HC 10.8 Optimaliseren van systemische behandeling bij het mammacarcinoom m.b.v. translationeel onderzoek voor borstkanker Flashcards
Wat zegt de pCR over de prognose van Triple negatieve borstkanker?
Als je geen ziekte terugvindt bij Triple negative dan heeft het een goede prognose, dus bij pathologisch complete remissie, anders heeft het een slechte prognose. De kans op pathologische complete remissie is bij triple negatieve borstkanker 35%, als je chemotherapie geeft.
Hoeveel procent van de mensen met TNBC heeft een BRCA1/2 genmutatie?
20%
Heeft het geven van capecitabine nut bij TNBC?
Het geven van adjuvante capecitabine verbeterd de overall survival na geen pathologische complete remissie (non-pCR) na het geven van neoadjuvante chemotherapie bij TNBC.
Welke therapie geven we in de eerste lijn bij TNBC?
Bij een triple negatief borstkanker is er in de eerste lijn een keuze tussen docetaxel en carboplatin. Als er geen mutatie zit in BRCA maakt het niet uit welke je geeft. Maar als er een BRCA mutatie is dan geeft Carboplatin de grootste overall survival.
Hoe werkt PARP-inhibitie? En wat is daarvan het nut?
Als PARP niet functioneel is, kunnen spontane enkelvoudige DNA-breuken niet meer gemaakt worden en worden dit dubbelstrengs DNA-breuken. Homologe recombinatie (HR) repareert dubbelstrengs DNA-breuken. Als het HR intact is, zal PARP-inhibitie niet effectief zijn. Patiënten met een BRCA-mutatie zijn niet in staat om de dubbelstrengs DNA breuken te repareren. BRCA-gemuteerde cellen zijn namelijk homologe recombinatie deficiënt (HRD). BRCA-gemuteerde tumoren kunnen dus worden behandeld met een PARP-remmer. Het concept waarbij de combinatie van de PARP-remmer en BRCA-mutatie zorgt voor letaliteit, heet synthetische letaliteit.
Welke medicijnen zorgen voor dubbelstrengsbreuken?
Platinum derivaten geven rechtstreeks dubbelstrengsbreuken.
In welke groepen zin het triple negatief mammacarcinoom te verdelen?
Zijn in drie groepen te verdelen:
- Tumoren met een BRCA1/2-mutatie
- Tumoren zonder BRCA1/2-mutatie
- Tumoren die geen kiembaanmutatie hebben, maar zich wel gedragen als BRCA1/2-tumoren, zogenaamde BRCA-ness tumoren.
Als deze laatste groep geïdentificeerd kan worden, kunnen ze baat hebben bij capecitabine.
Hoe te komen tot ‘personalized medicine’? En wat zijn de voor- en nadelen van die verschillende methodes?
- Microscopische pathologie (HE, antilichamen)
- Moleculaire pathologie (biomarkers)
- Nieuwe technologie (genomics, proteomics)
Voor- en nadelen van de eerste drie testen:
- Voordelen: snel, gemakkelijk te standaardiseren
- Nadelen: uitkomsten soms moeilijk te interpreteren (bijvoorbeeld: wat is de marker voor BRCA-ness?) - Functionele testen
- Voordeel: je test wat je wilt weten (bijvoorbeeld: of een tumor homologe recombinatie kan uitvoeren)
- Nadelen: ingewikkelde procedures, experimenteel
Welke functionele testen hebben we?
- Kanker cellijnen
- Tumor organoïden
- Patient derived xenografts (PDX)
- Tumorplakjes
Hoe werken kankercellijnen? En wat zijn de voor- en nadelen daarvan?
Tumor uit patiënt, cellen isoleren en groeien in kweekmedium
- Voordelen: Vernieuwbaar materiaal (je kunt het tot in het eindige doorkweken), betrouwbare gevoeligheidstesten
- Nadelen: Niet (altijd) representatief voor tumor (dit omdat je maar één cellijn kweekt en dat is niet hetzelfde als de tumor), geen heterogeniteit, 2D groei, langdurig proces (daarom niet toepasbaar voor in de kliniek, het duurt namelijk maanden)
Cellijnen zijn belangrijk voor onderzoek, voor het onderzoeken bijvoorbeeld van nieuwe medicijnen.
Hoe werken kanker organoïden? En wat zijn de voor- en nadelen daarvan?
Tumor uit patiënt, kankerstamcellen isoleren en groeien in 3D in kweekmedium
- Voordelen: Vernieuwbaar materiaal, lijkt meer op oorspronkelijke tumor, gevoeligheidstesten mogelijk
- Nadelen: geen heterogeniteit, geen exacte weefselarchitectuur, langdurig proces (dus voor diagnostisch gebruik niet toepasbaar)
Hoe werken patiënt derived Xenografts? En wat zijn de voor- en nadelen daarvan?
Tumor uit patiënt, doorgroeien in immunodeficiënte muis. Een deel van de tumor kan gekweekt worden in de muis en vervolgens kunnen er allerlei proeven worden uitgevoerd aan de muis waarop de tumor aanwezig is.
- Voordelen: Vernieuwbaar materiaal (meerdere proeven in meerdere muizen mogelijk), tumor in een organisme, gevoeligheidstesten mogelijk
- Nadelen: Geen hoge doorvoer analyse mogelijk, langdurig proces, niet elke tumor groeit in de muis, tumor verandert in de muis
Hoe werken tumorplakjes? En wat zijn de voor- en nadelen daarvan?
Tumor uit patiënt, snijden in dunne plakjes, doorkweken in kweekmedium. We snijden het in dunne plakjes zodat er voldoende voedingsstoffen bij de tumorcellen komen door diffusie.
- Voordelen: Oorspronkelijke tumor (met alle celtypes die je kunt verzinnen), Kortdurende testen (binnen 1 à 2 weken kunnen we al onze testen doen), Gevoeligheidstesten mogelijk
- Nadelen: Geen hoge doorvoer analyse mogelijk, Beperkte kweektijd, niet vernieuwbaar
Hoe kun je kijken of een tumor lijkt op een BRCA gen mutatie? En werkt dit?
Hoe kun je kijken of een tumor lijkt op een BRCA gen mutatie?
- Tumor of biopt komt in kweekmedium naar het laboratorium
- Daar wordt het direct in plakjes gesneden
- Dan bestraling (5-10 Gy, Röntgenbron)
- 2 uur doorkweken
- Fixeren en kleuren voor RAD51
Werkt het?
- Ongeveer 1/3 heeft BRCA genmutatie
- Ongeveer 1/3 heeft BRCA1 promotormethylering
- Ongeveer 1/3 lijkt niet BRCA gerelateerd
Wat moet er nog gebeuren, om te bewijzen of het geven van een PARP-remmer werkt?
- Voorspellende waarde bepalen!
- Biopt afnemen voor behandeling met PARP remmer of cisplatin
- Patiënt behandelen
- Biopt op RAD51 foci testen
- Is RAD51 foci deficiëntie voorspellend voor gevoeligheid?
- Is gevoeligheid alleen aanwezig in RAD51 foci deficiënte tumoren?
