Esclerose Lateral Amiotrófica Flashcards
1
Q
Definição e Epidemiologia
A
- incidência 2:100 mil hab/ano
- prevalência: 5-6:100 mil hab
- pico de início: 65-74 anos
- 5-10% familiar (expansão cromossomo 9? SOD 1
- H 1,5 > 1 M
- FR: idade, tabagismo e história família
- 10% início jovem (< 45 anos); formas juvenis (< 25 anos) são raras e geralmente hereditárias - ex. gene FUS - forma agressiva com inclusões basofílicas postmortem
- descrita por Charcot
2
Q
Aspectos Clínicos
A
- 65% inicia com apresentação apendicular assimétrica; 30% bulbar e 5% respiratório
- sintomas quando perda maior 50% da unidade motora
- quadro clínico típico é progressão em Z -> disseminação + início mm distal
- cãibras por envolvimento NMI
- ortopneia, sonolência excessiva diurna, cefaleia matinal
- atrofia e fasciculação de língua
- split hand sign (acometimento preferencial mm lateral mão = tenar)
- dropped head
- 50% com sintomas cognitivos/psiquiátricos (ex afeto pseudobulbar em até 30%) = mau prognóstico; 15% DFT
3
Q
Patogenia
A
- alteração metabolismo e estabilização do RNA -> agregação proteica (TDP, FUS)
- excitotoxicidade com níveis elevados de glutamato
- stress reticulo endoplasmático
- inibição proteassoma
- disfunção mitocondrial
- liberação de radicais livres (ex ganho de função SOD1)
- alterações no transporte axonal
- sinalização do músculo
- papel de céls microglia em neuroinflamação
- histo: corpos de Bunina e TDP-43
4
Q
ELA familial
A
- 10% dos pacientes com ELA = herança monogênica, geralmente autossômica dominante
- variante genética com alta penetrância tipo misense (ganho de função tóxica)
- SOD1 (cromossomo 21) = 1º gene mapeado, 2º mais comum - geralmente motor puro, formas agressivas e indolentes
- C9ORF72 = mais comum (espectro com DFT, diferente dos outros precisa de pesquisa específica - expansão, acúmulo de TDP 43)
- outros: TARDBP, FUS (ELA juvenil, forma agressiva, autos dominante)
- Brasil: VAPB (zona da mata MG) > C9ORF62 > SOD1 > entre outros
5
Q
ELA esporádica
A
- 90% dos pacientes
- doença poligênica (variantes genéticas comuns que aumentam o risco de ter a doença de acordo com fatores ambientais)
- Ex. ataxina 2 = ATXN2 (mesmo da SCA2)
6
Q
ELA vs DFT
A
- continuum biológico
- ELA sem comprometimento cognitivo 55%
- ELA/DFT 15%
- ELA/Ci (cognitivo),Bi (behaviour) ou plus (cognitivo-comportamental) = quando não preenchem critério para DFT) 30%-50%
7
Q
Variantes
A
- forma clássica de início espinhal (85%)
- esclerose lateral primária: somente NMS
- amiotrofia muscular progressiva: somente NMI
- só NMS em um dimídio = Mill
- bulbar (paralisia bulbar progressiva)
- pseudopolineuropática = ascendente
- flail arm = NMI em MMSS ou flail leg
- início respiratório (até 3%)
8
Q
Relação com miopatias vacuolares
A
- gene ANXA11
- VCP = formas hereditárias IBM
9
Q
Esclerose Lateral Primária
A
- somente NMS por pelo menos 5 anos de doença
- 2-4% das doenças do neurônio motor
- critério de Pringle
- mulher > homem
- geralmente < 50 anos
- melhor prognóstico
10
Q
Variante de Mill
A
- variante de ELP, mas dimidiada
- somente NMS
- hemiplegia ascendente ou descendente
11
Q
Atrofia Muscular Progressiva
A
- 5-8% das doenças do neurônio motor
- homem > mulher
- melhor prognóstico
- sobrevida 63,7% em 5 anos
12
Q
Flail-Arm
A
- homem 9:1 mulher
- MMSS: fraqueza simétrica* de rápida progressão = diplegia braquial; restante com progressão muito lenta
- predomínio NMI
- início em mm proximal
- DD: fístula dural
13
Q
Flail-Leg
A
- H=M
- rara
- predomínio NMI em MMII
- ascendente, início mm distal
- melhor prognóstico, progressão lenta
14
Q
Paralisia Bulbar Progressiva
A
- flácida (fraqueza, atrofia ou fasciculações) ou espástica (pesquisar axiais da face) ou ambas
- labilidade emocional, afeto pseudobulbar
- pode haver certa variação diurna dos sintomas, falso positivo anti Ach R
15
Q
Investigação
A
- ENMG: baixa amplitude ou ausência de respostas motoras com preservação sensibilidade + desnervação ativa (fibrilação) e crônica em múltiplos miótomos + fasciculações
- Imagem: geralmente nl, mas pode haver hipersinal T2 nos tratos corticoespinais descendentes e hipossinal SWI giro pré central (motor band sign em 80% dos pacientes)
- outros exames: NMI (CPK, PCR West Nile, sorologia Lyme, Anti GM1 na suspeita de neuropatia multifocal motora; mas pode ser positivo em até 15% ELA) ou NMS (B12, vit E, cobre, sorologia HIV, HTLV, sífilis, Lyme, FAN)
16
Q
Biomarcadores
A
- dosagem no LCR (método SIMOA melhor que ELISA) e sangue (menos sensível) do neurofilamento de cadeia leve = marcador de lesão axonal
- neuroimagem com tractografia, volumetria, morfometria medular
- micro- RNA: regulam transcrição gênica; miomicroRNA 206 no plasma (PCR quantitativo) - sinalizalizam desnervação
- hiperexcitabilidade neuronal - pode ser avaliada por estimulação magnética (TMS) excitatória pareada no pré central e captação do sinal no músculo (demonstra período refratário reduzido)
- bx muscular: 97% com acúmulo de TDP 43 fosforilada
17
Q
Diagnósticos diferenciais NMS
A
- paraparesia espástica hereditária (mas com acometimento esfincteriano, sintomas sensitivos, predomínio em MMII e progressão mais lenta)
- deficiências nutricionais (B12, cobre, vit E): sintomas sensitivos, neuropatia periférica
- adrenomieloneuropatia: sintomas sensitivos, neuropatia periférica, padrão ligado ao X
- infecções: HIV, sífilis, HTLV
- EMPP
- espondilopatia compressiva/fístula dural
18
Q
Diagnósticos diferenciais NMI
A
- Neuropatia motora multifocal: fraqueza com distribuição de n periférico, progressão em degraus, melhora/estabilização com IVIG, não acomete mm bulbar/respiratória, ENMG com bloqueio de condução + AntiGM1 +
- Atrofia muscular espinhal
- Sd pós polio: discrepância comprimento membro, deformidades nos pés, dor, fadiga
- Sd Kennedy: ginecomastia, fasciculações periorais, CPK > 1000, pode ter envolvimento sensitivo
- AME, dHMN
- deficiência transporte riboflavina
- Anti-MUSK
- IBM
- espondilopatia compressiva/ fístula dural
19
Q
Critérios Diagnósticos - Gold Coast
A
- déficit motor progressivo documentado pela anamnese ou aval clínica repetida
- NMS e NMI em 1 região do corpo (bulbar, cervical, torácico e lombossacro) ou NMI em 2 regiões
- exclusão de outras causas
- na enmg: 2 músculos de raizes e nervos diferentes em segmento torácico ou cervical ou 1 bulbar/lombossacro
20
Q
Tratamento
A
- riluzol = inibição de glutamato pré-sináptico -> aumento 7% sobrevida em 18 meses
- edaravone = free-radical scavanger -> redução declínio funcional em análise post-hoc (< 2 anos de doença, função respiratória preservada e score pelo menos 2 nos itens da escala ALSFRS-R)
- outras em estudo:
Fenilbutirato de sódio + ácido tauroursodeoxicólico -> maior sobrevida; estudo fase 3 negativo
Tofersen = antisense oligonucleotide 100mg intratecal para SOD1- maior sobrevida e melhor função pulmonar
Metilcobalamina doses altas - estudo japonês, passa BHE
L-serina
TUDCA/AMX 0035 - desfecho positivo Jacifusen - FUS - em andamento
21
Q
Manejo
A
Aval respiratória (CVF) no dx e a cada 3m
- ventilação não invasiva -> CVF ortostase < 65% (50% CONITEC) ou CVF supino/sentado < 80% predito + dispneia/sinais de insuficiência respiratória, sniff nasal inspiratory pressure < - 40cmH20 ou Pinsp máx < - 60cmH20 ou na presença de ortopneia/PaCO2 > 45 ou oximetria noturna anormal
- ventilação invasiva: sialorreia refratária, obstrução de via aérea por paralisia cordas vocais, refratariedade VNI, desejo do paciente
GTT: disfagia moderada a grave, perda de peso (> 10% em 3m), CVF < 50% predito (alto risco se <30%)
22
Q
Prognóstico
A
- fenótipos variantes (ex. flail) = evolução mais lenta
- alta mortalidade
- sobrevida média 3-5 anos
- 20% vive mais de 5 anos e 5-10% mais de 10 anos
- prognóstico mais difícil = início bulbar
- ENCALS -> escala prognóstica
23
Q
Prescrição Riluzol
A
- duas vias, CNES, LME, cópia de documentos (identidade, CPF, comprovante de residência e CNS), cópia laudo RM crânio e coluna cervical + ENMG
- termo de responsabilidade
- hemograma completo, INR, Cr, U, ALT e AST
24
Q
Manejo de sintomas
A
- sialorreia (atropina a cada 4-6h, amitriptilina até 150mg/dia, escopolamina, botox)
- cãimbras (água tônica 100mL 1-2x/dia, baclofeno, gabapentin, CBZ, LEV)
- afeto pseudobulbar (dextrometorfano + quinidina 30mg, amitriptilina, ISRS)
- fadiga (modafinil)
- espasticidade (baclofeno, tiazinidina)
25
Overlap ALS-Parkinsonian-Dementia
- Guam, península Kim Japão e Papua Nova Guiné
- parkinsonismo na evolução
26
VCP
- valosin containing protein -> degradação proteica por proteassomo e vias autofágicas
- autossômico dominante
- fenótipos: IBM (mais comum), DFT/ELA, paraplegia espástica hereditária, Paget, CMT2
- Paget em cerca de 50% dos pacientes com miopatias, DFT 30%
- miopatia geralmente LGMD podendo ser assimétrica 4a-5a década; flexores e extensores dedos igualmente afetados
- Bx: vacúolos marginados (mas raro), inclusões congofílicas, alt neurogênicas; em alguns pacientes fibras lobuladas
27
FUS
- codifica proteína ligadora de RNA envolvida na estabilização do mRNA
- mut associadas a FUS = ganho de função levam a acúmulo de proteínas insolúveis
- formais mais graves e jovens
- Jacifusen (ASO) intratecal
- trial FUSION em andamento - fase 1 e 3
28
C9orf72
- mais comum na Europa (60% familiar)
- expansão GGGGCC na região não codificante do cromos 9
- formação de trasncritos defeituosos de RNA, agregados proteicos tóxicos de dipeptídeos (DPR), perda de função da proteína?
- ASO (BIB078) - alvo somente na porção responsável por produzir RNA tóxicos e DPR (V1 e V3), poupando V2 que produz a proteína
Trial fase 1 - sem eventos adversos relevantes. Desfecho 2ario: maior queda ALS-FRS e NFl em quem usou a droga
29
Ataxina 2
- ATXN2 - aumenta agregação e toxicidade de TDP-43
- Trial fase 1/2 com resultado preliminar negativo
30
SOD1
- codifica enzima relacionada ao metabolismo oxidativo citosólico
- Tofersen = ASO que degrada mRNA do SOD1
- fase 1 - todos apresentaram eventos adversos - principais relacionados a punção lombar/ 1 caso com mielite + escolhida dose 100mg (15mL)
- trial VALOR 2022 - fase 3 - desfecho primário ALSFRS - sem diferença estatística
Definição de progressor rápido = declínio na escala maior de 0,2 por mês + variante de alto risco OU maior de 0,9
- trial ATLAS: Tofersen em pré sintomáticos
