létale
ISRS
- structure moléculaire différente de TCA et psychostoumalnt
-EI: SNC (agitation, trouble sommeil, dysfonctionnement sexuelle, anorgasmie), nausée, diarrhée
- plus sécuritaire que TCA
Quels sont les autres types d’antidépresseurs
- inhibiteurs sélectifs de la recapture de NA et de 5HT (IRSNA)
- inhibiteurs sélectif de la recapture de NA DA (IRND)
Décris le décours temporel des actions anti-dépressives et pourquoi est il causé
effet des médicaments n’est pas immédiat, mais prend 2-3sem avant d’avoir bénéfices
- bénéfices dépendent pas complètement de la recapture des monoamines mais aussi d’un phénomène mal compris de plasticité synaptique
- augmentation du BDNF (brain-derived neurotrophic factor) = augmente synapse et épines dendriiques des neurones affectées par la dépression
diminution de 50% des symptomes = rémission
- médicament + psychothérapie
Qu’est-ce qu’un trouble bipolaire et quels sont les traitement pharmaco prescrits
Bipolaire 1: épisode de manie complète ou mixte fréquents suivis d’épisode dépressif
Bipolaire 2: épisode dépression majeur avec au moins un épisode d’hypomanie sévère
traitements pharmaco: thymorégulateurs
- classiques
- lithium qui joue dans plusieurs voies de signalisation pour contrôler les épisode de manie aigue ou de rechute - antipsychotique
- thymorégulateur anticonvulsivant
Par quoi est causée la maladie de parkinson
dégénérescence très progressive des neurones qui envoie leur projection du mésencéphale (substance noire) vers le striatum (noyaux gris centraux)
maladie devient symptomatique quand 60-70% neurones sont affectés —> se développe sur une 10aines d’années
Décris le contrôle moteur à la base de la maladie de parkinson et les 3 dysfonctions principales, les objectifs du tx et le choix de thérapie
- cortex préfrontal prend la décision et envoie le plan moteur au noyaux gris centraux
- NG doivent donner leur accord sur l’exécution du plan moteur (parmi plusieurs ) et renvoie influx
- cortex moteur recoit influx des NG via thalamus pour exécuter le plan moteur/mvt
dysfonctionnement des NG
1. akinésie et bradykinésie: difficulté d’initiation du mvt
2. hypertonie de type rigidité
3. tremblement au repos
autres: trouble adaptation posturale, démarche festinante, neuropathie périphériques (HO)
but traitement: réduire symptomes
1. augmenter la vélocité du mvt: rétablir mobilité
2. réduire rigidité et tremblements
3. améliorer adaptation posturale
tx: dopaminergique: administation l-dopa
Quels sont les adénomimétiques d’action indirecte antiparkisonien et leurs effets
- l-dopa avec inhibiteur dopa décarboxylase périphérique (IDDP)
- IDDP empêche l-dopa d’agir au niveau périphérique
- l-dopa strucutre aa donc peut traverser facilement barrière hémato-encépahlique par transport des aa
- effets spectaculaires au début mais nécessite augmentation de dose –> provoque fluctuation on-off de mobilité (récupération et perte de mobilité) et dyskinésie (mvt involontaire, anormaux, brusques, non rythmiques, sans objectif) - IMAO-B
- inhibe isoforme B dans la subsnrace noire
- empêche dégradation de la dopamine - ICOMT
- inhibe dégradation l-dopa en périphérie et augmente dispo pour le cerveau - agoniste dopaminergique action direct
- EI psychiatrique: problème de jeu
Quels sont les bénéfices thérapeutique des traitement pharmaco antiparkinsonien et quels sont leurs contraintes
réduit les symptomes, mais empêche pas la dégénérescence des neurones
- au final les symptomes seront les mêmes, mais ca va prendre plus de temps avant d’arriver
pourqoi la L-dopa créent au final des fluctuations motrices avec la progression de la maladie de parkinson, quels sont les EI de la l-dopa et quels sont les alternatives (2)
fluctuation motrices:
- l-dopa demie vie de 1-3h
1. début parkinson:
- fonction réservoir des terminaison nerveuses qui produisent DA à partir de l-dopa –> dopamine constamment relargué et recapté
- action de l-dopa plus longue que sa demie vie
- pas de fluctuations motrices
2. progression maladie avancée
- diminution de la qté de neurone = diminution de la fonction réservoir = augmentation fluctuations motrices car le relargage e DA dépend slm de la l-dopa donné (DA pas recapturé)
- augmentaition du nombre de récepteur post-synaptique = hypersensibilité = dyskinésie
EI: SNC
- hallucination, confusion, rêve apparences réelles
- trouble humeur, anxiété, insomnie
solutions
- réduire la dose (prendre au 2h au lieu de 4-6h)
- formule à libération lente dans dans le tube digestif
- agoniste dopaminergiques action directe: demie vie 8-12h MAIS moins efficaces et EI problème de jeu
Quels sont les effets psychotiques, par quoi sont-ils provoqués et quels sont les médicaments adrénolytique d’action directe pour traiter, quels sont les EI
effets psychotiques
- positif : hallucinations, délires, agitation
- négatif: apathie, abolition (incapacité à entreprendre ou continuer des activités dirigées vers un but), alogie (pauvreté des idées exprimées)
provoqués par une hyperactivié des voies dopaminergique du mésolithique vers le cortex préfrontal médian ,amygdale, etc. (cortex interhémisphérique)
tx pharmaco
- antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2
EI
- effets pseudoparkinsonien car les antagonistes n’ont pas de sélectivité spécifique au tissu donc peuvent aussi agir sur les récepteurs dopaminergiques des voies nigro-striées
Comment agissent les antipsychotiques adrénolytiques de premières génération et de 2e génération
1ère génération
- antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 des voies mésolimbiques mais aussi des voies nigro-striées, donc donnent effets antiparkinsoninet (rigidité, anomalie posturales)
- EI: manque de sélectivité des tissu cible
2e génération
- antagonistes des récetpeurs dopaminergqiues D2 mais bloque aussi récepteurs 5-HT2A
- plus d’affinité pour les récepteurs sérotoninergiques
- antagonistes sérotonine-dopamine
- blocage des récepteurs sérotoninergique augmente libération de DA ce qui contre balance le blocage de récepteurs dopaminergiques sur les noyaux gris
Nomme les deux adrénolytiques/sympaticolytiques d’action indirecte, leurs effets/mécanismes et leur EI
- inhibiteurs du transport vésiculaire des monoamines (NA,DA,5HT)
- libère les monoamines des vésicules dans les terminaison nerveuse = dégradation par MAO et COMT et terminaison nerveuse se vide de leur NT
- antihypertenseur: action sympathicolytique au niveau du SNP périphérique
- antipsychotique: action adérnolytique au niveau du SNC
- EI: hypotension orthostatique insurmontable - stimulant alpha2-adrénegique dans le SNC
- action centrale = diminution des influences des voies sympathiques en diminuant la décharge des neurones prégg sympathique
- antihypertenseurs d’action centrale
- EI: sédation
Quels sont les récepteurs de la neurotransmission cholinergique et où sont ils situés
récepteur muscarinique: jonction neuro-effectrice
récepteur nicotinique: jonction neuro-musculaire
Décris les étapes de la neurotransmission cholinergique
- biosynthèse en une étape
- stockage dans les vésicules
- fusion vésiucle à la membrane
- libération de l’ach
- interaction avec le récepteur
- dégradation par acétylcholinestérase (clive lien entre acetyl et choline
- recapture choline dans la terminaison nerveuse
Comment agissent les parasympaticomimétiques d’action directe et indirecte
action directe
- stimulants des récepteurs muscariniques
action indirection
- anti-acétylcholinestérase
- empêche dégradation de l’ach et augmente sa concentration dnas la fente synaptique ou la jonction neuromusculaire
Quels sont les 2 utilités thérapeutique principale (vue dans le cours) des parasympathicomimétique d’action directe
Quels sont leurs EI
parasympathicomimétique d’action directe: stimulants des récepteurs muscariniques
tube digestif
- prévient la dépression post-opératoire de l’activité du muscle lisse (en absence d’obstruction)
vessie
- prévient la vessie atone paresseuse (qui devient distendue et flasque) –> cause rétention urinaire, incontinence urinaisre par regorgement –> fuite faible et constante d’urine car vessie trop pleine
- dysfunction du réflexe mictionnel causé par diabète, sclérose en plaque
EI de la stimulation muscarinique
- mictions fréquentes
- diarrhée et crampes abdo
- hypersalivation
- bronchospasme
- hypersécrétion bronchique
- bradycardie (baisse du rythme cardiaque)
- hypersudation (médiée par voie cholinergique sympathique via r. muscarinique)
Décris le réflexe de miction
- récepteurs d’étirements dans la paroi de la vessie (muscle détrusor)
- fibres afférentes sensitives via nerf pelvien jusqu’à la moelle postérieure (S2-S4)
- fibres efférentes motrices parasympathique via nerf pelviens
- objectif réflexe: déclencher miction après étirement de la vessie (vidange urinaire)
- via nerf hypogastrique, voie sympathique permet relaxation du sphincter interne
- parasymp permet contraction du muscle détrusor
- synergie parasympathique et symp médiée par les fibres descendantes du tronc cérébrales (centre pontin) - controle volontaire: voie corticospinale via motoneurone alpha innerve sphincter externe
Quels sont les deux types d’anti-acetylcholinestérase et leur fonction
parasympathicomimétiques d’action indirecte: anti-ache réversible en périphérie
- traverse pas la barrière hématoencépahlique à cause de la charge positive
- agit en périphéire
- empêche dégradation d’ach, donc augmente ca concentration dans le fente synaptique
cholinomimétique d’action indirecte dans le SNC: maladie alzheimer
- traverse la barrière h-e
- alzheimer: dégénérescence des neurones du SNC
- permet de potentialiser l’action des neurones survivants er d’améliorer les fonctions cognitives
- améliore symptomes mais pas maladie car prévient pas dégénérescence neuronale
-ex: donépézil (atricept) :
1. traverse barrière h-e
2. anti-ache plus sensible pour les formes d’ach dans le cerveau –> moins EI périphériques (hypersalivation, bradycardie, diarrhée, etc.)
Comment fonction les parsympticolytique d’action directe et donne 4 utilité thérapeutique en les expliquant brièvement
bloquer/antagonistes des récepteurs muscariniques (atropiniques)
oeil: permet obtenir mydriase pour examen fond de l’oeil
vessie hyperactive
- traite incontience des urgences mictionnelles et impétuosité (fuite urine involontaire
- chez personne âgé, inflammation vessie ou sclérose en plaque
anti-asmthatique
- utilisé pendant crise d’asthme
- hypersensibilisation de l’innervation sensitive des voies respiratoire entraine un réflexe de défense parasymp qui déclenche bronchoconstriction
- antagoniste donné seul ou avec stimulants des récepteurs b2 adrénergiques (bronchorelaxation)
- traverse pas la barrière h-e (par inhalation)
mal des transport
- voie transdermique qui dure 3 j
- inhibe centre du vomissement dans le tronc cérébral
Décris comment se fait la transmission nerveuse au niveau de la jonction neuromusculaire
- ach se fixe au récepteur cholinergique NICOTINIQUE
- récepteur lié à un canal ionique perméable au Na et K - ouverture du canal
- dépolarisation de la membrane à un potentiel de 0 causé par l’ouverture
- dépolarisation déclenche ouverture des canaux Na voltage dépendant
- propagation de l’influx dans toute la fibre musculaire
- libération Ca du RS –>contraction musculaire
Myasthénie grave
- cause
- symptomes
- traitement
- EI
cause
- maladie autoimmune qui détruit les r. nicotinique à la jonction neuro musculaire
symptomes
- fatiguabilité musculaire
- paupière tombante
- muscle visage figé
- dysphagie (difficulté déglutition)
- insuffisance respiratoire
- musculature axiale: tete tombante
- musculature proximale: difficulté monter marches
traitement
- néostigmine: Anti-Ache qui inhibe dégradation de l’ach donc potentialise transmission nerveuse
EI: effets muscariniques car sollicitent tout le SNAP
- diarrhée, crampes abdo
- miction fréqentes
- hypersécrétion bronchique
- bronchospasme
- bradycardei
- hypersalivation
- hypersudation
Décris le mécanisme d’action des gaz de combat
Nommes en 2
Nomme les autres effets qui indique un intoxication
anti-ache irreversibles (organophosphoré)
1. empêche la dégradation de l’ache de facon irréversible, donc augmente sa concentration à la jonction neuromusclaire
2. surstimulation des récepteurs nicotiniques
3. désensibilisation des récepteurs nicotiniques –> paralysie
4. létale si atteint le muscle respiratoire
Gaz sarin
Novichok
provoque des effets muscariniques car anti-ache agit sur toutes les voies parasympathique –> présence écume sur le bord de la bouche des personnes paralysées (hypersalivation)
- signe de l’intoxication
Quels sont les 2 agents pharmaco utilisés dans les insecticides et quels sont leurs mécanismes d’action
Anti-ache
- composé organophosphoré comme malathion
- malathion = prodrogue –> biotransformation en forme active (par CYP) plus efficace chez insectes que mammifères et oiseaux –> résistance chez mammifère
- désintoxication plus rapides chez mammifère que insecte
Néonicotinoide: agoniste d’action directe sur les récepteurs nicotiniques dans le SNC des insectes
- récepteurs nicotiniques : pentamètre avec sous-unités différentes selon espèces
- sous-unités ciblé par les néonicotinoides chez insecte vs mammifères sont différentes –> récepteurs chez insecte plus vulnérable
Nomme deux bloqueurs de la neurotransmission à la jonction neuromusculaire et décris leur mécanismes d’action et leur utilité
Curare: cholinolytique d’action directe (post-synaptique)
- antagoniste compétitif de l’ach sur les récepteurs nicotiniques
- utile en contexte pré-opératoire pour entrainer paralysie musculaire
- facilite travail chirurgien thoracotomie et laparotomie
Toxine botulinique: cholinolytoque d’action indirecte (pré-synaptique)
- inhibe la libération de l’Ach par les terminaisons nerveuses
- provient d’une protéine produite par clostridium botulinum (dans viande contaminé)
- injection locale et captée par terminaison nerveuse via cytosquelette (endocytose)
- induit paralysie locale en 2-5j, maximale en 5-6sem et dure 2-3mois
Quels sont les utilités thérapeutique de la toxine botulinique
rappel: cholinolytique d’action indirecte = inhibe la libération d’ach en pré-synpatique = entraine paralysie
- jonction neuromusculaire
- réduit spasiticité et spasme au niveau membres sup, membres inf, tête et cou (torticolis spasmodiques) - usage cosmétique: réduit les rides (dont contribuent la contracture des petites muscles du visage)
3.jonction neuro-effectrices: inhibe la sudation dans l’hyper hydres axillaire (surproduction de sueur) –> action sympaticolytique
- migraine chronique réfractaire sévère (crises migraineuse plus de 15j/mois)
- injection dans une 30aines muscle tête et cou
- mécanisme incompris mais fonction pour 50% patient
Décris comment a été découvert le système nitrergique (monoxyde d’azote) à partir de la stimulation noradrénergique et cholinergique d’une bandelette vasculaire
endothélium endommagé
- NA = contraction
- Ach = contraction supplémentaire
endothélium intact
- NA = contraction
- Ach = relaxation
relaxation causée par un endothelium derived relaxing factor (EDRF) –> monoxyde d’azote (NO)
- NO synthétisé par le NO synthase suite à augmentation de Ca intracellulaire provoqué par stimulation des récpeteurs muscariniques
- NO diffuse dans muscle lisse et provoque relaxation
- explique pourquoi quand on injecte Ach IV = vasodilatation et baisse PA (car endothélium intact)
antagonisme fonctionnel entre stimulation NA et Ach quand endothélium est intact
Décris le mécanisme d’action du système nitrergique au niveau vasculaire
- récepteur muscarinique stimulé par ach
- libération de Ca intracellulaire
- activation de la NO synthase = augmentation production de NO
- NO diffuse dans le muscle lisse et stimule la guanylate cyclase
- GTP –> GMPC –> PKG –> relaxation
Décris le mécanisme d’action du système nitrergique sur les neurones post-gg parasympathiques au niveau génital
et les médicament utilités en cas de dysfonction érectile
- neurone post-gg libère du NO sur le muscle lisse du corps caverneux (au lieu de Ach)
- NO induit relaxation –> accumulation de sang dans corps caverneux –> érection
Sildénafil (viagra)
- dysfunction érectile
- stimule la production de NO en inhibant la phosphodiestérase qui transforme GMPc en GMP inactive
- agoniste nitrergique d’action indirecte
Quels sont les critères d’efficacité du viagra et quels sont les alternatives si ces critères ne sont pas remplis
intégrité
- circuits neuronaux spinaux
- leurs connexions avec le cerveau (activité sexuelle)
- nerf périphériques
perte intégrité = pas d’innervation neurone post-gg donc pas de libération de NO
alternatives
- injection de prostaglandine dans le muscle lisse du corps caverneux pour induire relaxation ou sous forme de microsuppositoire dans urètre
Dérivés nitrés
- mécanisme d’action
- effet anti-angineux
- effet contre IC
- EI
mécanisme action
- dérivés nitrés transformés en NO dans organisme et induit vasorelaxation
effet anti-angineux
- traitement de secours: aéronasal ou sublingual (action début en 30s et dure 20-30min)
- mesure contre crise angine: trandermique
- vasorelaxation du réservoir veineux –>diminue retour veineux –> baisse précharge –> baisse travail cardiaque (au lieu de baisser post charge ou vasodilatation coronarienne)
effet contre IC
- donné par entéral ou sublingual
- combiné avec autre med contre IC
- longue durée
- EI: céphalée et hypotension
Quels sont les contre indication sildenafil et dérivés nitrés
- sildenafil = potentialise NO –>vasorelaxation
- amplifie effet hypotension des dérivés nitrés
3.risque hypotension fatale - contre indication utilisé sildénafil pour personne maladie qui utilise dérivés nitrés
