Bio mol - Cours 6 Désordres innées du métabolisme Flashcards
Quelles sont les principales méthodes spécialisées en génétique biochimique pour l’investigation des désordre du métabolisme ?
- Analyse des acides aminés
- Analyse des acides organiques
- Dosage des acylcarnitines
- Dosages manuels de métabolites divers
- Culture cellulaire (fibroblastes)
- Analyse de complémentation (historique)
Quelles peuvent être les différentes causes d’un désordre du métabolisme (général)?
Mutation qui produise perte de fonction de :
- Transporteur membranaire d’un métabolite
- Défaut primaire au niveau enzymatique
- Accumulation de substrat peut être toxique
- Carence d’un produit peut être toxique
- Formation d’un métabolite secondaire toxique
- Voie métabolique secondaire
- Possibilité de doser le métabolite primaire ou secondaire
- Déficit en cofacteur enzymatique
- Présentation clinique similaire à défaut enzymatique
- Accumulation de substrat ou carence de produit peut être toxique
- On doit distinguer si c’est le cofacteur ou l’enzyme qui est en cause
- Défaut du rétrocontrôle négatif sur une enzyme
- Rétrocontrôle levé, produit s’accumule en grande quantité
Parmis les différentes cause du désordre du métabolisme, quelles sont les 2 causes les plus fréquentes de toxicité?
Accumulation de substrat
- Déficit enzymatique causant accumulation de substrat
- Déficience en cofacteur enzymatique causant accumulation de substrat
**Il faut distinguer les 2!
Compléter la phrase :
La toxicité des métabolites est fonction des leurs ___________________
La toxicité des métabolites est fonction des leurs propriétés physicochimiques (hydrosoluble ou liposoluble)
Quelles sont les caractéristiques des métabolites hydrosolubles?
Molécules hydrosolubles (Ex : acides aminés, acides organiques)
- Détectables dans l’urine et le sang
- Effet toxique sur les cellules et à distance (non confinés dans les cellules)
- Sx souvent non-spécifiques
- Sx soudains caractérisés par des épisodes de rechutes et de rémissions
- Tx possible par réduction de concentration de ces composés (diète, Rx, dialyse…)
Quelles sont les caractéristiques des métabolites liposolubles?
Molécules liposolubles (Ex : maladies lysosomales)
- Difficilement détectables dans l’urine et le sang
- Composés s’accumulent intracellulaire
- Effet toxique restreint aux cellules touchées
- Sx souvent plus spécifiques
- Sx graduels caractérisés par une évolution plus lente
- Tx plus difficiles que molécules hydrosolubles
Compléter la phrase :
La carence d’un produit est la principale cause de toxicité dans ________________
La carence d’un produit est la principale cause de toxicité dans les déficits des voies de biosynthèse
Nommer les différents types de mode de transmission des désordres du métabolisme
- Autosomique récessif
- Récessif lié à l’X
- Autosomique dominant
- Mitochondrial
Vrai ou Faux : La majorité des désordres du métabolisme sont transmis de façon autosomique dominant
FAUX
La majorité des désordres du métabolisme sont autosomique récessifs
Pourquoi le diagnostic d’un désordre du métabolisme n’est pas toujours évident à faire?
Confusion avec
- D’autres conditions acquises (intox, …)
- Présentation clinique en association avec un stress, une infection
- Causé par l’hétérogénéité génétique
- Présentation clinique similaire pour des gènes différents
Vrai ou faux : Les désordres du métabolismes se manifestent majoritairement à un jeune âge
FAUX
Peuvent se manifester à n’importe quel âge. De la naissance jusqu’à la personne âgée
Comment expliquer que les désordres innés du métabolisme peuvent se manifester à n’importe quel âge (de la naissance jusqu’à la personne âgée)?
Dépend du pourcentage d’activité enzymatique résiduelle
De façon générale (non absolu!) :
- > 10% activité résiduelle = phénotype normal
- 2-8% activité résiduelle = phénotype léger
- Souvent chez enfant
- Adulte rare
- 0-1% activité résiduelle = phénotype sévère
- Souvent chez NN
Quelles sont les utilités des tests biochimiques en lien avec les désordres du métabolisme (par rapport aux outils de bio mol)?
- Pour le Dx
- Lorsque présentation clinique peu spécifique partagée par plusieurs pathologies
- Lorsqu’il y a de nombreuses mutations ou délétions qui peuvent causer la maladie
- Lorsqu’il y a des défauts dans plusieurs gènes qui peuvent produire le même phénotype
- Beaucoup pour le suivi clinique post Dx (suivi de la concentration d’un métabolite)
*Les outils de bio mol sont souvent dirigés contre 1 ou quelques gènes. Souvent des analyses dirigées. Éthique associés au screening du génome…
Quelle est l’utilité des tests biochimiques généraux dans l’investigation d’un désordre métabolique?
- Tests de première ligne (dépistage)
- Tests les plus simples, mais les moins spécifiques
- Importants dans l’investigation de base pour orienter ou non vers un désordre métabolique
Nommer les tests biochimiques généraux, de première ligne dans l’investigation d’un désordre métabolique
Métabolites augmentés :
- Ammoniac
- Lactate/pyruvate
- Transaminases
- AFP
- TG
- Homocystéine
- Acide urique
- Clinitest (sucres)
Métabolites diminués :
- Glucose
- Créatinine
- Acide urique
- Phosphatase alcaline
Métabolites produit normalement absents :
- Acidose métabolique
- Cristaux urinaires
Nommer quelques tests biochimiques spécialisés disponibles en biochimie génétique (pas pour l’investigation des désordres du métabolisme)
- Test de sudation
- Électrophorèse de l’Hb
- Dosage A1AT
- Dosage G6PD
- Électrophorèse des protéines
- Chromatographie des porphyrines
Nommer quelques tests biochimiques spécialisés disponibles en biochimie génétique (pour l’investigation des désordres du métabolisme)
Souvent méthode manuelle. Associé à des pathologies dont l’incidence est faible
- Chromatographie des acides aminés
- Chromatographie des acides organiques
- Dosage de la carnitine et des acylcarnitines
- Chromatographie des purines et pyrimidines
- Dosage des enzymes lysosomales
- Chromatographie des stérols
Décrire les généralités des désordres génétiques
- Mode de transmission le plus souvent autosomique récessif
- Généralement corrélation entre le niveau d’activité enzymatique résiduel mesuré in vitro et la sévérité clinique
- Pathologie le plus souvent causé par une accumulation d’un substrat à des concentrations toxiques
- Les tests biochimiques sont habituellement plus sensibles que les tests moléculaire (pour la grande majorité des désordres innés du métabolisme)
Nommer différentes voies métaboliques atteintes dans les désordres innés du métabolisme
- Catabolisme des acides aminés
- Cycle de l’urée
- Lipides
- Oxydation des acides gras
- Mitochondries
- Sucres
- Biosynthèse de l’hème (porphyrie)
- Catabolisme des purines et pyrimidines
- Lysosymes
- Peroxysomes
- Hormones
- Synthèse des glycoprotéines
- Vitamines et minéraux
Nommer des désordres du catabolisme des acides aminés
- Phénylcétonurie
- Tyrosinémie hépatorénale
- Leucinose (Maple syrup urine disease)
- Acidurie méthylmalonique
Qu’est ce que la phénylcétonurie (physiopatho)?
- Déficit primaire en phénylanaline hydroxylase (AR)
- Rarement déficit de synthèse du cofacteur tétrahydrobioptérine
- Autosomal récessif
- Cause l’accumulation de la phénylanaline
- L’excès de phénylalanine est converti en phénylpyruvate qui est excrété dans l’urine, d’où le nom de la maladie
- 1 / 25 000
- Phénylcétonurie = phénotype sévère;
- Phénotype léger = Hyperphénylalaninémie
Quelle est la présentation clinique de la phénylcétonurie?
- Enfant normal à la naissance
- Retard de développement (retard mental)
- Irritabilité psychomotrice allanta jusqu’aux convulsions
- Exzéma
- Hypopigmentation de la peau, des cheveux et de l’iris
Quels sont les tests diagnostiques pour la phénylcétonurie?
- Chromatographie des acides aminés plasmatiques
- Mesure de la phénylalanine
- Dosage des bioptérines urinaires
- Présence du cofacteur?
- Toujours fait en parallèle
- Dépistage néonatal
Qu’est-ce que la tyrosinémie hépatorénale (physiopatho/étiologie)?
Déficit primaire en fumarylacétoacétate hydroxylase dans la voie du catabolisme de la tyrosine
- Même voie métabolique que phénylcétonurie
- Accumulation de fumarylacétoacétate, de succinylacétone et de tyrosine
- 1 / 17000
- Autosomal récessif
- Effet fondateur saguenay : 1 / 1800
Quelle est la présentation clinique associée à la tyrosinémie hépatorénale?
- Hépatosplénomégalie et atteinte rénale
- Retard de croissance staturo-pondéral
- Décès < 10 ans sans Tx
- Parfois crises neurologiques, hémorragies, oedème, ascite, rachitisme
Quels sont les tests diagnostiques pour la tyrosinémie hépatorénale?
- Chromatographie des acides aminés plasmatiques
- Mesure de la tyrosine
- Dosage des concentrations de succinylacétone plasmatique (pathogmnénonique)
-
Dépistage néonatal
- Mesure de la succinylacétone
Qu’est-ce que la maladie de l’urine à l’odeur de sirop d’érable (leucinose)?
Déficit enzymatique en décarboxylase des cétoacides à chaine latérale ramifiée
- Incapable de dégrader isoleucine, leucine et valine (aa avec chaine latérale ramifiée
- Autosomal récessif
- 1 / 225000
Quelle est la présentation clinique de la maladie de l’urine à l’odeur de sirop d’érable?
- Enfant normal à la naissance
- Retard de croissance et psychomoteur
- Vomissements et encéphalopathie
- Peut aller jusqu’à coma, mort
- Odeur de sucre brûlé de l’urine
