Cancergenomik Flashcards
1
Q
Vilken cancer drabbas man av vid mutation i excision repair genes?
A
Xeroderma pigmentosom (autosomalt recessiv)
2
Q
Vilka signaltransduktionsvägar aktiveras av BCR-ABL?
A
- RAS/MAP kinaset (proliferation, tillväxt, överlevnad)
- JAK/STAT 5 (proliferation)
- PI-3 kinaset (celltillväxt, glukosmetabolism, proliferation, cellmigration)
- MYC (celltillväxt)
3
Q
Vilken gen har oftast muterats vid ärftlig retinoblastom?
A
RB1
4
Q
Vad är fusionsgenen i KML (kronisk myeloisk leukemi)?
A
En translokation mellan kromosom 9 och 22. Ger BCR-ABL.
5
Q
Vad är en PAN-inhibitor?
A
Tyrosinkinasinhibitorer som inte är specifika. Dessa har mycket större biverkningar än de specifika inhibitorerna.
6
Q
Man brukar dela in cancergener i tre olika grupper. Vilka?
A
- Onkogener
- Tumörsupperssorgener
- DNA-reparationsgener
7
Q
Vilken gen har oftast muterats vid ärftlig Li-Fraumeni syndrom (mescenkymal- oche epitel- tumörer)?
A
p53
8
Q
Vilken gen har oftast muterats vid ärftlig Multipel endokrin neoplasi?
A
RET (protoonkogen)
9
Q
Vad används tyrosinkinasinhibitorer till?
A
- Läkemedel för cancerbehandling vid cancer som beror på fusionsproteiner.
- Inhiberar fusionsproteiner (fusionsreceptorer) med hög specificitet (färre biverkningar än cytostatika).
- Inducerar apoptos i cancercellen.
10
Q
I vilken ålder ses största delen av tumörutveckling?
A
Över 65 års ålder sker 65% av alla cancrar.
11
Q
Hur fungerar Imatinib?
A
Blockerar kompetetivt ATP-fickan i BCR-ABL proteinet. Kommer då inhibera BCR-ABLs signaltransduktionsväg (signalöverföring).
12
Q
Vad kodar HER2 för?
A
En tillväxtfaktorreceptor. HER2 är en onkogen vid dess amplifierad form. Finns i vissa bröstcancerformer.
13
Q
Hur kan balancerad translokation eller balanserad inversion leda till punkmutation?
A
Vid balanserad translokation eller inversion (omvändning) kan t.ex. ske promotor swapping mellan två gener vilket leder till förändrat genuttryck
14
Q
Ange namn på olika onkogener samt deras funktion?
A
- Tillväxtfaktorer (TGFA, PDGFB)
- Tillväxtfaktorreceptorer (EGFR, HER2)
- Signalmediatorer (RAS, ABL)
- Transkriptionsfaktorer (MYS, NMYS)
- Cellcyckelregulator (CDK4, CCND1)
- Apoptosregulator (BCL2, MCL1)
- Kromatinmodifierare (ARID1A, CREBBP)
15
Q
Vilka mekanismer leder till aktivering av onkogner?
A
- punktmutation
- genamplifiering
- balanserad kromosomrearangemang (t.ex. translokation/inversion)
- virustransduktion
16
Q
Vilka typer av punktmutation finns?
A
- Silent mutation
- Nonsense mutation
- Missense mutation
17
Q
Hur stor andel av icke småcellig lungcancer orsakas pga mutation i EGFR genen som kodar för tyrosinkinasreceptorer = tillväxtfaktorreceptorn?
A
Ca 20%
18
Q
- Ungefär hur stor del av alla cancrar orsakas pga RAS mutation?
- Vilka organ drabbas av RAS mutation vanligast?
- Ligger RAS-proteiner uppström eller nedström om EGFR tillväxtreceptorer?
A
- RAS gener (HRAS, KRAS, NRAS) muterade i ungefär 30% av alla cacrar
- Organ som drabbas av cancer pga RAS mutation:
- Bukspotkörtelcancer = 90% RAS mutationer
- Coloncancer = 50% RAS mutationer,
- Lungcancer också vanliga
- RAS proteiner ligger nedström om EGFR tillväxtreceptorer
19
Q
Vad innebär chimära fusionsgener samt ange ett ex på en sånt gen?
A
När två olika gener fuserar ihop och bildar en helt ny gen som kodar för ett helt nytt protein med nya egenskaper. Dessa gener är oftast transkriptionsfaktorer eller tyrosinkinaser, ex: BCR-ABL i KML
20
Q
Sammanfatning av fusionsonkogener?
A
- nya gener som uppkommer pga kromosomarrangemang
- tidiga händelser av betydelse för tumöruppkomst
- tumörspecifika (diagnostiska)
- prognostiska
- målmolekyler för läkemedelsbehandling
- biomarkörer för uppföljning
21
Q
Vilka sjukdomar orsakas pga fusionsonkogener?
A
- leukemier
- lymfom
- sarkom
- spottkörteltumörer
- prostatacancer
- lungcancer
- bröstcancer
22
Q
Vilken typ av mutation är TMPRSS2-ERG samt vilken cancer orsakas av detta mutation?
A
- Det är en fusionsonkogen
- Är vanligaste genomiska avvikelsen i prostatacancer
- Transkriptionsfaktor genen ERG aktiveras då dess promotor byts ut mot TMPRSS2–aktiv promotor
23
Q
Ange exempel på några tumörsuppressorgener samt deras funktion?
A
- cellcykelreglering (RB1, CDKN2A)
- transkriptionell reglering (p53, WT1)
- signaleringshämning (APC, PTEN)
- celladhesion (CDH1)
24
Q
Mekanismer som inaktiverar tumörsuppressorgener?
A
- punktmutationer
- deletion
- hypermetylering
25
Hur kom man på att tumörsuppressorgener är recessiva på cellulär nivå?
Att tumörsuppressorgener är rescesseciva i cellulär nivå uptäcktes genom studier av ärftlig och sproradisk retinoblastom. Där man kunde se att både alleler måste vara muterade för att tumören ska uppstå.
26
I vilka tumörer är RB1 muterade?
* I retinoblastom men även glioblastom, bröstcancer m.fl
* Direkt eller indirekt finns RB1 mutation i alla cancrar
27
Hur viktig är p53 för kroppen när det gäller cancersjukdomar?
* är en central stressensor - transkriptionsfaktor
* den mest frekvent inaktiverade genen i human cancer (\>50% av alla fall)
* direkt / indirekt inaktiverad i de flesta cancerformer (t.ex. via MDM2 amp.)
28
Hur svarar cancerceller med defekt p53 och cancerceller med intakt p53 på radioterapi / kemoterapi?
* **cancerceller med defekt p53** svarar sämre på radio-/kemoterapi då p53 funktionen är nedsatt och därmed celler inte kan gå i apoptos
* **cancerceller med intakt p53** svarar bättre på kemo-/radioterapi då p53 är fullfungerande och därmed celler kan gå i apoptos
29
Vilken tumörsuppressorgen är muterad näst mest i den humana cancerformer efter p53 samt vad leder inaktivering av detta gen till?
CDKN2A som kodar för p14 och p16. Inaktivering av genen leder till störd funktion av både p53 och Rb
30
* I vilka cancersjukdomar är APC inaktiverad?
* Hur muteras APC?
* Vilken funktion har genen?
* Är inaktiverad i kolorektal cancer, ventrikel-, prostatacancer m.fl
* Muteras via punktmutation, deletion och hypermetylering
* Är en tillväxtsignaleringshämmare i WNT signalvägen samt binder och bryter ned beta catenin som är en onkogen.
31
* Vad har PTEN för funktion?
* I vilka cancersjukdomar är genen inaktiverad?
* Hur muteras genen?
* Tumörsuppressorgen som kodar för ett membran-associerad fosfatas som inhiberar PI3K signalering
* Är inaktiverad i melanom, bröstcancer, koloncancer m.fl
* Muteras via trunkerande punktmutationer, deleltioner, hypermetylering
32
Hur sker utveckling av en coloncancer genetisk?
Mutation i APC genen leder till tidigt adenoma och dysplastik krypt =\> mutation i KRAS leder till intermediär adenoma =\> SMAD2/4 leder till sent adenoma =\> mutation i p53 leder till carcinoma som sedan kan metastasera. Allt detta leder till genomisk instabilitet som i sin tur leder till cancerutveckling.
33
Vilka är orsaker till genomiks instablitet?
* defekt i mitos
* defekt i p53 system
* defekt i cellcyckelreglering
* defekt i DNA reparation
34
Vilken kopling har TERT reaktivering med muterade p53?
TERT = telomerase reverse transkriptase. Används av cancerceller för överlevnad genom att reaktivera telomeraset som kan förlänga telomerer. Normalvis vid förlust av telomerer går celler i senescens eller apoptos men om celler lyckas att reaktivera telomerer så fortsätter dem dela sig och bli cancerceller
35
Vilka reparationsgener är vanligtviss muterade och inaktiverade vid ärflig cancer?
* MSH2, MLH1 (missmatch repair)
* XPA, XPB (nucleotide excision repair)
* BRCA1, BRCA2 (homolog rekombination)
36
Vilka typer av mutagener känner du till?
* **Endogena mutagener:** DNA replikation, syreradikaler, spontant kemisk förändring
* **Exogena mutagener:** kemikalier, biologiska ämnen, strålning, virusinfektioner, inflammation
37
Vad är skillnad mellan drivermutation och passengermutation?
* **Drivermutation:** vanligvis 5-8 stycken per cancer, återkommande (hittas i flera fall), bidrar till cancerutvecklingen, mål för riktad cancerterapi
* **Passengermutation:** mångdubbelt vanligare än drivermutation, är en bieffekt av cancerutveckling, kan göra tumörer behandlingsresistenta, kan vara svåra att särskilja från drivermutationer
38
Det finns fyra olika tumörheterogenitet (olikartad), vilka?
1. interpatient (mellan patienter) heterogenitet
2. intratumör heterogenitet
3. intermetastas heterogenitet
4. intrametastas heterogenitet
39
Vad är problemet med målriktade läkemedel?
Det kan utvecklas resistens mot dessa läkemedel.
40
Hur kan resistens mot Imatinib vid KML ske?
* På två sätt:
1. Mutationer i ATP-bindingsfickan kan göra att imatinib inte längre kan binda hit.
2. Genamplifiering, det bildas då många fler BCR-ABL protein och man måste höja dosen av Imatinib till toxiska nivåer.
41
Hur fungerar cancerhämmande immunterapi?
* Anti-CTLA4
* Anti-PD1
Dessa reglerar T-cellers aktivitet och hämmar cancertillväxt.
42
Vad kan amplifierade onkogener ge i vissa tumörformer?
Prognostiska och terapeutiska markörer. Detta sker exempelvis i NMYC amplifiering i neuroblastom och ERBB2 amplifiering i bröstcancer.
43
Vad sker vid en loss-of-function mutation i två alleler av en tumörsuppressorgen?
Bidrar till tumörutveckling
44
Vilken gen har oftast muterats vid ärftlig Colorectalcancer?
APC (adenomatosus polyposis coli)
45
Hur skiljer sig kliniken mellan ärftlig retinoblastom och sporadisk?
* **Ärtflig form** debuterar tidigt och man får ofta multipla och bilaterala tumörer. Högre risk att drabbas av fler tumörsjukdomar.
* **Sporadiska former** debuterar sent och man får endast en och unilateral tumör. Ingen högre risk att drabbas av fler tumörsjukdomar.
46
* Tumörsuppressorgener är recessiva på **[...].**
* Men nedärvningen av tumörsuppressorgener är dominanta på **[...].**
* Tumörsuppressorgener är recessiva på **cellnivå.**
* Men nedärvningen av tumörsuppressorgener är dominanta på **individnivå.**
47
Vilka typer av cancer screenar vi efter?
* Retinoblastom (RB1)
* Bröst och ovariecancer (BRCA1, BRCA2)
* Colorectal cancer (APC)
* Li-Fraumeni syndrom (p53)
* Multipel endokrin neoplasi (RET)
48
Om man ärver en ökad risk för att utveckla cancer, hur stor är risken att utveckla cancern?
Det är en mycket stor risk, men den är inte definitiv.
49
Vad betyder transformerade cancer celler?
När cancerceller uppvisar sin egenskap, dvs det har transformerats från en normal cell till en cancercell
50
Vilken gen är muterad i de flesta sporadiska tumörer?
Tp53 (p53).
51
Vad är BCR-ABL?
En fusionsgen som innebär att ABL får BCR som promotor. Ger ett onkoprotein med tyrosinkinasaktivitet.
52
Varför är cancerceller genetisk instabila?
* Defekt p53
* Defekt DNA-reparation
* Defekt cellcykelreglering (ex cyklin E överuttryck)
* Andra mekansimer
53
Vad är Herceptin?
En monoklonal antikropp riktad mot ERBB2 (HER2).
54
Vilken gen har oftast muterats vid ärftlig bröst- och ovariecancer?
BRCA1 och BRCA2
55
Hur kan man se ERBB2 amplifiering?
Med FISH-färgning.
56
Vilka normala funktioner har tumörsuppressor gener?
* Transkriptionell reglering
* Celladhesion
* Reglering av apoptos
* Ger genomisk stabilitet
57
Vilken huvudfunktion har ett fungerande p53 protein?
Sätter cellen i G1 arrest eller apoptos vid cellskada. Förhindrar mitosen.
58
Vad är risken att utveckla retinoblastom hos individer som ärver en felaktig RB jämfört med sporadiska fall?
* 99% av de med nedärvd mutation utvecklar retinoblastom.
* 1/30000 individer utan en nedärvd mutation utvecklar retinoblastom.
59
Vad måste hända med en tumörsuppressorgen för att det ska ske en tumörutveckling?
Både den maternella och den paternella allelen måste slås ut för att det ska bidra till tumörutveckling.
60
Ge exempel på en autosomalt recessiv ärftlig cancerform?
Xeroderma pigmentosum. Beror på en mutation i excision repair genes.
61
Vad är dessa exempel på?
* Retinoblastom (RB1)
* Li-Fraumeni syndrom (p53)
* Polyposis Coli (APC)
Exempel på autosomalt dominant nedärvda cancersyndrom.
62
Är det själva mutarade gener som leder till cancerutveckling eller proteinprodukter som muterade gener kodar för?
Det är proteinprodukter som leder till cancerutveckling
63
Hur stor del av cancerfall är på grund av ärftlighet och hur stor del beror på sporadiska fall?
* 10% ärftlig
* 90% sporadisk
64
Vad är fusionsonkogener?
Det är fusionsproteiner som fungerar som aktiverande onkogener.
65
När ger man Herceptin?
Vid patienter som har en bröstcancer som är associerad med en amplifiering av HER2.
66
Hur orsakas Li-Fraumeni syndrom?
Av nedärvda p53 mutationer.
67
Vad görs om man identifierar familjära mutationer som predisponerar (förutbestämd) för utveckling av tumörsjukdomar?
* Täta kontroller av genbärare
* Profylaktiskt (förebyggande) kirurgi
68
Vad är Li-fraumeni syndrom?
Ett syndrom som är associerat med ett brett spektrum av tumörer. Orsakas av nedärvda p53 mutationer.
69
Vad är kardinalsymptomen på ärftlig cancer?
* Tidig debut
* Multipla tumörer hos samma individ
* En eller flera förstagradssläktingar med samma cancer
70
Hur nedärvs cancer?
Cancer nedärvs inte, utan det är risken att utveckla cancer som nedärvs.
71
Hur går det till när man får en ärftlig cancer?
* Man ärver en muterad gen i en autosom (kromosom 1-22).
* Har man en allel som är muterad har man en ökad risk att utveckla cancern.
* Sedan räcker det att förärva en mutation i den friska genen för att utveckla cancern.
* Man ärver alltså risken att utveckla cancern, inte cancern i sig själv.
72
Vad är dessa exempel på?
* - RB1
* - TP53
* - BRCA1, BRCA2
* - APC (FAP)
* - DCC
* - NF1, NF2
Det är exempel på tumörsuppressorgener.
