Desarrollo, maduración, activación linfocitos T Flashcards
1. Desarrollo
Objetivos de la etapa de desarrollo
Diferenciación y proliferación
1. Desarrollo
Eventos claves del desarrollo de linfocitos T
- Compromiso mediante Notch
- Reordenamiento de genes TCR
- Selección β y expansión clonal
Fase 2
Eventos de selección tímica
Maduración
Timocitos adquieren funcionalidad completa
- Selección + → cTEC
- Selección - → mTEC y DCs
- Rerdenar cadena α → CD4+/CD8+
1. Desarrollo, 1.1 Compromiso NOTCH
¿Cx. que secretan el ligando Notch para inciar el compromiso del linaje T?
cTEC (corteza timo)
Precursores hematopoyéticos→ LT
1. Desarrollo, 1.2 Reordenar TCR
Etapas del reordenamiento del gen TCR
DN1 y DN2
Doble negativo
1. Desarrollo, 1.2 Reordenar TCR
Eventos de la etapa DN 1
(Reordenamiento TCR)
- Entrada al timo
- Sin reordenamiento del TCR
- Hay señales Notch
1. Desarrollo, 1.2 Reordenar TCR
Eventos de la etapa DN 2
(Reordenamiento TCR)
- Compromiso a linaje T
- Reord. gen β
1. Desarrollo, 1.3 Selección β y expansión clonal
Etapas de la selección β y expansión clonal
DN3 y DN4
Doble negativo
1. Desarrollo, 1.3 Selección β y expansión clonal
Eventos de la etapa DN 3
(Selección β y expansión clonal)
Reordenamiento exitoso cadena β → enviar señales de supervivencia/proliferación
1. Desarrollo, 1.3 Selección β y expansión clonal
Eventos de la etapa DN 4
(Selección β y expansión clonal)
- Expansión clonal
- Reordenamiento de cadena α → expresión de CD8 y CD4 (pre-DP)
1. Desarrollo, 1.3 Selección β y expansión clonal
¿Qué pasa con los linfocitos cuando pasan con éxito la selección β y expansión clonal?
- Proliferación ⚡️
- Muchas cx. con mismo TCR β se generen antes del reordenamiento de la cadena α
(+ diversidad de TCR)
2.Maduración
Eventos claves de la maduración de linfocitos T
- Selección + (cTEC)
- Selección - (mTEC)
- Compromiso linaje (CD8/CD4)
2.Maduración
Objetivos de la maduración de LT
- Inmunocompetencia (selc. +)
- Eliminar autoreactivos (selc. -)
Tipos de afinidad
- Baja
- Intermedia (continuan pathway)
- Alta (tTreg)
- Muy alta
tTreg → tolerancia tímica (pTreg= tolerancia periférica)
2.Maduración, 2.1 Selección positiva
¿Cómo ocurre la selección +?
📍Corteza tímica
- Timocitos DP + cTEC → evaluar capacidad de TCR para reconocer MHC propio
- Si no sirve → muerte por abandono
2.Maduración, 2.2 Selección negativa
¿Cómo ocurre la selección -?
📍Médula tímica
- Timocitos DP +mTEC + DCs → unión TCR - péptido/MHC propio
- Timocitos con muy alta afinidad → ☠️
2.Maduración, 2.2 Selección negativa
- Función del AIRE (Autoinmune Regulator)
- Tipo de tolerancia que genera
- FT en mTEC → expresión amplia de autoantígenos
- Tolerancia central (timo)
2.Maduración, 2.2 Selección negativa
Mecanismo mediante el cual los linf. T autoreactivos son eliminados durante la selección negativa en el timo
Tolerancia central
2.Maduración, 2.3 Compromiso del linaje
FT que favorecen el compromiso a CD4+ y CD8+
- MHC I → Runx3 → CD8+
- MHC II → ThPOK → CD4+
3.Activación
¿Dónde se lleva a cabo la activación de la cx. T naive?
Tj. linfoides 2°
3.Activación
Requerimientos para la activación de LT
- Interacciones LT (TCR) y APC (MHC)
- Coestimuladores (28, 80/86)
- Citocinas polarizantes
3.Activación
Coestimuladores necesarios para la fase de activación del LT
- LT: CD28
- APC: CD80/86
3.Activación
Complejos de moléculas de señalización organizadas para la sinapsis:
- cSMAC → MHC-péptido
- pSMAC → estabiliza interacción APC-T (LFA-1/ICAM-1)
cSMAC- complejo supramolecular activante cenral
3.Activación
Cascada de señalización para activación linf. T
- Interacción MHC-CD4/CD8
- Tirosina-cinasa (Lck) fosforila ITAMs en TCR (CD3)
- Reclutan ZAP-70 → fosforila LAT y SLAP-76
3.Activación
Cohinibidor CTLA-4
Compite con CD28 por CD80/CD86 → 🚫 activación de cx. T
¿Para que se usan los inihibdores de CTLA-4?
Activar LT en px. con cáncer → promueven RI + agresivas contra tumores
Ej. ipilimuman
3.Activación
Rol de IL-2 en la activación de LT
- Producida por cx. T activadas
- Función autocrina → ⬆️ proliferación
Cadenas del receptor de IL-2
- α (CD25)
- β
- γ
Señal 3 → señalización de citocinas
Citocinas que actúan como señales polarizantes para guiar la diferenciación de las cx. T CD4+
(en subpoblaciones específicas - TH1, TH2, TH17)
- IL-12
- IL-4
- TGF-β
Difereciación de Linf. T
Diferenciación en Linfocitos TH2
- Citocina Polarizante: IL-4
- Agente 🪱: Parásitos helmintos, alérgenos
- Efecto: recluta eosinófilos, mastocitos + IgE
Difereciación de Linf. T
Diferenciación en linfocitos TH1
- Citocina Polarizante: IL-12
- Agente 🦠: Virus, bacterias intracelulares
- Efecto: activa macrófagos+ resp intrac
Difereciación de Linf. T
¿Qué es el efecto cruzado?
Si está TH1 → 🚫 TH2 y viceversa
Difereciación de Linf. T
Diferenciación de linfocitos TH17
(cooperadores)
- Citocina Polarizante: TGF-β, IL-6, IL-23
- Agente: bacteria, hongo 🍄
- Efecto: neutrófilo + inflamar mucosa
Relacionadas con enf. autoinmunes
Difereciación de Linf. T
Diferenciación de linfocitos pTreg
* Citocina polarizante
* Efecto
(reguladores)
- Citocina Polarizante: TGF-β, IL-2
- Efecto: 🚫 RAI, mantenimiento de tolerancia
V o F
Treg y TH17 también tienen efecto cruzado
Verdadero
Difereciación de Linf. T
Diferenciación de linfocitos TFH
Foliculares (cooperadores)
- Citocina Polarizante: IL-6, IL-21
- Agente 🦠: fuerte respuesta humoral
- Efecto: Apoyar diferenciación de cx. B → ac
Características de los TCM
(Memoria Central)
- 📍T. linfoides 2°
- proliferación y reactivación
Características de las TEM
(Memoria Efectora)
📍t. periféricos, sitios de inflamación
Características de las TRM
(Memoria Residente)
- 🚫 circulan (residentes)
- específicas
- RI inmediata en sitio de infección
Características de las TSCM
(Célula Madre de Memoria)
- 📍órg. linfoides 2°
- Autorrenovables
