HC 11.3 Pathogenese van auto-immuun schildklierziekten

Question 1

Waar beschermt het immuunsysteem tegen? En wat is hiervoor noodzakelijk?

Answer 1

Immuunsysteem beschermt tegen bedreigingen van buitenaf (ziekteverwekkers) en tegen bedreigingen van binnen af (tumoren). Wat hiervoor vereist is: is goede herkenning van lichaamseigen vs. lichaamsvreemd. Hiervoor moet het lichaam getraind worden de T-lymfocyten worden getraind in de thymus en de B-lymfocyten in het beenmerg. Er wordt voor de lymfocyten een tolerantie gecreëerd tegen lichaamseigen antigenen, als je deze tolerantie verliest spreken we van een auto-immuunziekte.

Question 2

Hoe verkrijgen T-cellen en B-cellen tolerantie? En wat kan het gevolg daarvan zijn als dat niet zo is?

Answer 2

Anti-zelf lymfocyten worden in de thymus en het beenmerg verwijderd door apoptose, dit noemen we centrale tolerantie. Dit is niet helemaal waterdicht enkele anti-zelf lymfocyten ontsnappen, maar in de perifere circulatie zitten regulatoire T-lymfocyten die de anti-zelf lymfocyten in bedwang kunnen houden, dit noemen we perifere tolerantie. Door genen of omgevingsfactoren kan er iets mis gaan in de tolerantie en dat kan resulteren in een auto-immuunziekte.

Question 3

Wat zijn de twee grote groepen van auto-immuunziektes?

Answer 3

• Systemische auto-immuunziekten: systemische lupus erythematodes (SLE), reumatoïde artritis, systemische sclerose.
• Orgaan specifieke auto-immuunziekten: diabetes mellitus type 1, auto-immuun hepatitis, auto-immuun schildklierziekten.

Question 4

Wat is Hashimoto thyreoïditis? En wat zijn de klinische symptomen?

Answer 4

Het is een gevolg van te weinig schildklierhormoon productie (hypothyreoïdie). Klinische symptomen:
1) traag, snel moe, gewichtstoename, koud
2) accumulatie van matrix glycosaminoglycanen in weefsel: vergrote tong, verdikte huid, oedeem in gelaat

Question 5

Wat is de ziekte van Graves? En wat zijn de klinische symptomen?

Answer 5

Het is een gevolg van te veel schildklierhormoon productie (hyperthyreoïdie). Klinische symptomen:
1) hartkloppingen, nerveus, gewichtsverlies, warm (zweten)
2) hyperpigmentatie, dun haar

Question 6

Wat zijn vaak voorkomende oorzaken van een struma in onze streken?

Answer 6

• auto-immuun schildklieraandoening (Hashimoto en ziekte van Graves)
• goedaardige knobbels in de schildklier
• kwaadaardig schildklierlijden
• ontsteking van de schildklier (bijv: subacute thyreoïditis na virale bovenste luchtweg infectie)

Question 7

Wat is de immuunreactie bij Hashimoto thyreoïditis?

Answer 7

• Forse infiltratie van T- and B-lymfocyten en andere immuuncellen in de schildklier, veel ontsteking.
• Het beeld van een Hashimoto laat ook veel schade zien aan de schildklier, dat is ook de reden dat de patiënt hypothyreoïdie krijgt.
• Lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten reageren tegen thyreoglobuline (Tg).
• In de histologie kun je ook fibrose zien wat duidt op een chronische ontsteking en tertiaire follikels (follikels zoals we die in de lymfeklieren zien).

Question 8

Wat is de immuunreactie bij de ziekte van Graves?

Answer 8

• Minimale infiltratie T-lymfocyten in de schildklier, je ziet nauwelijks ontsteking.
• Beperkte schildklierschade.
• Lokaal geactiveerde auto-reactieve T-lymfocyten tegen de TSH-Receptor (TSH-R).

Question 9

Welke autoantistoffen zien we bij Hashimoto thyreoïditis?

Answer 9

Autoantistoffen tegen Tg en thyroïdperoxidase (TPO).

Question 10

Welke autoantistoffen zien we bij ziekte van Graves?

Answer 10

Stimulerende autoantistoffen tegen TSH-receptor. Je krijgt hierdoor autoantistof gedreven schildklier activatie. Je kunt ook autoantistoffen tegen Tg en thyroïdperoxidase (TPO) zien, maar veel minder dan bij Hashimoto.

Question 11

Wat is de immunofluorescentie techniek?

Answer 11

Je hebt een object glaasje met een stukje weefsel, autoantistoffen kunnen dan binden. De rest van het serum spoel je vervolgens weg. Dan voeg je een stof toe die de humane antistoffen herkend en daar voeg je een fluoriserend labeltje aan toe en dit kun je zien onder de microscoop.

Question 12

Hoe ontstaat er schade aan de thyrocyten bij Hashimoto thyreoïditis?

Answer 12

• Auto-reactieve CD8+ T-cellen kunnen direct schade geven aan de thyrocyten
• CD4+ T-cellen maken als ze door een lichaamseigen antigeen worden gestimuleerd IFN-gamma wat macrofagen kan stimuleren tot schade aan thyrocyten
• Auto-antistoffen tegen TPO binden aan de schildklierepitheelcellen, hier komen natural killercells op af, je krijgt door de binding van de NK-cellen met de Fc-receptoren aan de autoantistoffen, cross-linking van de Fc-receptoren op de NK-cel, zo raakt die geactiveerd en dan geeft die cytotoxische granules af. Dit proces noemen we antistof afhankelijke cellulaire cytotoxie (ADCC).
  –> Uiteindelijk Hypothyreoïdie

Question 13

Wat is een duidelijk verschil tussen Graves en Hashimoto in de pathofysiologie?

Answer 13

De ziekte van Graves is daarentegen wel een auto-immuunziekte waarbij de autoantistoffen een centrale rol spelen. Dat is bij Hashimoto een stuk minder want daar hebben we ook duidelijk de cellulaire component (CD4, CD8 en de macrofagen).

Question 14

Hoe kan een Hashimoto zich eerst presenteren als een hyperthyreoïdie?

Answer 14

Een Hashimoto patiënt kan zich als eerst presenteren als een patiënt met hyperthyreoïdie omdat als de schildklier beschadigd raakt er een hoge release is van schildklier hormoon.

Question 15

Wat is het verschil in laboratorium parameters tussen de ziekte van Graves en Hashimoto thyreoïditis?

Answer 15

• Ziekte van graves heeft zo’n 45-80% aan antistoffen tegen TPO, bij Hashimoto is dat 95%.
• Bij de ziekte van graves is 12-30% van de antistoffen tegen Tg, bij Hashimoto is dat 50-60%.
• Maar patiënten met Hashimoto hebben veel hogere concentraties aan antistoffen dan bij een patiënt met Graves.
• De hoogte van de Tg en TPO antistoffen correleren bij Hashimoto met de mate van weefselschade: hoe meer schade aan de schildklier hoe hoger de antistoffen zijn.
• Je kunt ook kijken naar de antistoffen voor de TSH receptor bij graves is dat 80-100% en die antistoffen stimuleren de receptor, bij Hashimoto is dat 6% en die blokkeren de receptor.
• Bij de ziekte van Graves is het TSH verlaagd en het T4, T3 verhoogd. Bij Hashimoto thyreoïditis is het TSH verhoogd en T4, T3 verlaagd.

Question 16

Hoe ontstaat foetale-neonatale graves? Wat zijn de gevolgen daarvan? En bij hoeveel procent van de zwangerschappen bij vrouwen met de ziekte van Graves ontstaat het?

Answer 16

In het derde trimester gaat de moeder IgG via de placenta aan het kind geven om het kind in zijn eerste levensmaanden te beschermen. Het is namelijk heel groot dat het kind de pathogenen gaat zien die zijn moeder heeft gezien. De TSHr autoantistoffen zijn van het IgG type, die kunnen dus overgedragen worden van moeder naar kind. Hierdoor ontwikkelen de kinderen hyperthyreoïdie. In circa 20% van de gevallen leidt dit tot intra-uteriene vruchtdood. Foetale hyperthyreoïdie ontstaat bij circa 1-5% van alle zwangerschappen bij vrouwen met de ziekte van Graves.

Question 17

Wat zijn de klinische tekenen van neonatale Graves en wat is hiervoor de behandeling?

Answer 17

Klinische tekenen van neonatale graves: verhoogde hartslag (hartfalen), rusteloosheid, versnelde ademhaling, struma, groeiachterstand. De kinderen gaan in remissie, meestal binnen 3-12 weken na de geboorte omdat de halfwaardetijd van IgG van de moeder zo’n 3 weken is. Maar je moet het wel behandelen: je geeft schildklier remmende medicatie en bèta-blokkers.

Question 18

Wat zijn de omgevingsfactoren die een risicofactor zijn voor het ontstaan van auto-immuun schildklierziekten?

Answer 18

• Voedselinname van jodium: groter aantal jodium residuen in het Tg molecuul en daardoor is deze meer immunogeen (makkelijker te herkennen door het immuunsysteem).
• Roken: verhoogd het risico op de ziekte van Graves, maar verlaagd het risico voor Hashimoto Thyreoïditis.
• Infecties: dit komt door moleculaire mimicry, antigenen van een pathogeen die erg lijken op bijvoorbeeld die van de TSH receptor, het lichaam gaat tegen de antigenen van het pathogeen antistoffen vormen, die antistoffen werken dan ook kruisreactief op de TSH receptor.
• Stressvolle levensgebeurtenissen

Question 19

Komen auto-immuunschildklierziekten vaker bij mannen of bij vrouwen voor? Is het erfelijk?

Answer 19

• Man:vrouw: Hashimoto Thyreoïditis en Ziekte van Graves ~1:8-10
• Ziekte van Graves: ~50% van de patiënten heeft familieleden met een auto-immuun schildklierziekte.
• Ziekte van Graves concordantie: monozygote tweeling ~35% dizygote tweeling ~3%
• Polymorfismen (kleine genafwijkingen) in bepaalde genen zijn geassocieerd met het ontstaan van schildklierauto-immuunziekten.

Question 20

Waar bestaat het syndroom van Graves uit?

Answer 20

• Hyperthyreoïdie
• Struma
• Ophthalmopathie: proptosis = uitpuiling van het oog, meer oogwit is zichtbaar dan bij normale ogen. (25-50% van de patiënten)
• Dermopathie: pretibiaal myxoedeem = oedeem aan de voorkant van je schenen wat zeer ernstige vormen aan kan nemen. (1-5% van de patiënten)

Question 21

Wat zijn de gevolgen van graves ophthalmopathie?

Answer 21

• Oedeem
• Exophtalmus: naar buiten komen van de ogen
• Ontsteking
• Corneale ulceraties
• Blindheid

Question 22

Wat zijn de risicofactoren voor Graves ophthalmopathie?

Answer 22

• geslacht: man:vrouw = 1:5 (kans ontwikkeling ernstige GO is echter ~4x groter bij mannen)
• roken: verhoogd kans op GO ontwikkeling 7-8 maal
• Polymorfismen

Question 23

Hoe ontstaat Graves ophthalmopathie?

Answer 23

Wat er gebeurt bij een Graves ophthalmopathie is dat er zwelling plaats vindt van het vet en de weefsels achter de ogen, het bot veert niet mee dus de enige richting waar de ogen naar toe kunnen is naar voren. De verdrukking van de oogzenuw leidt uiteindelijk tot blindheid. Bindweefselcellen achter de ogen brengen TSH receptor tot expressie, hier kunnen TSHr autoantistoffen op binden en stimuleren tot proliferatie van de bindweefselcellen of differentiatie naar vetcellen. Ook zorgt het voor een ontstekingsreactie en zwelling.
Hoe hoge de concentratie TSHr autoantistoffen hoe ernstiger de GO.

Question 24

Wat is de behandeling van graves Ophthalmopathie?

Answer 24

• Goed controleren van de hyperthyreoïdie: voorkomen van grote fluctuaties in schildklierhormoon
• Milde GO: afwachtend beleid (het stabiliseert vanzelf) of selenium supplementatie (zuurstofradicaal scavenger die iets met het ontstekingsproces doet)
• Matig-ernstige GO: 1. corticosteroïden (remmen ontsteking), 2. rehabilatieve chirurgie (als het GO dan even rustig is het aanzicht van de mensen verbeteren)
• Visusbedreigende GO: hoge dosis corticosteroïden, operatief (decompressie, ruimte maken)

Question 25

Wat is het verband tussen de TSH receptor en de IGF-1 receptor?

Answer 25

De TSH receptor doet het graag met een IGF-1R. Dit betekend dat als de autoantistof bindt aan de TSH receptor dat het ook de IGF-1 receptor activeert. Hierop is een medicament ontwikkeld: teprotumumab dat een antistof is voor de IGF-1 receptor. En dat is het beste medicament voor graves ophthalmopathie.

Question 26

Wat is de behandeling van Hashimoto thyreoïditis en de ziekte van Graves?

Answer 26

De behandeling van Hashimoto thyreoïditis is het geven van schildklierhormoon. De behandeling van de ziekte van Graves = block and replace.