Pharmacocinétique - cours 2: distribution et élimination Flashcards
Définis la distribution
Distribution est mesurée en supposant que le médicament est distribué de façon homogène dans les tissus
Volume de distribution = Dose de médicament administrée / Concentration plasmatique
Plus on a de médicament dans le sang, moins on en a dans les tissus, donc moins le volume de distribution est grand
Pourquoi les valeurs du volume de distribution sont inconciliables avec les valeurs anatomique
constante de proportionnalité entre dose administrée et la concentration plasmatique –> rien à voir avec volume anatomique
- permet d’indiquer si le médicament se distribue facilement ou non dans les tissus
Quelle fraction de médicament se rend dans le liquide interstitielle et dans les cellules
concentration de médicament libre
quels sont les 4 paramètres qui influence la distribution d’un médicament
- propriétés physico-chimique du médicament
- liaisons aux protéines plasmatiques
- liaisons aux protéines tissulaire
- perfusion tissulaire (V1 et V2)
Quels sont les caractéristiques physicochimiques du médicaments
- poids moléculaire
- liposolubilité
- rapport entre ionisé et non ionisé à pH 7.4
Comment la liaisons aux protéines plasmatiques influence t elle la distribution
détermine la fraction du médicament en concentration libre qui peut se rendre dans le liquide interstitielle et dans les tissus
Quelles sont les principales protéines circulants et quels médicaments lient-elles
Protéines primaires
1. albumine
- lie med acides
2. alpha1-glycoprotéines
- lie med basiques
Protéines secondaires
- Globulines
- Lipoprotéines
Quelles sont les caractéristiques de la liaisons aux protéines plasmatiques
- albumine = plusieurs sites de liaisons
- dose thérapeutique normale = site de liaison ne sont pas saturé par un médicament
- certains médicaments peuvent saturer - les sites de liaisons peuvent se lier à plusieurs médicaments
- interactions médicamenteuses –>compétition pour liaison –>augmente concentration libre d’un des médicaments car l’autre prend la place sur l’albumine
Que provoque une saturation des protéines plasmatiques
Réaction d’ordre 0 –> on ne peut prédire la concentration de médicament libre et donc l’effet donné (toxique) car l’augmentation de la dose n’est pas proportionnel à l’augmentation de la concentration lié et libre séparément
Qu’arrive-t-il lorsque deux médicaments acides qui ont une affinité pour l’albumine sont pris en même temps
Interaction médicamenteuse fait qu’un des médicament va prendre la place de l’autre sur les sites de liaisons de l’albumine ce qui va augmenter sa concentration sous forme libre et donc son effet
Quels sont les effet si Kp>Kt et Kp<Kt
Kp: constante affinité au protéine plasmatique
Kt: cte affinité au protéine tissulaire
Kp>Kt
- volume de distribution petit, car plus de med liés au protéines plasmatique (affinité acide >70%)
Kp<Kt
- volume de distribution grand, car plus de med lié au protéines tissulaire (basique)
Quels sont les deux territoires affectés par la perfusion tissulaire
- territoire à équilibre rapide = V2
- 10% poids corporel
- 70% DC
- organes biens perfusés: reins, foie, poumons, coeur, rate, intestin, cerveau
- concentration sanguine de médicament = concentration dans ces tissus à cause de perfusion rapide - territoire à équilibre lent = V1
- 90% poids corporel
- 30% DC
- organes moins bien perfusés: muscles, os, peau, tissus adipeux
Explique la distribution du médicament dans les 2 territoire de perfusion
- temps 0 = Cmax = concentration dans V1
- diminution de la concentration plasmatique du à la distribtuion dans V2 et à l’élimination - Concentration V1 = V2
- Inversement du gradient: augmentation de la concentration dans V1 –>redistribution donc diminution de la concentration de V1 due seulement à l’élimination
- diminution de la vitesse d’élimination car cmax diminue et à cause du processus de redistribution
Quels sont les effets d’une augmentation et d’une diminution de V2
Augmentation V2: prise de poids
- diminue Cmax
- augmente Tmax
- diminue vitesse d’élimination
- change pas SSC
- pente déclin diminue
Diminution V2: perte de poids
- augmente Cmax
- diminue tmax
- augmente vitesse d’élimination
- change pas SSC
- pente de déclin augmente
Pourquoi ne peut-on par prédire l’effet lorsqu’il y a une variations de la distribution
parce qu’on ne sait pas si le médicament agit au niveau plasmatique ou au niveau tissulaire
Quels sont les 3 facteurs modifiant le volume de distribution
- modification de la liaisons aux protéines plasmatiques
- modifications de la liaisons aux protéines tissulaires
- modification de V2: perte de muscles ou de panicule adipeux = diminution qté médicament dans les tissus vs prise de poids = augmentation qté médicaments dans tissus
Quels sont les facteurs qui modifient la liaisons aux protéines plasmatiques
Diminution d’albumine
- vieillissement
- grossesse
- pathologie (hépatique ou rénale)
Interactions médicamenteuses
- deux acides en compétition pour les sites de liaison
- un médicament prend la place de l’autre = augmentation de la fraction libre d’un med = augmentation effet
Qu’arrive t il lorsqu’il y a diminution de la liaison d’un med à une protéine plasmatique
Augmentation de la concentration max libre du med = augmente la réponse
Comment peut il y avoir une modification de la liaison aux protéiens tissulaires et quels sont les effets d’une diminution de cette liaisons
Interaction médicamenteuses
- affectent activités des transporteurs membranaires qui permettent entrée des med dans les tissus
Diminution
- augmente la cmax dans le sang
- augmente ou diminue la réponse selon si med agit dans dans le sang ou les tissus
Comment les changements de liaisons aux protéines plasmatiques et tissulaires affectent ils le volume de distribution
- changement liaisons de prot. plasmatique a bcp d’effet sur le Vd si med a un petit volume de distribution
- changement liaison prot plasmatique a peu d’effet sur le Vd si med a un grand volume de distribution
- changement liaisons prot. tissulaire influence peu cinétique du med avec petit Vd mais affecte réponse pharmaco
- changements liaisons prot. tissulaire influence bcp cinétique med avec un grand vd et aussi dynamique
À quoi sert la barrière hémato-encéphalique
formé de jonction serrées, péricyte et astrocyte –> plus imperméable
permet de rendre accès difficle aux médicaments, car plusieurs transporteurs d’efflux ramènent le médicaments de la cellule endothéliale à la lumière du vx sanguins
perte des transporteurs = accumulation des médicaments dans le cerveau
À quoi sert le placenta dans l’échange de médicament
empêche les médicaments de traverser pour se rendre au foetus = anomalies
- med liposoluble
transporteur d’efflux qui ramène déchets et médicaments de la mère pour empecher qu’ils atteignent foetus
Quelles sont les deux phases du métabolisme d’un médicament et à quoi servent-elles
pourquoi ce métabolisme est nécessaire
phase 1: ajout dun groupe polaire par oxydoréduction ou hydrolyse pour rendre molécule plus hydrosoluble
- biotransformation: produit un métabolite qui un effet ou non
phase 2: ajout molécule endogène très polaire pour rendre éliminable dans l’eau
- conjugaison
pourquoi: métabolisme permet de passer d’un médicament lipophile à hydrophile pour éliminer par le foie via la bile –> selles ou les reins via urine
Quelle enzyme permet de faire les réactions de phases 1 et explique brièvement ce processus
cytochrome P450
- permet réaction d’oxydoréduction
1. en acceptant électrons du NADPH
2. transférant molécule o2 pour hydroxyler le médicament –> polaire
- se fait dans le RE
Où se situe la famille d’enzyme du cytochrome p450 et combien retrouve isoforme
famille enzyme hépatique et extra-hépatique
130 isoformes clonées
Comment sont classées les isoforomes du cytochromes p450
- plus de 40% similarités dans une meme famille
- 40-55% similarité entre sous-familles différentes
- plus 55% similarité dans une meme famille
Quels sont les isoformes du cytochrome p450 à retenir et leur particularités
CPY3A4/5/7: métabolise + 60% des médicaments
CYP2D6: métabolise codéine
CYP2C19: polymorphisme
CYP2C9: métabolise warfarine
Quels sont les 3 roles du cytochrome p450
- biotransformation des composés exogènes (Ex: med)
- chaque isoforme biotransforme plusieurs substrat
- produit métabolite inactif ou actif (prodrogue) - biotransformation/catabolisme de composés endogènes
- synthèse composé endogènes
Donne un exemple de métabolite actif vs inactif
actif
- codéine –> morphine
inactif
- acetaminophène transformé par CYP2E1 et CYP3A4 en NAPQI
- NAPQI détoxiquer par système enzymatique (phase 2)
- système enzymatique déficient + trop de acetaminophène + activité élevée CYP2E1 = trop de NAPQI = liaison au macromolécules = nécrose hépatique
Comment peut on moduler l’expression des isoformes du cytochromes P450
- génétique –>polymorphismes (métaboliseur lent vs rapide)
- inhibition
- induction
Comment la génétique peut-elle moduler le CYP450
les polymorphismes rendent les isoformes plus ou moins efficaces à métaboliser le médicament
si le métabolite est actif
- métaboliseur rapide: on va avoir bcp d’effet du médicament car bcp de métabolite
- métaboliseur lent: pas vraiment d’effet du médicament car pas de métabolite
à quoi sert la médecine personnalisé dans le métabolisme des médicaments
permet de de déterminer les polymorphismes de CYP450 pour ajuster les doses en fonction de l’efficacité de métaboliser le médicament
Quels sont les types d’inhibition du CYP450
Réversible
- compétition pour la même enzyme (compétition entre médicament et autre substance)
- inactivation dépend de la demie-vie de l’inhibiteur
Irréversible
- dépend de la fixation covalente du métabolite à l’enzyme
- inactivation plus longue
- plus rare
Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450
- Médicament (interactions médicamenteuses)
- pathologies: maladies hépatique, infections sévères, insuffisance rénales
- produits naturels
Quel est l’effet de l’inhibition du CYP450 sur l’élimination
élimination va être réduite
Décris le phénomène d’induction et l’effet sur l’élimination du médicament
augmentation de l’activité transcriptionnelle ou la stabilisation de l’ARNm du CYP450 par le médicament qui augmente son métabolisme et donc son élimination
- activation récepteurs nucléaires
- processus plus lent (7-10j)
Quels sont les effets de l’induction sur l’effet du médicament si la substance mère est active vs métabolite actif
substance mère active = diminution effet du médicament car plus de métabolite
métabolite actif = augmentation de l’effet du médicament car plus de métabolite
