Chimie opioides/AINS

Question 1

4 étapes douleur (et les médiateurs en 1 et 3)

Answer 1

1- Transduction (Pgs, histamine, sérotonine, substance P sensibilisent les nocicepteurs)
2- Transmission (corne dorsale)
3- Modulation (GABA, endorphines, NA)
4- Perception

Question 2

Famille de....
Diflunisal?
Indométhacine et -ac? (diclofenac)
-ène? (ibuprofène, kétoprofène, naproxène)
-oxicams?

Answer 2

Diflunisal= dérivé acide salicylique
Indométhacine et -ac = dérivé acide acétique
-ène = dérivé acide proprionique
-oxicams = dérivé acide énolique

Question 3

3 phénomènes lors d’inflammation

Answer 3

1- Bris de tissus active enzyme qui hydrolyse bradykinine.
2- COX-2 libèrent prostaglandines
3- Macrophages libèrent le reste (histamine, cytokine, interleukines-B, TNFa)

Question 4

3 conséquences de l’inflammation

Answer 4

1- Dilatation vaisseaux
2- Perméabilité des capillaires aux protéines (enflure)
3- Activation accrue récepteurs nociceptifs (douleur)

Question 5

Effet analgésique des AINS

Answer 5

Bloquent libération PGs qui elles stimulent douleur par d’autres médiateurs

Question 6

Effet anti-inflammatoire des AINS

Answer 6

Bloquent PGs (moins de dilatation/perméabilité), mais ne bloquent pas les autres médiateurs, donc effet modeste.

Question 7

Biosynthèse des PGs

Answer 7

Phospholipides (phospholipase) —- Acide arachidonique (COX) —- PGs

Question 8

COX-1 vs COX-2

Answer 8

1= basal, partout.
2= stimulée par stimulus inflammatoire (cytokines) et induite par macrophages, leucocytes, etc.

Question 9

Différences structurelles COX-1 vs COX-2

Answer 9

COX-2 forme une poche hydrophile

Question 10

Site d’action AINS sur COX-1 et COX-2

Answer 10

Arginine en 120 chargée +

Question 11

COX1 et COX2 différence d’affinité pour acide arachidonique?

Answer 11

NON.

Question 12

Inhibiteurs COX-1 et COX-2, réversible?

Answer 12

Oui, tous sauf l’AAS. Ils agissent par compétition au site de l’Arg 120.

Question 13

Structure dérivé acide salicylique

Answer 13

Cycle aromatique avec -COOH vers le haut

Question 14

Structure diflunisal

Answer 14

Ajout d’un cycle aromatique halogéné sur le cycle de base (augmente l’effet anti-inf par 4-5X)

Question 15

Indométhacine (puissance?)

Answer 15

Plus puissant inhibiteur COX, 10-40X + qu’aspirine

Question 16

Sulindac (particularités?)

Answer 16

Longue demie-vie (16h)

Pro-drogue, donc moins (pas irritant pour l’estomac)

Question 17

Pourquoi les AINS irritent-ils l’estomac? (2)

Answer 17

• Composé acide qui s’ionise.

- Inhibe les PGs qui produisent le mucus (protecteur).

Question 18

Étodolac (particularité?)

Answer 18

Bonne sélectivité COX-2/

Question 19

Nabumétone (particularités?)

Answer 19

Dérivé acide acétique mais PAS un acide carboxylique… Absorbé au duodénum (pas à l’estomac), donc évite les 2 agressions a/n de l’estomac
Pro-drogue
Demie-vie de 24h!!!

Question 20

Structure dérivé acide proprionique

Answer 20

Dérivés acide acétique avec -CH3 sur carbone alpha

Question 21

Advil (puissance relative AAS? isomère)

Answer 21

Moins puissant qu’AAS

Mélange racémique S et R (S est plus puiSSant)

Question 22

Kéno-, Féno-, Flurbi-, Acide tiaprofénique

Answer 22

Tous similaires (pka 4.0-5.0)
Acide tiaprofénique a groupe thiophène au lieu de phényl

Question 23

Naproxène (particularités? puissance?)

Answer 23

Le seul qui est pas un mélange racémique (S seulement)

4X plus fort que l’Advil

Question 24

-profènes, R ou S? Épirémisation?

Answer 24

S toujours plus actif

Épirémisation=transformation R en S

Question 25

Structure dérivés acides énoliques (-oxicams) et demie-vie?

Answer 25

Groupe 1,2-benzothiazine (2 cycles avec SO2 en bas)

Longueeee demie-vie

Question 26

Méloxicam

Answer 26

Le plus sélectif COX-2

Subit un important 1er passage hépatique

Question 27

Homologie COX-2 et COX-1 (%?)

Answer 27

60% (les valines créent la poche de COX-2)

Question 28

Inhibiteur SÉLÉCTIFS COX-2

Answer 28

Célécoxib
Inhibiteur 2D6
Moins effets secondaires TGI
Pas d’effet anti-plaquettaire

Question 29

Les opiacés empêchent… (3)

Answer 29

Douleur, toux et diarrhée.

Question 30

Effets secondaires opiacés

Answer 30

Dépression respiratoire, constipation, excitation/euphorie, no/vo, myosis, tolérance/dépendance

Question 31

Structure morphine

Answer 31

5 cycles pour orienter les 3 groupements fonctionnels

Question 32

Codéine (puissance/transformation)

Answer 32

1000X moins puissante que morphine
MAIS, 10% transformé en morphine donc au final, 5X moins puissante
CYP2D6: besoin de -OH libre EN 3

Question 33

OH en 6

Answer 33

Si on l’enlève (ester/ether), augmente biodisponibilité, donc plus puissant.
Ex.: Héroine

Question 34

Goupe N-méthylé

Answer 34

NÉCÉSSAIRE à activité analgésique

Doit être ionisé pour intéragir avec les récepteurs

Question 35

3 groupes essentiels pour la morphine…

Answer 35

Cycle aromatique
OH en 3
Amine (N)

Question 36

Oxy-
Hydro-
-codone
-morphone

Answer 36

Oxy: hydroxyl (OH) en 14
Hydro: hydrogène (H) en 14
Codone: o-méthyl en 3 (O-CH3) (codone=c=ch3)
Morphone: hydroxyl (OH) en 3
***PU LA DOUBLE LIAISON***

Question 37

Groupe alkyle sur l’azote (N)

Answer 37

Plus il est grand, plus c’est antagoniste (et moins agoniste) = nalorphine, naloxol

Question 38

Retrait du cycle E (perpendiculaire) résulte en…

Answer 38

Perte d’activité

Question 39

Retrait du cycle D donne les…

Answer 39

Furanes (-phan-)

Question 40

DM (analgésique? utiliser pour?)

Answer 40

Pas analgésique mais antitussif

Utilisé pour phénotyper 2D6 et 3A4

Question 41

Retraits cycles C et D donne…

Answer 41

Benzomorphanes (métazocine, phénazocine, pentazocine)

Analgésiques similaires morphine

Question 42

Retrait cycles B, C et D

Answer 42

-péridines
Peut être neurotoxiques et induire Parkinson
PAS BESOIN DU OH PHÉNOLIQUE CONTRAIREMENT AUX AUTRES

Question 43

Caractéristiques essentielles pour les dérivés synthétiques (3)

Answer 43

1- Cycle aromatique (cycle A)
2- Azote basique
3- OH phénolique (SAUF POUR PHÉNYLPIPÉRIDINES)

Question 44

Lopéramide

Answer 44

Peu absorbé per os, agit localement sur les recepteurs pour empêcher la diarrhée

Question 45

Diphénoxylate+Atropine (Lomotil)

Answer 45

Anti-diarrhée, ne va pas au CNS

Question 46

Fentanyl (dérivé de? L/H? SNC? Puissance? Durée d’action?)

Answer 46

Dérivé mépéridine (pipéridine)
Lipophile +++ car pas de OH phénolique
Va au SNC à/c de liposolubilité
100X + puissant que morphine
Durée d'action courteee

Question 47

Tramadol

Answer 47

Empêche recapture 5-HT et NA
Agoniste des récepteurs u
Fonctionne par SYNERGIE (chaque caractéristique)

Question 48

pka des analgésiques opioides

Answer 48

Entre 7,8 et 8,9

50% ionisé au pH physiologique pour pouvoir a)traverser BHE (forme non-ionisée) et b)avoir son effet (forme ionisée)

Question 49

Modèle de Portoghese (théorie?)

Answer 49

Les dérivés rigides (morphines, semi-synthétiques, morphinanes, benzomorphanes) sont liés à site différent que les non-rigides (péridines)

Question 50

Encéphalines et endorphines (rôle, composition)

Answer 50

Analgésiques naturels (présents dans le corps)

5 à 33 aa

Question 51

Localisation récepteurs opiacés

Answer 51

SNC (moelle) et TGI en périphérie

Question 52

Mécanisme

Answer 52

Inhibition adénylate cyclase (moins cAMP, sortie K+, moins entrée Ca2+ = moins de neurotransmission)

Question 53

N-méthyle=?

N-allyle=?

Answer 53

Méthyle = agoniste
Allyle = antagoniste (overdose)