Histoplasmose

Question 1

Conceito

Answer 1

uma micose sistêmica causada por um fungo dimórfico, o Histoplasma capsulatum

Question 2

Etiologia

Answer 2

• • a var capsulatum
• • a var duboisii

indistinguíveis em sua forma miceliana, mas diferem na forma leveduriforme:
– na var duboisii, as células são maiores e têm paredes mais espessas que na var capsulatum

O micélio é hialino, ramificado e septado de 2 a 4m de diâmetro e os microconídeos são piriformes e de paredes lisas, medindo 2 a 5m de diâmetro.

A fase sexuada denomina-se Ajellomyces capsulatus, sendo pouco comum seu isolamento no laboratório clínico.

37°C, as leveduras são pequenas (3 a 5m de diâmetro), ovaladas e frequentemente apresentam gemulação única. Esses elementos leveduriformes podem ser visualizados no interior dos macrófagos ou células gigantes e mais raramente no interior dos polimorfonucleares neutrófilos

Question 3

Habitat

Answer 3

é o solo contendo fezes de aves e morcegos, que servem como um bom meio de crescimento para o organismo, podendo persistir no ambiente, após a contaminação, por longos períodos de tempo.

As aves não albergam o fungo devido à alta temperatura corporal, mas os morcegos podem ser portadores crônicos, excretando formas viáveis em suas fezes

Question 4

Patogênese

Answer 4

O homem adquire a infecção através da inalação dos conídeos presentes na natureza

maioria das infecções é leve ou subclínica

A maioria dos conídeos inalados chega intactos aos alvéolos pulmonares, estimulando uma resposta inflamatória do hospedeiro, composta de células mononucleares e macrófagos, que são inaptos para destruir o microrganismo.

O Histoplasma capsulatum multiplica-se no interior das células do sistema macrofágico-linfóide e a partir dos pulmões ganham os linfonodos para-hilares e mediastinais e depois a circulação sistêmica, produzindo focos inflamatórios em outros órgãos como baço e medula óssea

Após a segunda ou terceira semana do início da infecção, desenvolve-se uma resposta celular do tipo Th1, que ativam os mcarofagos, os quais adquirem a capacidade de lisar as leveduras intracelulares do Histoplasma capsulatum

Essa resposta promove a formação de granulomas epitelióides, com células gigantes e necrose caseosa que posteriormente fibrosam e calcificam.

Esse tipo de resposta imune leva à cura da infecção primária

Question 5

Fatores que predispõe

Answer 5

O Histoplasma capsulatum pode ser considerado um dos patógenos oportunistas mais importantes do homem. Pacientes com linfomas, transplantados renais, cardíacos e hepáticos, pacientes em uso de altas doses de corticosteróides e, particularmente, doentes com AIDS podem desenvolver quadros graves de histoplasmose disseminada, resultantes da recrudescência de infecções latentes e, menos frequentemente, de reexposições ao microrganismo em áreas hiperendêmicas.

Question 6

Forma disseminada

Answer 6

mostram uma resposta imune do tipo Th2, que produzem citocinas do tipo IL4, IL5 e IL10 que são inibidoras da resposta protetora Th1. Nesse caso, os granulomas são mal formados (ou não se formam) há grande proliferação de macrófagos, nos tecidos, a prova cutânea da histoplasmina é negativa, os títulos de anticorpos são elevados e o curso da doença é agudo e grave

Question 7

Quadro Clínico - Infecção pulmonar aguda

Answer 7

A maioria das infecções causadas pelo Histoplasma capsulatum é assintomática ou subclínica; os casos sintomáticos manifestam-se comumente como infecções autolimitadas do trato respiratório

A aspiração maciça de conídeos do fungo pode levar ao aparecimento de uma forma pulmonar aguda, grave, após um período de incubação de uma a três semanas

Question 8

Quadro Clínico - Infecção pulmonar aguda - Sintomatologia

Answer 8

febre, calafrios, cefaléia, mialgias, hiporexia, tosse, dispnéia e dor torácica

10% dos pacientes desenvolvem artrite ou artralgias associadas a quadros de eritema nodoso.

Pericardite com derrame e efusão pleural ocasionalmente acompanham o quadro da histoplasmose aguda.

tende a resolver sem tratamento específico na grande maioria dos casos em cerca de duas a quatro semanas, levando a formação de nódulos cálcicos em ambos campos pulmonares.

Question 9

Histoplasmoma

Answer 9

cicatrização de um infiltrado localizado pode levar ao desenvolvimento de um nódulo residual, que aumenta progressivamente à medida que material fibrótico vai se depositando ao seu redor

Question 10

Histoplasmose pulmonar crônica

Answer 10

Em indivíduos tabagistas, com mais de 50 anos de idade, portadores de DPOC

Question 11

Histoplasmose pulmonar crônica - Manifestações

Answer 11

observa-se a presença de febre baixa vespertina, perda de peso, sudorese noturna, dor torácica e tosse com expectoração hemoptóica, quadro este indistinguível daquele observado na tuberculose pulmonar.

A radiografia e a tomografia computadorizada do tórax mostram infiltrados intersticiais nos ápices pulmonares (mais comum à direita) com cavitações de paredes espessas.

Derrame pleural raramente é observado, embora espessamento da serosa adjacente às lesões esteja presente em 50% dos casos.

Essa forma clínica evolui para a insuficiência respiratória ou à caquexia, é fatal em 80% dos casos e mostra pouca tendência para evoluir para fora dos pulmões

Question 12

Infecções disseminadas

Answer 12

A infecção primária pelo Histoplasma capsulatum, independente da presença de sintomatologia, pode evoluir com disseminação do fungo para todo o organismo, particularmente para órgãos ricos em macrófagos, tais como fígado, baço, linfonodos e medula óssea; as glândulas adrenais também mostram freqüente acometimento.

AIDS, pacientes com neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas), transplantados renais, portadores de doenças do colágeno ou sarcoidose recebendo corticosteróides e portadores de imunodeficiências celulares primárias

Em doentes com AIDS, a histoplasmose é grave, frequentemente fatal e ocorre quando o nível de linfócitos TCD4 está abaixo de 200 céluls/mm3

Question 13

Infecções disseminadas - Manifestações

Answer 13

o envolvimento pulmonar na histoplasmose sistêmica não é freqüente, embora em casos mais graves da moléstia um padrão intersticial ou miliar possa ser observado nas radiografias do tórax.

A doença pode ter um curso agudo, potencialmente fatal em poucas semanas se não tratada, ou uma evolução mais indolente, subaguda.

Os pacientes com AIDS mostram, com freqüência, uma progressão rápida da enfermidade com febre elevada, anorexia intensa, mal-estar, perda de peso, linfadenopatia generalizada, lesões cutâneas e mucosas localizadas ou disseminadas e hepatoesplenomegalia

envolvimento da medula óssea é comum e manifesta-se através de pancitopenia periférica

Question 14

Infecções disseminadas - Alterações laboratoriais

Answer 14

elevação das enzimas hepáticas (em particular da fosfatase alcalina e da gama-glutamiltranspeptidase), da desidrogenase láctica e da ferritina sérica, além de hipoalbuminemia

Question 15

Infecções disseminadas - Lesões cutâneas

Answer 15

São polimorfas e se apresentam sob a forma de pápulas, nódulos, ulcerações e lesões moluscóides localizadas ou ulceradas. Lesões mucosas ulceradas podem ocorrer em até 1/3 dos casos

Question 16

Infecções disseminadas - SNC

Answer 16

20% deles podem desenvolver meningoencefalite com pleocitose linfomononuclear e hiperproteinorraquia; os doentes relatam cefaléia, confusão mental, vertigens, convulsões, síndrome meníngea e paralisia de pares cranianos

pode ser visualizado e/ou cultivado a partir do líquor, embora com baixa positividade.

Question 17

Infecções disseminadas - Sepsis-like

Answer 17

hipotensão, choque, coagulação intravascular disseminada e síndrome da angústia respiratória do adulto com elevada letalidade

Question 18

Diagnóstico Diferencial

Answer 18

A forma pulmonar aguda deve ser diferenciada de outras infecções pulmonares atípicas, tais como as pneumonias causadas por Mycoplasma, Chlamydia e Legionella, as pneumonias virais comuns, a síndrome pulmonar por hantavírus (formas graves), entre outras.

A histoplasmose pulmonar crônica frequentemente é confundida com a tuberculose pulmonar fibrocavitária

outras micoses, como a paracoccidioidomicose, também devem ser lembradas no diagnóstico diferencial da forma pulmonar crônica

Question 19

Diagnóstico Diferencial no HIV

Answer 19

tuberculose miliar, leishmaniose visceral, criptococose disseminada, paracoccidioidomicose e linfomas, com extenso envolvimento intra-abdominal.

Lesões cutâneo-mucosas podem também trazer à lembrança numerosas condições, infecciosas ou não, que incluem a leishmaniose tegumentar, a esporotricose, a sífilis, a paracoccidioidomicose, a tuberculose e o carcinoma espinocelular

Question 20

Diagnóstico

Answer 20

encontro do fungo em secreções e/ou tecidos e nas reações sorológicos específicas

Na histoplasmose disseminada progressiva, o fungo pode ser visto ao exame microscópico em esfregaços de medula óssea, sangue periférico, exsudato de lesões cutâneas ou mucosas, escarro e liquor. As culturas de quaisquer destes materiais podem demonstrar positividade. Hemoculturas frequentemente isolam o agente causal, em particular, nos pacientes com AIDS

achado do fungo é excepcional nas secreções respiratórias nesta fase. As culturas também raramente mostram positividade na forma aguda

Forma crônica: as culturas de escarro obtidas por coleta habitual ou por broncoscopia podem demonstrar crescimento do fungo, geralmente dentro de duas semanas

Question 21

Sorologia

Answer 21

A imunodifusão e a fixação de complemento, utilizando a histoplasmina como antígeno, mostram positividade em cerca de 80% dos pacientes, incluindo aqueles com infecção aguda autolimitada

Títulos de 1/32 ou maiores, na reação de fixação de complemento, sugerem infecção ativa. A prova de imunodifusão é mais específica, mas menos sensível do que a fixação de complemento

A detecção de antígeno é o método sorológico mais útil para o diagnóstico da histoplasmose disseminada em pacientes com AIDS.

Testes cutâneos utilizando a histoplasmina não são recomendados para o diagnóstico, porque um resultado positivo não distingue infecção passada da atual. Mesmo um resultado negativo não afasta doença ativa. Estes testes são ideais para estudos epidemiológicos em áreas endêmicas da micose

Question 22

Terapêutica

Answer 22

O Histoplasma capsulatum é sensível a diversos antifúngicos, tais como anfotericina B, cetoconazol, itraconazol e fluconazol.

Historicamente, a anfotericina B tem sido o antifúngico mais efetivo para tratar esta micose, principalmente os casos disseminados.

Question 23

TTO - Histoplasmose pulmonar aguda e suas complicações.

Answer 23

droga de escolha é o itraconazol, por via oral, na dose de 200mg, três vezes ao dia, por 3 dias e depois 200 a 400mg/dia por 6 a 12 semanas

resolução espontânea dos quadros clínico, laboratorial e radiológico, sem necessidade de tratamento específico

indicado nos indivíduos cujos sintomas não melhoram após duas a três semanas de duração, ou se apresentam desde o início com sinais de grave envolvimento pulmonar ou sistêmico

tratamento antifúngico e com corticosteróides pode ajudar a reduzir o volume dos gânglios linfáticos, embora não previna o surgimento da fibrose mediastinal

Question 24

TTO - Histoplasmose pulmonar aguda e suas complicações - SDRA

Answer 24

síndrome da angústia respiratória do adulto, a anfotericina B desoxicolato (dose total de 500mg) por via endovenosa está indicada, conjuntamente com outras medidas de suporte ventilatório e hemodinâmico. As formulações lipídicas da Anfotericina B (3 a 5mg/kg/dia) também podem ser empregadas, por via endovenosa, por 1 a 2 semanas e após, iniciar itraconazol na dose acima preconizada por um total de 12 semanas.

Nos pacientes com insuficiência respiratória, corticosteróides (metilprednisolona, 0,5 a 1,0mg/kg/dia) devem ser administrados por pelo menos 1 a 2 semanas, pois aceleram a resolução do processo

Question 25

TTO - Histoplasmose pulmonar aguda e suas complicações - Pericardite e manifestações reumatológicas

Answer 25

anti-inflamatórios não hormonais ou corticosteróides (prednisona, via oral, 60 a 80mg/dia). Se os últimos forem utilizados, o itraconazol deve ser também administrado para evitar a disseminação do fungo.

Grandes efusões pericárdicas devem ser drenadas.

Linfadenites mediastinais de grande volume e sintomáticas podem ser tratadas com itraconazol associado à prednisona

Question 26

TTO - Histoplasmose pulmonar crônica

Answer 26

droga de escolha é o itraconazol na mesma dosagem recomendada para forma pulmonar aguda (200mg 3 vezes ao dia por 3 dias e após 200-400mg/dia).

tempo de tratamento é de 18 a 24 meses

Recidivas ocorrem em 10 a 15% dos casos após a retirada da medicação.

A resposta à terapia deve ser monitorada pela radiografia de tórax e pelo exame de escarro. Os títulos de anticorpos específicos circulantes baixam consideravelmente quando há resposta ao tratamento. O monitoramento das recidivas deve persistir por pelo menos um ano após a retirada da droga

Question 27

TTO - Formas disseminadas

Answer 27

anfotericina B é a droga de escolha e deve ser administrada numa dose total de 35mg/kg (entre 2,0 e 2,5g dose total para adultos). Cerca de 75-80% dos pacientes mostram remissão completa das manifestações clínicas, mas as recidivas são comuns quando a droga é suspensa.

Terapêutica de manutenção a longo prazo é necessária para manter a remissão clínica nestes pacientes; a própria anfotericina B, na dose de 1mg/kg, duas vezes por semana, pode ser uma alternativa, embora o itraconazol na dose de 200mg/dia, por via oral, seja também altamente eficaz nesta situação

Formulações lipídicas da anfotericina B na dose de 3 a 5mg/kg/dia também podem ser empregadas e parecem ser mais eficazes que a formulação desoxicolato. Após 1 a 2 semanas de uso, e melhora do paciente, a terapia seqüencial com itraconazol deve ser realizada

Remissão no uso de derivado triazólico é similar ao visto com a anfotericina B (80 a 100% dos casos).

A droga deve ser mantida por 1 ano, quando a dosagem deve ser diminuída para 200mg/dia para a manutenção a longo prazo

Nos pacientes HIV-negativos, não-imunodeprimidos, com as formas disseminadas crônicas da micose, sem envolvimento meníngeo, o itraconazol é a droga de escolha.

Question 28

TTO - Formas disseminadas - HIV

Answer 28

itraconazol, (na dosagem recomendada anteriormente), como terapia primária inicial na histoplasmose disseminada dos pacientes com AIDS.

Cetoconazol oral não é recomendado para tratamento de indução ou manutenção em pacientes com AIDS e histoplasmose disseminada. O uso do fluconazol oral (400mg/dia) pode ser uma alternativa a ser considerada no tratamento de manutenção dos pacientes que falharam em absorver o itraconazol. Posaconazol e voriconazol são ativos sobre o Histoplsma capsulatum e podem ser alternativas futuras no tratamento dessa micose

A introdução da terapia antiretroviral (HAART) deve ser realizada o mais precoce possível nos pacientes com AIDS avançada, com o intuito de melhorar a imunidade celular desses indivíduos; a evolução da doença disseminada é, sem dúvida melhor, nos doentes recebendo HAART.

Síndrome da reconstituição imune durante o tratamento da histoplasmose é rara e, em geral, as manifestações clínicas não são graves. Importante lembrar que o uso de efavirenz no esquema HAART pode diminuir consideravelmente os níveis séricos do itraconazol.

Terapia a longo prazo com itraconazol foi sempre recomendada para os pacientes com AIDS avançada que fizeram tratamento com sucesso para essa micose.

pode ser seguramente descontinuado quando ocorre a recuperação imunológica do paciente; nessa situação, o doente deve ter sido tratado por um ano com o antifúngico, ter CD4 > 150 células/mm3 e estar recebendo HAART (com carga viral do HIV negativa) por pelo menos 3 meses. Profilaxia primária com itraconazol tem sido recomendada a pacientes HIV positivos com níveis de TCD4 abaixo de 150 células/mm3 que habitam áreas endêmicas onde a incidência de histoplasmose é > 10 casos por 100 pacientes/ano

Question 29

TTO - Formas disseminadas - Meningite

Answer 29

a anfotericina B em altas doses ou o fluconazol (400 a 800mg/dia) endovenoso podem ser utilizados, em geral, por longos períodos, até a resolução do processo

Question 30

TTO - outras formas clínicas

Answer 30

Nos raros casos de histoplasmoma pulmonar, a exérese da lesão é curativa, como já comentado. Nos pacientes com granuloma mediastinal sintomático, a cirurgia já foi empregada para enuclear e divulsionar os nódulos linfáticos caseosos, descomprimindo assim as estruturas mediastinais; hoje, entretanto, os novos antifúngicos triazólicos empregados precocemente podem levar à regressão dessas adenopatias, evitando a abordagem cirúrgica. Mulheres grávidas portadoras de qualquer forma da micose devem ser tratadas com anfotericina B (desoxicolato ou lipossomal), uma vez que os triazólicos são contra-indicados em gestantes.