Doenças da Junção Neuromuscular

Question 1

Fisiopatologia

Answer 1

• botão sináptico colinérgico -> fenda sináptica -> receptores pós sinápticos
• sinaptotagmina -> envolvida com liberação de Ach
• ChAT -> responsável pela reciclagem da Ach
• AChE tem que estar amparada pela ColQ (fica ligada ao MuSK)
• complexo agina-LRP4 e MuSK (com DOK7 fosforilando) e rapsina (ancora o AchR na membrana) -> garante a conformação e fosforilação necessária para o AchR (5 subunidades)

Question 2

Quadro Clínico

Answer 2

Sintomas com flutuação/sinais de fatigabilidade:

• fraqueza e hipotonia
• ptose palpebral e diplopia
• disfonia, disfagia
• diparesia facial assimétrica (esgar miastênico por elevação risório)
• dispneia

Question 3

Diagnósticos Diferenciais

Answer 3

• Sd miastênicas congênitas (início na infância, soronegativas)
• distrofia oculofaríngea, OEPC
• botulismo
• doença do neurônio motor
• miopatias inflamatórias
• miopatias mitocondriais

Question 4

ENMG

Answer 4

• estimulação repetitiva com baixa frequência
  queda > 10% da amplitude ou área embaixo da curva entre 1º e 4º estímulo
• fibra única: jitter anormal = bastante sensível, mas pouco específico
• alta frequência (30-50Hz): padrão incremental em doenças da junção pré sináptica (ex. Lambert Eaton)
  Porque? A velocidade de saída do Ca por transporte artivo do botão pré sináptico é de 100ms. Em estímulos com freq > 10Hz o Ca se acumula no botão, estimulando a liberação de Ach = padrão incremental

Question 5

Miastenias Congênitas

Answer 5

1. Pré-sináptico em 6,2% – principal = deficiência ChAT
   - maioria nascimento e 1a infância
   - respiratório muito proeminente - episódios súbitos de apneia (DD: RAPSN e canal Na)
   A partir 5-10 anos tende a melhorar
   - ENMG 10Hz -> queda CMAP para 50% e recuperação muito lenta (> 5 min) característica por necessidade de ressíntese da Ach
   - T: inibidores AchE contínuo
2. ColQ
   - mutação gera deficiência AchE
   - 1a infância/adolescência
   - motricidade ocular, apendicular, axial e escoliose; hiperextensibilidade
   - 1/4 reflexo pupilar lento
   - ENMG: duplo potencial
3. CHRNE
   - 50% dos casos de MC
   - ptose e oftalmoparesia -> se torna fixa com o tempo
   - variante em homozigose = letal
4. Canal lento
   - ativação prolongada do receptor
   - neonatal ou 1a infância
   - pode piorar com inibidores AchE
   - AD de alta penetrância
   - poupa mm ocular, axial proeminente e extensor dedos
   - ENMG com duplo potencial
   - T: bloqueadores do canal (fluoxetina, quinina, quinidina); piora com inibidores AChE
5. DOK7
   - ativador intrínseco do MuSK
   - início precoce ou tardio
   - fenótipo LGMD
   - paralisia de corda vocal ou estridor
   - não responde ou piora com inibidores AChE
6. RAPSN
   - 1/3 artrogripose e malformações congênitas
   - febre/infecções -> crises respiratórias
   - ptose comum, oftalmoparesia mais rara 25%
   - dropped head
   - raramente LGMD (adultos)
7. Defeitos glicosilação
   - Ex. GFPT1, GMPPB
   - adição de açucares no retículo -> garante funcionamento nl das proteínas
   - infância com fenótipo LGMD, aumento de CPK, bx pode ser distrofia e agregados tubulares

Importante realizar estimulação repetitiva se padrão miopático**

Question 6

Botulismo

Answer 6

• neurotoxina do Clostridium (A,B,C,D,E*,F,G) -> diversos mecanismos que levam ao prejuízo do complexo de fusão das vesículas com Ach
• sintomas geralmente 12-36h após exposição - mas pode ser até 10d
• QC: tetraparesia descendente + sintomas autonômicos e respiratórios
• ENMG semelhante LE (decremento > 10% 2-3Hz e incremento em alta frequência 40-100% 30-50Hz), com menor facilitação (amplitude, mas com duração maior)

• = mais comuns

Question 7

Outras Causas de Disfunção Tóxica JNM

Answer 7

• curare: bloqueia receptor Ach
• latrotoxina (aranha viúva negra): liberação de Ach excessiva na fenda = paralisia espástica
• organofosforados (inibição da acetilcolinesterase); excesso de Ach = paralisia espástica

Question 8

Lambert- Eaton - Epidemio e Patogênese

Answer 8

• fisiopatologia: Ac anti canal de Ca (Anti-VGCC tipo P/Q) dependente de voltagem pré sináptico 85%
• anti-SOX1 65% dos paraneo
• prevalência 2 a cada 1 milhão
• 6a a 7a déc de vida
• 50-60% paraneoplásico (ex. peq células) - tumor pode aparecer até 2-5 anos após (peq células, neuroendócrino de próstata, timoma e linfoproliferativos
• 1ário autoimune mais em mulheres 5a déc, podem estar associados a alentuzumabe e inibidores de checkpoint

Question 9

LE - Quadro Clínico

Answer 9

• fraqueza mm pior proximal e nos MMII (piora no calor)
• hipo/arreflexia (melhora com esforço curto - facilitação) 40%
• disautonomia colinérgica 80% (boca seca, hipotensão postural, incontinência urinária)
• menor acometimento de pares cranianos (ocular, bulbar) e ventilatório
• 10% com ataxia cerebelar concomitente

Question 10

LE - Investigação

Answer 10

• Ac + em 85-90%
• ENMG: alterações pseudomiopáticas (redução duração e amplitude do potencial de unidade motora + recrutamento normal) nos mm afetados
  Decremento > 10% com estimulação repetitiva a 2-3Hz + facilitação pós exercício 100% ou incremento 60-100% com estimulação 50Hz
• screening de malignidade 3-6 meses no primeiro ano e depois anualmente até pelo menos 2-5 anos do dx - considerar screening mais agressivo de DELTA-P score > 3

Question 11

LE - Tratamento

Answer 11

• 3-4 diaminopiridina = antagonista de canal de K (prolonga despolarização) 15-30mg/d em 3-4 doses (max 100mg/d) - parestesias periodais e acral, redução limiar convulsivo
• piridostigmina
• em casos graves: IVIG/PLEX
• outros imunossupressores: uso com cautela (somente se excluído malignidade) em casos refratários
• atentar a medicações que podem piorar sintomas (=MG)