Miastenia Gravis Flashcards
1
Q
Miastenia Gravis - Epidemiologia
A
- rara - 4-12 casos novos por 1 milhão hab por ano
- prevalência: 278 casos por milhão
- bimodal - mulher jovem (20-30 anos) e homem velho (40-60 anos)
- 80-85% anticorpos Anti AchR +
- 5% miastenia soronegativa
2
Q
Estruturas da junção neuromuscular
A
- CHAT = acetilcolinotransferase (enzima que unifica moléculas de colina e acetil em Ach que vai ser armazenada em vesículas)
- VGCC = canal que permite influxo Ca para liberação vesículas
- acetilcolinesterase = enzima na fenda sináptica que metaboliza Ach; fica ancorada na COLQ
- pós sinápticas: receptor de Ach, MuSK, LRP4, DOK-7
3
Q
Fisiologia JNM
A
- despolarização do neurônio motor-> abertura dos VGCC com influxo de Ca -> liberação vesículas Ach na fenda -> liga-se ao AchR
- AGRINA se liga ao LRP-4 e junto ao MuSK integram e estabilizam sinal do AchR -> despolarização muscular via influxo de sódio
4
Q
Fisiopatologia Doenças JNM
A
- miastenia gravis: Ac anti AchR - 1ª leva de vesículas (fadiga após 1-2 min); contração voluntária curta (10s) estimula influxo de Ca com liberação de 2ª leva de vesículas, havendo uma melhora transitória
Teste do gelo: inibe acetilcolinesterase, prolonga abertura dos canais, reduz limiar de despolarização - Anti MuSK e miastenia congênita (exceto mut AchR): pouca resposta a piridostigmina porque não adianta aumentar biodisponibilidade de Ach
- Lambert Eaton: Ac anti VGCC; pouca resposta a piridostigmina; melhor resposta a 3-4 diaminopiridina = diminui limiar despolarização do canal de Ca
5
Q
Patogenia Anti Ach
A
- Anticorpo anti Ach - patologia tímica com timoma (10-15%) ou hiperplasia folicular (70%) -> timo é o local de sensibilização e perpetuação - linfócitos B dentro do timo produzindo Ac
No timoma -> prod céls T reativas que estimulam linf B da periferia; pacientes mais velhos e geralmente maior refratariedade - Ac positivo em 80-85% forma generalizada e 70% forma ocular
- concentração total Ac não se correlaciona com gravidade da doença
- subtipos Ac anti-Ach IgG1: ligador, modulador e bloqueador
Ac classe IgG1 e IgG3 também ativam a cascata de complemento -> alisamento da placa com down regulation de receptores = atrofia mm progressiva - falsos positivos - mais comuns se baixos títulos: LES, Hashimoto, AR, fibrose pulmonar idiopática, eosinofilia primária, hepatite autoimune e doença granulomatose
6
Q
Patogenia dos outros Ac
A
- Anti MuSK
- 1-10% dos pacientes com MG; desencadeador é desconhecido
- Ac da classe IgG4
- resposta Th2 principalmente, mas também Th1 e Th17
- bloqueia interação MuSK e LRP4 -> diminuição densidade de AchR - Anti LRP4
- 1-5% dos pacientes
- Ac classe IgG1 = ativa complemento
7
Q
Quadro Clínico
A
- fadigabilidade
- início com acometimento ocular 60% (ptose assimétrica, diplopia principalmente por acometimento reto medial), 15% bulbar (fala nasal, rouquidão, dificuldade de mastigação e para fechar mandíbula, tosse), 25% generalizada
- fraqueza de flexores > extensores do pescoço
- dor e mialgia são incomuns
8
Q
Formas Clínicas - Critérios
A
- curso: ocular puro (10-20% dos pacientes com MG) ou generalizada ou sintomas bulbares
- idade: antes da puberdade, início precoce (antes 40-50 anos) ou tardio (pós 50 anos)
- tipo de Ac
- patologia do timo
9
Q
Fenótipos
A
- início precoce: mais mulheres, maior positividade anti Ach, timo hiperplásico, associação com doenças auto imunes, HLA-DR3 e B8
- início tardio/relacionado a timoma: forma ocular ou generalizada, curso mais grave, timo pode ser atrófico ou involuído nos de início tardio, HLA-B7, DR2 ou DR4 ou DQw8 no início tardio, sem HLA nas formas relacionadas a timoma
- forma ocular pura (20% dos pacientes): 50% com Anti AchR positivo, mais comum em asiáticos
- forma anti-MuSK (5-10%): 40% dos pacientes anti AchR negativos, mulheres, acometimento bulbar mais proeminente, fraqueza mais axial (extensores do pescoço = dropped head), menor comprometimento ocular, atrofia mm (língua trissulcada), responsivo a imunossupressores (exceto azatioprina), pouca resposta a piridostigmina, fraqueza respiratória proeminente, sem relação com timoma, IgG4 que não ativa complemento
- anti-LRP4: mulheres, formas leves
- MG soronegativa: clinicamente heterogênea
10
Q
Diagnóstico
A
- teste do gelo (aumento 2 mm na fenda após 2 min) - sensibilidade 80-100% se ptose
- anti AchR ligador (mais sensível) - sensibilidade 75-90% (se ocular puro 50%) e anti MuSK (metade dos pacientes negativos para anti Ach)
- ENMG estimulação repetitiva (sensibilidade 60%) ou fibra única (82-99%) - ver instabilidade da junção (jitter - mas especificidade ruim, pode se alterar em miopatia, doença neurônio motor)
- teste de neostigmina 1mg em adultos - esperar 5 min ou teste do edrofônio (71-95%)
11
Q
Fenótipos Atípicos
A
- Anti- Ach com fenótipo que lembra anti-MUSK
- Anti- Ach com fraqueza distal e padrão pseudo miopático
- MG relacionada a Ac anti músculo estriado - principalmente late onset sem timoma (ex. titina, rianodina e Kv 1.4)
12
Q
ENMG
A
- Estimulação repetitiva baixa frequência (2-3Hz)
- Individuos normais: diminuição da liberação de Ach = diminuição dos PPM (pot placa motora), mas que não é menor que o limiar de excitabilidade do pot ação da fibra muscular -> PAMC não muda
- Distúrbios JNM: diminuição dos PPM excede o limiar -> não é disparado pot ação em algumas fibras = queda PAMC progressiva = decremento > 10% - Estimulação repetitiva alta frequência (30-50Hz)
- Normais ou pós sinápticos: incremento até 40%
- Botulismo 40-60% e Eaton > 60-100%
- equivale à contração voluntária = abertura canais Ca
13
Q
Diagnóstico Diferencial
A
- miastenia congênitas - ptose simétrica sem resposta a imunoterapia
- Lambert Eaton
- doenças da tireoide
- distrofias óculo faríngeas
- miopatias (ex. mitocondriais) - pouca diplopia, pouca flutuação
- doença do neurônio motor
- doença cerebrovascular
- doença desmielinizante
- toxinas
- SGB
- botulismo
14
Q
Manejo na Descompensação Aguda Leve/Moderado
A
- identificar e tratar desencadeantes (infecções, cirurgias, medicamentos)
- forma ocular pura: excluir acometimento de outros pares (neuroimagem), teste do gelo, iniciar piridostigmina 30mg 4xd e postergar corticoide - início ambulatorial e dosar Ac
- forma generalizada: considerar internação para fechar dx com ENMG ou Ac, iniciar piridostigmina 30-60mg 4xd e corticoide 10mg/dia até dose 1mg/kg lentamente
- corticoide piora nas primeiras 1-2 sem
15
Q
Manejo na Descompensação Grave
A
- sinais de alarme: uso de mm acessória, taquipneia, taquicardia ou dessaturação, disfagia (teste copo d’água), fala entrecortada, fraqueza mm cervical (sustenta < 30s), tosse ineficaz, incapacidade de contar até 15 em fôlego único
- CV < 20 mL/kg, Pinsp < - 30cmH20 ou Pex < 40cmH20 para avaliar necessidade de IOT ou VNI (BiPAP para pacientes que consigam manejar secreções da via aérea)
- identificar e tratar desencadeantes (infecções, cirurgias, medicamentos)
- piridostigmina 30-60mg 4xd + corticoide 1mg/kg + IVIG 400mg/kg/dia por 5 dias ou 2g/kg dose total em 2-5 dias ou PLEX
16
Q
Manejo na Crise Miastênica
A
- crise miastênica (15-20% dos pacientes com MG vão apresentar durante a vida) = insuficiência respiratória secundária à fraqueza mm respiratória e bulbar/via áerea superior com necessidade de IOT
- maior risco: MG início tardio, infecção
- mortalidade 4-10%
- identificar e tratar desencadeantes (infecções, cirurgias, medicamentos)
- suspender piridostigmina (para diminuir secreções) + corticoide 1mg/kg durante ou após terapia imune (PLEX tem efeito mais rápido, melhor resposta em anti MuSK)
- se refratariedade: pode-se repetir IVIG ou tentar mudar a estratégia; rituximab como alternativa
17
Q
Medicamentos que pioram MG
A
- ATB (quinolonas, amonoglicosídeos, clindamicina, polimixina, macrolídeos, nitrofurantoína)
- medicamentos que contenham Mg
- toxina botulínica
- IFN alfa, cloroquina
- penicilamina
- beta bloqueadores, inibidores canal Ca
- bloqueador neuromuscular (succinil)
- inibidores checkpoint
18
Q
Tratamento Ambulatorial
A
- 1a linha: piridostigmina (até 120mg 4xd) e corticoide (iniciar 20mg/dia e aumentar 5mg a cada 5d até 60mg/dia ou até 1mg/kg)
- desmame após estabilidade clínica - se dose até 7,5mg e sem efeitos colaterais, pode-se manter só CE. Mas 1/3 dos casos são refratários -> necessário associar imunossupressor
- Hb glicada, aval PA + DEXA scan e aval Oftalmo anual + reposição Ca e vit D
19
Q
Imunossupressores
A
1a linha: azatioprina: iniciar 50mg/dia e aumentar até 150mg/dia -> início ação em 6m
- hemograma, ALT e AST 1-4x no 1o mês, mensal por 6m e depois a cada 3m
- ajustar dose se adm com allopurinol ou sulfalazina
- ajuste de dose/troca se leuco < 3000, neutrófilos < 1000 ou transaminases > 3x VR
2a linha: trocar imunossupressor (micofenolato, MTX, tacrolimus, ciclosporina) // RTX (30% em Ach e 70% em MuSK)
3a linha: eculizumab (inibidor de complemento), IVIG ou PLEX mensal, RTX para Ach+ ou ciclofosfamida
Estabilidade 3-5 anos -> pode-se considerar redução de dose
20
Q
Rituximabe
A
- maior benefício em anti-MusK
- 2021 BEATMG: RTX para casos refratários, desfecho negativo
Mas estudo JAMA -> parece haver efeito se início precoce e em late-onset (> 60a) - monitorar hemograma, perfil metabólico, contagem CD19
21
Q
Eculizumabe e Ravalizumabe
A
- Eculizumabe
- Ac monoclonal contra C5 do complemento
- 2017 REGAIN - melhora de desfechos secundários
- indicado para Anti-AChR generalizada
- 900mg/sem por 4 semanas e após 1200mg a cada 2 sem
- início de ação em 2 sem e máx em 3m
- susceptibilidade a infecção por encapsulados - vacinar 2 sem antes da infusão - Ravalizumabe
- inibidor de C5 de ação prolongada
- CHAMPION-MG
- melhora rápida (2 sem) e sustentada
- indicado para Anti-AChR generalizada
- 2400-3000mg baseado no peso -> 3000-3600mg após 2 sem da dose inicial e após a cada 8 semanas
- mesma susceptibilidade a infecções
Ambos: pacientes com MG em uso de CE + pelo menos um imunossupressor sem controle da doença ou com uso recorrente de IVIG/PLEX ou MG rapidamente progressiva
22
Q
Outros tratamentos
A
Zilucoplan
- peptídeo sintético que previne clivagem de C5
- SC 1xd
- em processo de avaliação FDA
- estudo fase 3 RAISE
Efgartigimod:
- Inibidor FcRn - ADAPT
- Risco de infecções respiratórias e do trato urinário
- Monitorar hemograma (neutropenia)
23
Q
Miastenia na Gravidez
A
- mesmo tratamento, incluindo manutenção de azatioprina
24
Q
Timectomia
A
- se timoma sempre
Sem timoma: - anti Ach; contraindicada para anti-MuSK e forma ocular pura
- 18-65 anos
- uso de prednisona
- < 5 anos de doença
Efeito após 1 ano + aumenta a chance de remissão
No pré-op: CE na menor dose possível para melhorar cicatrização + PLEX/IVIG de MG generalizada grave, comprometimento bulbar ou respiratório (CVF < 70%)
25
Q
Terapia Não Farmacológica
A
- atividade física: pacientes não graves e estáveis; evitar aeróbicos resistência (natação, bike); preferir exercícios de média intensidade intercalados com períodos de repouso
- fadiga: 80% casos - CBT, atividade física, aval sono, controle de dor e humor
26
Q
MG refratária
A
- 10 a 15% dos pacientes com MG generalizada
- falência de resposta ou intolerância a CE + ao menos 1 imunossupressor em dose e duração adequadas ou impossibilidade de reduzir imunoterapia sem recidiva clínica
- T: inibidores de complemento, RTX, ciclofosfamida, efgartigimod
27
Q
Tratamento Anti-MuSK
A
CE, RTX e PLEX
