Desarrollo, maduración, activación linfocitos T

Question 1

Fase 1

¿Qué pasa en el desarrollo temprano de timocitos?

Etapas iniciales

Answer 1

• Diferenciación y proliferación de timocitos
  1. Compromiso linaje T (Notch y señalización)
  2. Inicio del reordenamiento de genes TCR
  3. Selección β y expansión clonal

Question 2

Fase 2

Eventos de selección tímica (maduración)

Etapas finales

Answer 2

• Timocitos adquieren funcionalidad completa
  4. Selección + (interacciones con cTEC) → autorreactivos ☠️
  5. Selección - (interacciones con mTEC y DCs)
  6. Compromiso de linaje (CD4+/CD8+) → se preparan para salir a periferia

Question 3

Fase 1

Función del receptor Notch en el compromiso de linaje T

Answer 3

Interactúa con cTEC (📍timo) → elección de precursores hematopoyéticos → diferenciación en linf. T

Question 4

Fase 1

Etapas DN 1/2 del reordenamiento del TCR

DN = Doble Negativo (timocitos que no expresan CD4 ni CD8)

Answer 4

DN1 → entrada al timo, ❌ reordenamiento del TCR (Señales Notch)
DN2 → compromiso T, inicio del reordenamiento del gen β del TCR

Question 5

Fase 1

Etapas DN 3/4 del reordenamiento del TCR

DN = Doble Negativo (timocitos que no expresan CD4 ni CD8)

Answer 5

• DN3 → reordenamiento de cadena β del TCR y pre-TCR (señales de supervivencia/proliferación)
• DN2 → expansión clonal, reordenamiento de cadena α y expresión de CD8 y CD4 (DP)

DP = Doble positive

Question 6

Fase 1

¿Qué pasa con los linfocitos cuando pasan con éxito la selección β y expañsión clonal?

Answer 6

Proliferación ⚡️→ permite que muchas cx. con mismo TCR β se generen antes del reordenamiento de la cadena α (+ diversidad de TCR)

Cuando el TCR se vuelve funcional → DP

Question 7

Fase 2

¿Cómo ocurre la selección +?

📍Corteza tímica

Answer 7

• Timocitos DP (CD4/CD8+) interactúan con cTEC → evaluan capacidad de sus TCR de reconocer MHC propio
• Solo los que reconocen MHC propio (afinidad intermedia) sobreviven y continuan su desarrollo, los que ❌ → ☠️ por abandono

cTEC = cx. Epiteliales Corticales del Timo

Question 8

Fase 2

¿Cómo ocurre la selección -?

📍Médula tímica

Answer 8

• Timocitos interactúan con mTEC y DCs → evalúan afinidad del TCR por combinaciones de péptido/MHC propio
• Timocitos que se unen (alta afinidad) a MHC/péptido propio → ☠️

mTEC = cx. Epiteliales Medulares del Timo

Question 9

Fase 2 Selección negativa

¿Porqué se ☠️ los timocitos con alta afinidad a MHC/péptido?

Answer 9

Por qué son autorreactivos y pueden generar respuestas autoinmunes

Question 10

Fase 2

Función del AIRE (Autoinmune Regulator)

Answer 10

FT en mTEC → expresión de amplia variedad de autoantígenos tisulares en timo → ⬆️ ☠️ linf. T autorreactivos

Question 11

Mecanismo mediante el cual los linf. T autoreactivos son eliminados durante la selección negativa en el timo

Answer 11

Tolerancia central

Question 12

Prevención de la activación de linf. T que podrían atacar tejidos propios

Answer 12

Evitar autoinmunidad

Question 13

Fase 2

¿De qué depende la diferenciación de los linf. T en linajes CD4+ y CD8+?

Answer 13

Del MHC que reconozcan y FT activado
- MHC I → ✅ ThPOK → CD8+ (citotóxico)
- MHC II → ✅ Runx3 → CD4+ (helpers)

Question 14

Fase 2

¿Qué pasa si hay una afinidad alta, baja, intermedio o muy alta del TCR por lo propio?

Eventos de Selección Tímica

Answer 14

• Baja → ☠️ por abandono (90-96%), ❌ seleccionados
• Intermedia → seleccionados + → sobrevivencia 2-5%
• Alta → seleccionados - → ☠️, o algunos se convierten Treg (<1%)
• Muy alta → seleccionados - → ☠️ (2-5%)

Question 15

Características de las tTregs

(Tregs Tímicas)

Answer 15

• Se diferencian en timo (selección -, afinidad ⬆️ a MHC)
• Tmb hay pTregs (periféricas)
• Función: 🚫 RAI → 🚫 act excesiva de linf. T → 🚫 act. inmune descontrolada → ✅ tolerancia inmunológica

RAI = Respuestas autoinmunes

Question 16

Fase 2

¿Cómo se lleva a cabo la activación de la cx. T naive?

Activación, dif y memoria

Answer 16

• 📍 t. linfoides 2°

Requiere de:
- Interacciones R-ligando entre linf. T y APC
- Señales de citocinas (producidas por APC activadora)
- Otras cx. de apoyo

R = receptor

Question 17

Fase 2

Señales de activación de los Linf. T

Answer 17

• Señal 1: Interacción TCR-MHC/péptido
• Señal 2: Coestimulación mediante receptores (CD28)
• Señal 3: Citocinas polarizantes → guían diferenciación
  Resultado: Proliferación y diferenciación en cx. efectoras/memoria

Question 18

Señal 1 → Sinapsis inmune

Complejos de moléculas de señalización organizadas para la sinapsis:

Answer 18

• cMAC (complejo supramolecular activante cenral) → ocurre señalización central → MHC-péptido
• pSMAC (complejo periférico) → estabiliza interacción cx. T-APC → mol. de adhesión (LFA-1/ICAM-1)

Question 19

Señal 1

Cascada de señalización

Activación linf. T

Answer 19

Interacción MHC-CD4/CD8 → ✅ tirosina-cinasa (Lck) → fosforila ITAMs en TCR (CD3) → reclutan ZAP-70 → fosforila LAT y SLAP-76 → PLC → PKC → NFkB y NFAT → inflamación

ZAP-70 → cinasa muy afín a regiones ITAM

CD4 y CD8 son correceptores

Question 20

Señal 2 → coestimulación (CD28)

¿Para que srive la coestimulación de CD28, y qué moléculas se necesitan?

Activación completa de linf. T

Answer 20

• Asegura supervivencia, proliferación y diferenciación de cx. T
• CD28 (📍cx. T) → receptor coestimulador en superficie de cx. T
• CD80/CD86 (📍APC) → ligandos coestimuladores expresados en APC

CD28 y CD80/86 interactúan

Question 21

Señal 2 → coestimulación (CD28)

Puntos de control

Activación linf. T

Answer 21

• Cohinibidor CTLA-4: compite con CD28 por CD80/CD86 → 🚫 activación de cx. T
• Inihibdores de CTLA-4 (ipilimuman): ✅ LT en px. con cáncer → promueven RI + agresivas contra tumores

Question 22

Señal 3 → señalización de citocinas

Rol de IL-2 en la expansión clonal, características de su receptor

Activación linf. T

Answer 22

• Producida por cx. T activadas
• Función autocrina → ⬆️ proliferación cx. T
• A través de su receptor (IL-2R) de 3 cadenas: α (CD25), β y γ

Question 23

Señal 3 → señalización de citocinas

¿Quién induce la expresión de la cadena α del IL-2R?

Answer 23

Tras la activación del TCR → ⬆️ afinidad del R por IL-2 → potencia señalización

Question 24

Señal 3 → señalización de citocinas

Citocinas que actúan como señales polarizantes para guiar la diferenciación de las cx. T CD4+

(en subpoblaciones específicas - TH1, TH2, TH17)

Answer 24

• IL-12
• IL-4
• TGF-β

Question 25

¿Por qué son citocinas polarizantes?

Answer 25

Porque formaran un tipo de cx. T u otra (polarizan a cx. T)

Question 26

Diferenciación en Linfocitos TH2

(cooperadores)

Answer 26

• Citocina Polarizante: IL-4
• Agente 🦠: Parásitos helmintos, alérgenos
• Regulador Génico Maestro: GATA-3
• Citocinas Efectoras: IL-4, IL-5, IL-13
• Efecto: ⬆️ RI humoral, ✅ eosinófilos, mastocitos, y ⬆️ IgE, (crucial para ☠️ parásitos y alergias)

Question 27

Difereciación de Linf. T

Diferenciación en linfocitos TH1

(cooperadores)

Answer 27

• Citocina Polarizante: IL-12
• Agente 🦠: Virus, bacterias intracelulares
• Regulador Génico Maestro: T-bet
• Citocinas Efectoras: IFN-γ, TNF-α
• Efecto: ✅ macrófagos y ⬆️ RI celular (esencial para defensa contra 🦠 intracelulares)

Question 28

Difereciación de Linf. T

¿Qué es el efecto cruzado?

Answer 28

Si está TH1 → 🚫 TH2 y viceversa

Question 29

Difereciación de Linf. T

Diferenciación de linfocitos TH17

(cooperadores)

Answer 29

• Citocina Polarizante: TGF-β, IL-6, IL-23
• Agente 🦠: Bacterias EC, hongos
• Regulador Génico Maestro: RORγt
• Citocinas Efectoras: IL-17, IL-22
• Efecto: Reclutamiento neutrófilos, inflamación mucosal, defensa contra inf. bacterianas y fúngicas en superficies epiteliales

Relacionadas con enf. autoinmunes

Question 30

Difereciación de Linf. T

Diferenciación de linfocitos pTreg

(reguladores)

Answer 30

• Citocina Polarizante: TGF-β, IL-2
• Regulador Génico Maestro: FoxP3
• Citocinas Efectoras: IL-10, TGF-β
• Efecto: 🚫 RI, mantenimiento de tolerancia periférica, prevención de enfermedades autoinmunes

Question 31

V o F

Treg y TH17 también tienen efecto cruzado

Answer 31

Verdadero

Question 32

Difereciación de Linf. T

Diferenciación de linfocitos TFH

Foliculares (cooperadores)

Answer 32

• Citocina Polarizante: IL-6, IL-21
• Agente 🦠: Patógenos que requieren fuerte respuesta humoral
• Regulador Génico Maestro: Bcl-6
• Citocinas Efectoras: IL-21, IL-4
• Efecto: Apoyo en activación y diferenciación de cx. B (📍 centros germinales), ⬆️ producción ac de alta afinidad

Question 33

Generación de linfocitos T de memoria

Answer 33

cx. T naive ⬇️
1. Cx. T de memoria de cx. madre (TSCM)
2. Cx. T de memoria central (TCM)
3. Cx. T de memoria efectora (TEM)
cx. T efectoras (TEFF)

Question 34

Características de los TCM

(Memoria Central)

Answer 34

• 📍T. linfoides 2°
• Circulación en 🩸 y linfa
• ⬆️ capacidad proliferativa
• ⚡️reactivación

Question 35

Características de las TEM

(Memoria Efectora)

Answer 35

• 📍t. periféricos, sitios de inflamación
• ⬇️ circulación (migra a sitios de inf.)
• Respuesta ⚡️
• ⬇️ capacidad proliferativa

Question 36

Características de las TRM

(Memoria Residente)

Answer 36

• 📍t. periféricos (piel, mucosas)
• 🚫 circulan
• RI inmediata en sitio de infección
• Pueden surgir de varios precursores y completar su diferenciación en el tejido donde residen

Question 37

Características de las TSCM

(Célula Madre de Memoria)

Answer 37

• 📍órg. linfoides 2°
• ⬆️ circulación en 🩸 y linfa
• Autorrenovable
• ⬆️ plasticidad