Chimie opioides/AINS Flashcards
4 étapes douleur (et les médiateurs en 1 et 3)
1- Transduction (Pgs, histamine, sérotonine, substance P sensibilisent les nocicepteurs)
2- Transmission (corne dorsale)
3- Modulation (GABA, endorphines, NA)
4- Perception
Famille de.... Diflunisal? Indométhacine et -ac? (diclofenac) -ène? (ibuprofène, kétoprofène, naproxène) -oxicams?
Diflunisal= dérivé acide salicylique
Indométhacine et -ac = dérivé acide acétique
-ène = dérivé acide proprionique
-oxicams = dérivé acide énolique
3 phénomènes lors d’inflammation
1- Bris de tissus active enzyme qui hydrolyse bradykinine.
2- COX-2 libèrent prostaglandines
3- Macrophages libèrent le reste (histamine, cytokine, interleukines-B, TNFa)
3 conséquences de l’inflammation
1- Dilatation vaisseaux
2- Perméabilité des capillaires aux protéines (enflure)
3- Activation accrue récepteurs nociceptifs (douleur)
Effet analgésique des AINS
Bloquent libération PGs qui elles stimulent douleur par d’autres médiateurs
Effet anti-inflammatoire des AINS
Bloquent PGs (moins de dilatation/perméabilité), mais ne bloquent pas les autres médiateurs, donc effet modeste.
Biosynthèse des PGs
Phospholipides (phospholipase) —- Acide arachidonique (COX) —- PGs
COX-1 vs COX-2
1= basal, partout. 2= stimulée par stimulus inflammatoire (cytokines) et induite par macrophages, leucocytes, etc.
Différences structurelles COX-1 vs COX-2
COX-2 forme une poche hydrophile
Site d’action AINS sur COX-1 et COX-2
Arginine en 120 chargée +
COX1 et COX2 différence d’affinité pour acide arachidonique?
NON.
Inhibiteurs COX-1 et COX-2, réversible?
Oui, tous sauf l’AAS. Ils agissent par compétition au site de l’Arg 120.
Structure dérivé acide salicylique
Cycle aromatique avec -COOH vers le haut
Structure diflunisal
Ajout d’un cycle aromatique halogéné sur le cycle de base (augmente l’effet anti-inf par 4-5X)
Indométhacine (puissance?)
Plus puissant inhibiteur COX, 10-40X + qu’aspirine
Sulindac (particularités?)
Longue demie-vie (16h)
Pro-drogue, donc moins (pas irritant pour l’estomac)
Pourquoi les AINS irritent-ils l’estomac? (2)
- Composé acide qui s’ionise.
- Inhibe les PGs qui produisent le mucus (protecteur).
Étodolac (particularité?)
Bonne sélectivité COX-2/
Nabumétone (particularités?)
Dérivé acide acétique mais PAS un acide carboxylique… Absorbé au duodénum (pas à l’estomac), donc évite les 2 agressions a/n de l’estomac
Pro-drogue
Demie-vie de 24h!!!
Structure dérivé acide proprionique
Dérivés acide acétique avec -CH3 sur carbone alpha
Advil (puissance relative AAS? isomère)
Moins puissant qu’AAS
Mélange racémique S et R (S est plus puiSSant)
Kéno-, Féno-, Flurbi-, Acide tiaprofénique
Tous similaires (pka 4.0-5.0) Acide tiaprofénique a groupe thiophène au lieu de phényl
Naproxène (particularités? puissance?)
Le seul qui est pas un mélange racémique (S seulement)
4X plus fort que l’Advil
-profènes, R ou S? Épirémisation?
S toujours plus actif
Épirémisation=transformation R en S
Structure dérivés acides énoliques (-oxicams) et demie-vie?
Groupe 1,2-benzothiazine (2 cycles avec SO2 en bas)
Longueeee demie-vie
Méloxicam
Le plus sélectif COX-2
Subit un important 1er passage hépatique
Homologie COX-2 et COX-1 (%?)
60% (les valines créent la poche de COX-2)
Inhibiteur SÉLÉCTIFS COX-2
Célécoxib
Inhibiteur 2D6
Moins effets secondaires TGI
Pas d’effet anti-plaquettaire
Les opiacés empêchent… (3)
Douleur, toux et diarrhée.
Effets secondaires opiacés
Dépression respiratoire, constipation, excitation/euphorie, no/vo, myosis, tolérance/dépendance
Structure morphine
5 cycles pour orienter les 3 groupements fonctionnels
Codéine (puissance/transformation)
1000X moins puissante que morphine
MAIS, 10% transformé en morphine donc au final, 5X moins puissante
CYP2D6: besoin de -OH libre EN 3
OH en 6
Si on l’enlève (ester/ether), augmente biodisponibilité, donc plus puissant.
Ex.: Héroine
Goupe N-méthylé
NÉCÉSSAIRE à activité analgésique
Doit être ionisé pour intéragir avec les récepteurs
3 groupes essentiels pour la morphine…
Cycle aromatique
OH en 3
Amine (N)
Oxy-
Hydro-
-codone
-morphone
Oxy: hydroxyl (OH) en 14 Hydro: hydrogène (H) en 14 Codone: o-méthyl en 3 (O-CH3) (codone=c=ch3) Morphone: hydroxyl (OH) en 3 ***PU LA DOUBLE LIAISON***
Groupe alkyle sur l’azote (N)
Plus il est grand, plus c’est antagoniste (et moins agoniste) = nalorphine, naloxol
Retrait du cycle E (perpendiculaire) résulte en…
Perte d’activité
Retrait du cycle D donne les…
Furanes (-phan-)
DM (analgésique? utiliser pour?)
Pas analgésique mais antitussif
Utilisé pour phénotyper 2D6 et 3A4
Retraits cycles C et D donne…
Benzomorphanes (métazocine, phénazocine, pentazocine)
Analgésiques similaires morphine
Retrait cycles B, C et D
-péridines
Peut être neurotoxiques et induire Parkinson
PAS BESOIN DU OH PHÉNOLIQUE CONTRAIREMENT AUX AUTRES
Caractéristiques essentielles pour les dérivés synthétiques (3)
1- Cycle aromatique (cycle A)
2- Azote basique
3- OH phénolique (SAUF POUR PHÉNYLPIPÉRIDINES)
Lopéramide
Peu absorbé per os, agit localement sur les recepteurs pour empêcher la diarrhée
Diphénoxylate+Atropine (Lomotil)
Anti-diarrhée, ne va pas au CNS
Fentanyl (dérivé de? L/H? SNC? Puissance? Durée d’action?)
Dérivé mépéridine (pipéridine) Lipophile +++ car pas de OH phénolique Va au SNC à/c de liposolubilité 100X + puissant que morphine Durée d'action courteee
Tramadol
Empêche recapture 5-HT et NA
Agoniste des récepteurs u
Fonctionne par SYNERGIE (chaque caractéristique)
pka des analgésiques opioides
Entre 7,8 et 8,9
50% ionisé au pH physiologique pour pouvoir a)traverser BHE (forme non-ionisée) et b)avoir son effet (forme ionisée)
Modèle de Portoghese (théorie?)
Les dérivés rigides (morphines, semi-synthétiques, morphinanes, benzomorphanes) sont liés à site différent que les non-rigides (péridines)
Encéphalines et endorphines (rôle, composition)
Analgésiques naturels (présents dans le corps)
5 à 33 aa
Localisation récepteurs opiacés
SNC (moelle) et TGI en périphérie
Mécanisme
Inhibition adénylate cyclase (moins cAMP, sortie K+, moins entrée Ca2+ = moins de neurotransmission)
N-méthyle=?
N-allyle=?
Méthyle = agoniste Allyle = antagoniste (overdose)
