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MMD1047 > Pharmacocinétique - cours 2: distribution et élimination > Flashcards

Pharmacocinétique - cours 2: distribution et élimination Flashcards

1
Q

Définis la distribution

A

Distribution est mesurée en supposant que le médicament est distribué de façon homogène dans les tissus

Volume de distribution = Dose de médicament administrée / Concentration plasmatique

Plus on a de médicament dans le sang, moins on en a dans les tissus, donc moins le volume de distribution est grand

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Q

Pourquoi les valeurs du volume de distribution sont inconciliables avec les valeurs anatomique

A

constante de proportionnalité entre dose administrée et la concentration plasmatique –> rien à voir avec volume anatomique
- permet d’indiquer si le médicament se distribue facilement ou non dans les tissus

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3
Q

Quelle fraction de médicament se rend dans le liquide interstitielle et dans les cellules

A

concentration de médicament libre

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4
Q

quels sont les 4 paramètres qui influence la distribution d’un médicament

A
  1. propriétés physico-chimique du médicament
  2. liaisons aux protéines plasmatiques
  3. liaisons aux protéines tissulaire
  4. perfusion tissulaire (V1 et V2)
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5
Q

Quels sont les caractéristiques physicochimiques du médicaments

A
  • poids moléculaire
  • liposolubilité
  • rapport entre ionisé et non ionisé à pH 7.4
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6
Q

Comment la liaisons aux protéines plasmatiques influence t elle la distribution

A

détermine la fraction du médicament en concentration libre qui peut se rendre dans le liquide interstitielle et dans les tissus

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7
Q

Quelles sont les principales protéines circulants et quels médicaments lient-elles

A

Protéines primaires
1. albumine
- lie med acides
2. alpha1-glycoprotéines
- lie med basiques

Protéines secondaires
- Globulines
- Lipoprotéines

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8
Q

Quelles sont les caractéristiques de la liaisons aux protéines plasmatiques

A
  1. albumine = plusieurs sites de liaisons
  2. dose thérapeutique normale = site de liaison ne sont pas saturé par un médicament
    - certains médicaments peuvent saturer
  3. les sites de liaisons peuvent se lier à plusieurs médicaments
    - interactions médicamenteuses –>compétition pour liaison –>augmente concentration libre d’un des médicaments car l’autre prend la place sur l’albumine
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9
Q

Que provoque une saturation des protéines plasmatiques

A

Réaction d’ordre 0 –> on ne peut prédire la concentration de médicament libre et donc l’effet donné (toxique) car l’augmentation de la dose n’est pas proportionnel à l’augmentation de la concentration lié et libre séparément

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10
Q

Qu’arrive-t-il lorsque deux médicaments acides qui ont une affinité pour l’albumine sont pris en même temps

A

Interaction médicamenteuse fait qu’un des médicament va prendre la place de l’autre sur les sites de liaisons de l’albumine ce qui va augmenter sa concentration sous forme libre et donc son effet

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11
Q

Quels sont les effet si Kp>Kt et Kp<Kt
Kp: constante affinité au protéine plasmatique
Kt: cte affinité au protéine tissulaire

A

Kp>Kt
- volume de distribution petit, car plus de med liés au protéines plasmatique (affinité acide >70%)

Kp<Kt
- volume de distribution grand, car plus de med lié au protéines tissulaire (basique)

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12
Q

Quels sont les deux territoires affectés par la perfusion tissulaire

A
  1. territoire à équilibre rapide = V2
    - 10% poids corporel
    - 70% DC
    - organes biens perfusés: reins, foie, poumons, coeur, rate, intestin, cerveau
    - concentration sanguine de médicament = concentration dans ces tissus à cause de perfusion rapide
  2. territoire à équilibre lent = V1
    - 90% poids corporel
    - 30% DC
    - organes moins bien perfusés: muscles, os, peau, tissus adipeux
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13
Q

Explique la distribution du médicament dans les 2 territoire de perfusion

A
  1. temps 0 = Cmax = concentration dans V1
    - diminution de la concentration plasmatique du à la distribtuion dans V2 et à l’élimination
  2. Concentration V1 = V2
  3. Inversement du gradient: augmentation de la concentration dans V1 –>redistribution donc diminution de la concentration de V1 due seulement à l’élimination
  4. diminution de la vitesse d’élimination car cmax diminue et à cause du processus de redistribution
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14
Q

Quels sont les effets d’une augmentation et d’une diminution de V2

A

Augmentation V2: prise de poids
- diminue Cmax
- augmente Tmax
- diminue vitesse d’élimination
- change pas SSC
- pente déclin diminue

Diminution V2: perte de poids
- augmente Cmax
- diminue tmax
- augmente vitesse d’élimination
- change pas SSC
- pente de déclin augmente

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15
Q

Pourquoi ne peut-on par prédire l’effet lorsqu’il y a une variations de la distribution

A

parce qu’on ne sait pas si le médicament agit au niveau plasmatique ou au niveau tissulaire

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16
Q

Quels sont les 3 facteurs modifiant le volume de distribution

A
  1. modification de la liaisons aux protéines plasmatiques
  2. modifications de la liaisons aux protéines tissulaires
  3. modification de V2: perte de muscles ou de panicule adipeux = diminution qté médicament dans les tissus vs prise de poids = augmentation qté médicaments dans tissus
17
Q

Quels sont les facteurs qui modifient la liaisons aux protéines plasmatiques

A

Diminution d’albumine
- vieillissement
- grossesse
- pathologie (hépatique ou rénale)

Interactions médicamenteuses
- deux acides en compétition pour les sites de liaison
- un médicament prend la place de l’autre = augmentation de la fraction libre d’un med = augmentation effet

18
Q

Qu’arrive t il lorsqu’il y a diminution de la liaison d’un med à une protéine plasmatique

A

Augmentation de la concentration max libre du med = augmente la réponse

19
Q

Comment peut il y avoir une modification de la liaison aux protéiens tissulaires et quels sont les effets d’une diminution de cette liaisons

A

Interaction médicamenteuses
- affectent activités des transporteurs membranaires qui permettent entrée des med dans les tissus

Diminution
- augmente la cmax dans le sang
- augmente ou diminue la réponse selon si med agit dans dans le sang ou les tissus

20
Q

Comment les changements de liaisons aux protéines plasmatiques et tissulaires affectent ils le volume de distribution

A
  1. changement liaisons de prot. plasmatique a bcp d’effet sur le Vd si med a un petit volume de distribution
  2. changement liaison prot plasmatique a peu d’effet sur le Vd si med a un grand volume de distribution
  3. changement liaisons prot. tissulaire influence peu cinétique du med avec petit Vd mais affecte réponse pharmaco
  4. changements liaisons prot. tissulaire influence bcp cinétique med avec un grand vd et aussi dynamique
21
Q

À quoi sert la barrière hémato-encéphalique

A

formé de jonction serrées, péricyte et astrocyte –> plus imperméable

permet de rendre accès difficle aux médicaments, car plusieurs transporteurs d’efflux ramènent le médicaments de la cellule endothéliale à la lumière du vx sanguins

perte des transporteurs = accumulation des médicaments dans le cerveau

22
Q

À quoi sert le placenta dans l’échange de médicament

A

empêche les médicaments de traverser pour se rendre au foetus = anomalies
- med liposoluble

transporteur d’efflux qui ramène déchets et médicaments de la mère pour empecher qu’ils atteignent foetus

23
Q

Quelles sont les deux phases du métabolisme d’un médicament et à quoi servent-elles

pourquoi ce métabolisme est nécessaire

A

phase 1: ajout dun groupe polaire par oxydoréduction ou hydrolyse pour rendre molécule plus hydrosoluble
- biotransformation: produit un métabolite qui un effet ou non

phase 2: ajout molécule endogène très polaire pour rendre éliminable dans l’eau
- conjugaison

pourquoi: métabolisme permet de passer d’un médicament lipophile à hydrophile pour éliminer par le foie via la bile –> selles ou les reins via urine

24
Q

Quelle enzyme permet de faire les réactions de phases 1 et explique brièvement ce processus

A

cytochrome P450
- permet réaction d’oxydoréduction
1. en acceptant électrons du NADPH
2. transférant molécule o2 pour hydroxyler le médicament –> polaire
- se fait dans le RE

25
Q

Où se situe la famille d’enzyme du cytochrome p450 et combien retrouve isoforme

A

famille enzyme hépatique et extra-hépatique

130 isoformes clonées

26
Q

Comment sont classées les isoforomes du cytochromes p450

A
  1. plus de 40% similarités dans une meme famille
  2. 40-55% similarité entre sous-familles différentes
  3. plus 55% similarité dans une meme famille
27
Q

Quels sont les isoformes du cytochrome p450 à retenir et leur particularités

A

CPY3A4/5/7: métabolise + 60% des médicaments

CYP2D6: métabolise codéine

CYP2C19: polymorphisme

CYP2C9: métabolise warfarine

28
Q

Quels sont les 3 roles du cytochrome p450

A
  1. biotransformation des composés exogènes (Ex: med)
    - chaque isoforme biotransforme plusieurs substrat
    - produit métabolite inactif ou actif (prodrogue)
  2. biotransformation/catabolisme de composés endogènes
  3. synthèse composé endogènes
29
Q

Donne un exemple de métabolite actif vs inactif

A

actif
- codéine –> morphine

inactif
- acetaminophène transformé par CYP2E1 et CYP3A4 en NAPQI
- NAPQI détoxiquer par système enzymatique (phase 2)
- système enzymatique déficient + trop de acetaminophène + activité élevée CYP2E1 = trop de NAPQI = liaison au macromolécules = nécrose hépatique

30
Q

Comment peut on moduler l’expression des isoformes du cytochromes P450

A
  1. génétique –>polymorphismes (métaboliseur lent vs rapide)
  2. inhibition
  3. induction
31
Q

Comment la génétique peut-elle moduler le CYP450

A

les polymorphismes rendent les isoformes plus ou moins efficaces à métaboliser le médicament

si le métabolite est actif
- métaboliseur rapide: on va avoir bcp d’effet du médicament car bcp de métabolite
- métaboliseur lent: pas vraiment d’effet du médicament car pas de métabolite

32
Q

à quoi sert la médecine personnalisé dans le métabolisme des médicaments

A

permet de de déterminer les polymorphismes de CYP450 pour ajuster les doses en fonction de l’efficacité de métaboliser le médicament

33
Q

Quels sont les types d’inhibition du CYP450

A

Réversible
- compétition pour la même enzyme (compétition entre médicament et autre substance)
- inactivation dépend de la demie-vie de l’inhibiteur

Irréversible
- dépend de la fixation covalente du métabolite à l’enzyme
- inactivation plus longue
- plus rare

34
Q

Quels sont les principaux inhibiteurs du CYP450

A
  • Médicament (interactions médicamenteuses)
  • pathologies: maladies hépatique, infections sévères, insuffisance rénales
  • produits naturels
35
Q

Quel est l’effet de l’inhibition du CYP450 sur l’élimination

A

élimination va être réduite

36
Q

Décris le phénomène d’induction et l’effet sur l’élimination du médicament

A

augmentation de l’activité transcriptionnelle ou la stabilisation de l’ARNm du CYP450 par le médicament qui augmente son métabolisme et donc son élimination
- activation récepteurs nucléaires
- processus plus lent (7-10j)

37
Q

Quels sont les effets de l’induction sur l’effet du médicament si la substance mère est active vs métabolite actif

A

substance mère active = diminution effet du médicament car plus de métabolite

métabolite actif = augmentation de l’effet du médicament car plus de métabolite

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