Distrofinopatias Flashcards
1
Q
Epidemiologia e Aspectos genéticos
A
- incidência 1-3,5 a 5 mil/ano; prevalência 3 casos a cada 100 mil
- 1/3 mutações DMD de novo; deleção ou duplicação no gene DMD
- mulheres -> carregadoras, mas podem ser sintomáticas raramente: Turner, inativação do X normal, dissomia parental e heterozigose composta
- mutações podem gerar fenótipo mais leve (missense ou in-frame) ou mais grave (nonsense ou frameshift)
- exceções a essa regra (10%): frameshift ou nonsense antes do exon 8 (presença de sítios de tradução alternativos), variantes próximas ao exon 44 (low-level spontaneous skipping) e mutações in-frame que alteram domínios ligantes ou interativos, gerando uma proteína não funcional
- além disso: genetic modifiers do fenótipo: SPP1, CD40 e LTBP4
2
Q
Patogênese
A
- distrofina - localizada no lado citoplasmático da membrana plasmática; 4 domínios funcionais, faz parte do dystrophin-associated protein (DAP) complex -> conecta actina intracelular com a lâmina basal até a matrix extracelular, estabilizando a membrana durante a contração mm
- perda da distrofina = desestabilização do sarcolema, com aumento da permeabilidade da membrana e dano celular
3
Q
Quadro Clínico em Mulheres
A
- fraqueza e mialgia
- maior risco de envolvimento cardíaco (cardiomiopatia dilatada)
- todas carregadoras necessitam de aval cardíaca)
4
Q
Duchenne
A
- atraso motor, atraso para deambulação (>18m) ou marcha anormal
- toe-walking persistente, quedas frequentes, dificuldade de acompanhar ao correr, levantar do chão, escalar
- fraqueza proximal (Gowers), marcha anserina com lordose lombar, aumento de panturrilhas (pseudohipertrofia), contraturas com a progressão
- sem acometimento de pares cranianos (exceto XI)
- cadeira de rodas geralmente antes dos 13 anos
- menos comumente atraso cognitivo/linguagem
- elevação DHL, transaminases
- mediana sobrevida 28 anos
5
Q
Becker
A
- perda da deambulação > 15 anos
- início dos sintomas pode ser na infância até adultos jovens
- envolvimento cardíaco pode ser proeminente e não se correlaciona com envolvimento mm
- fenótipo com envolvimento primariamente cardíaco - ICC em adolescente sem envolvimento muscular
6
Q
Diagnósticos Diferenciais
A
- LGMDs (sarcoglicanopatias - LGMD 2C-2F, fukutina - LGMD 2I)
- Atrofia muscular espinhal
- Pompe
- Distrofia muscular Emery-Dreifuss
- Distrofias mm congênitas
7
Q
Diagnóstico
A
- CPK muito elevada (5-10x VR)
- Bx (ex. em casos de incongruência entre clínica e mutação, medida de de resposta terapêutica): degeneração com regeneração ativa e crônica, fibrose endomisial e acúmulo de gordura + fibras hipercontraídas + painéis imunohistoquímicos (distrofina, spectrina sempre presente e utrofina aumentada em distrofinopatias)
- USG/RM: edema e inflamação seguidos de infiltração gordurosa mm - podem ser usados para monitorizar progressão da doença
- dx: teste genético MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification, tipo um PCR) e NGS (next-generation sequencing)
8
Q
Manejo
A
- aval cardíaca: anormalidade ECG, cardiomiopatia dilatada (fibrose endocárdica); idealmente ECG e RM cardíaca - uso de iECA/BRA precoce (geralmente aos 10 anos)
- aval respiratória: implementação precoce de técnicas de recrutamento de volume, assistência a tosse, suporte ventilatório noturno (CVF < 50% e/ou AOS ou outro distúrbio respiratório do sono) e diurno (incluir se dispneia, SO2 < 95% e/ou PaCO2> 45)- espirometria pelo menos 2x/ano para pacientes que não deambulam ou se CVF < 80%
- vacina anual de influenza e pneumo
- imagem de coluna de controle para avaliar fraturas vertebrais e indicação de bisfosfonado EV , aval ortopédica para manejo de contraturas e escoliose
- aval motora: teste de 6 minutos de caminhada, medição do tempo para levantar, North Star Ambulatory Assessment
- aval cognitiva e psiquiátrica
9
Q
Tratamento - Corticoide
A
- CE: prednisolona 0,75mg/kg/dia ou 5mg/kg 2x/sem (sab e dom) ou 10 dias com/10 dias sem na dose normal
- deflazacort 0,9mg/kg/d (menor ganho de peso, mas maior risco catarata)
- deve ser iniciado antes do declínio motor (3-5 anos geralmente; talvez melhor em >2a)
- dose máx deflazacort 36mg, sem dose máx de pred
- eficácia: ganho médio de 2 anos de deambulação, manutenção força MMSS, atraso uso ventilação invasiva, atraso na escoliose
- atentar a insuficiência adrenal
- vamorolone = análogo esteroide inibidor NF-kB - 6mg/kg/dia - equivalente manutenção da força, mas reduz risco de osteoporose e perda da estatura final
10
Q
Tratamento - Terapia Genica
A
- exon skipping ou salto de exon (Duchenne que deambulam): restauração do molde de leitura em pacientes com mutações out-of-frame - ex. eteplirsen (exon 51), golodirsen (exon 53), vitolarsen (exon 53) e camimersen (exon 45) - site DOVE DMD
- stop-codon readthrough (mutações nonsense): atalureno - pacientes que deambulam > 2a, mas foi comparado pacientes com stop codon usando ataluren vs pacientes com outras mutações
- givinostat -> menor atividade de histona acetilases -> maior expressão de genes envolvidos em regeneração muscular
11
Q
Microdistrofina
A
- localizações mais importantes: actin binding (exon 2-8), syntrophin binding (exon 71-79) - ver melhor
- microdistrofina -> ideia de repor as regiões mais importantes
- Sarepta Theurapeutics - aprovação acelerada no FDA
- pacientes com mutação dos exon 8 e 9 -> excluídos pois relacionados a desfechos graves (miosite imunomediada)
- exon 45 = mais leve; normalmente faz skipping do 44 (naturalmente)
- eventos adversos: plaquetopenia, lesão renal microangiopatia trombótica, choque cardiogênico, toxocidade hepática
12
Q
Tratamento - Proteção Cardíaca
A
- efeito após 10 anos de uso
- todos a partir dos 7-10 anos ou antes se sintomas ou alteração cardíaca
- padrão-ouro: RM com fibrose intersseptal anual idealmente
- enalapril 2,5-5mg/d ou carvedilol 3,125mg 2xd
13
Q
Manejo Ósseo
A
- vitamina D e cálcio para todos
- densitometria antes do início do CE e anual
- Rx coluna lombar anual -> redução da altura da vértebra pode ser considerada como fratura
- alendronato oral se fratura
