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Cours A2020 > Bio mol - Cours 3 maladies génétiques et Dx moléculaire > Flashcards

Bio mol - Cours 3 maladies génétiques et Dx moléculaire Flashcards

1
Q

Combien avons-nous de chromosomes?

A

22 paires de chromosomes autosomes

1 paire de gonosomes (chromosomes sexuels)

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Q

Discuter des chromosomes mitochondriaux

A
  • Sous forme circulaire
  • Encodent 37 gènes
  • Exclusivement transmis par la mère
  • Variants dans les gènes mitochondriaux associés à des maladies à transmission maternelle
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Q

Par définition, qu’est-ce qu’un variant rare?

A

Fréquence allélique de < 0,1%

Peuvent être associés au développement de maladies

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4
Q

Nommer les types de variants associés à la maladie humaine

A
  • Single-nucleotide polymorphisms (SNPs) : 68%
    • Variants synonyme
    • Variants faux-sens
    • Variants non-sens
    • Variants affectant les sites d’épissage
    • Variants non-codants
  • Petites insertions et/ou délétions : 24%
  • Variants structuraux : 8%
    • Copy number variants (CNVs)
    • Anomalies chromosomiques
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Q

Nommer les différents types de mutation ponctuelle (SNP)

A
  • Variants synonyme
  • Variants faux-sens
  • Variants non-sens
  • Variants affectant les sites d’épissage
  • Variants non-codants
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6
Q

Qu’est-ce qu’une mutation faux-sens (variant faux-sens)?

A

Variant qui entraîne le changement d’un codon spécifique d’un aa pour un autre aa

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7
Q

Qu’est-ce qu’une mutation non-sens (variant non-sens)?

A

Variant qui entraîne l’introduction d’un codon stop prématuré

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8
Q

Qu’est-ce qu’une mutation synonyme (variant synonyme)?

A

Changement d’un nt qui n’entraine pas de modification du codon, donc ne change pas l’aa

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9
Q

Qu’est-ce qu’une mutation qui affecte le site d’épissage (variant site d’épissage)?

A

Variant qui affecte les sites donneur 5’ ou accepteur 3’

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10
Q

Qu’est-ce qu’une mutation non-codante (variant non-codant)?

A

Une mutation dans un intron

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11
Q

Qu’est-ce que les indels (courte insertion et/ou délétion)?

A

Courtes insertions/délétions (<50 nt)

  • Si multiple de 3nt pas de changement de cadre de lecture
  • Si pas de multiple de 3 : changement du cadre de lecture

*Les indel de > 50 nt peuvent être plus difficilement détectées par les techniques de séquençage usuelles

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12
Q

Quels peuvent être les effets fonctionnels des différents types de variants (mutations)?

A
  • Faux-sens
  • Perte de fonction
    • non-sens
    • changement du cadre de lecture
    • site d’épissage
    • large délétion
  • Gain de fonction
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13
Q

Qu’est-ce qu’une anomalie chromosomique de nombre? Nommer 2 types d’anomalie

A

Anomalie affectant le nombre total de chromosomes présents chez un individu.

  • Monosomie : Aneuploïdie par défaut (absence d’un chromosome)
  • Trisomie : Aneuploïdie par excès (gain d’un chromosome)
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14
Q

Nommes des anomalies chromosomiques de structure impliquant 1 ou 2 chromosomes

A
  • 1 chromosome impliqué :
    • Délétion
    • Duplication
    • Inversion
  • 2 chromosomes impliqués
    • Insertion (délétion sur 1 chromo insérée dans un autre chromo)
    • translocation (échange fragments de chromo entre 2 chromosomes)
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15
Q

Qu’est-ce que l’épigénétique?

A

Fait référence à tout facteur pouvant affecter le fonctionnement des gènes sans modification du génotype

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16
Q

Nommer les 3 principaux mécanismes épigénétiques

A
  1. Méthylation de l’ADN
    • Méthylation des dinucléotines CpG
    • Associé à la répression génique
  2. Modification des histones
    • Modifications a/n des queues des histones
    • Associées à la fois à la répression et à l’expression des gènes
  3. Variants localisés au niveau des histones
    • Variants qui affectent des régions spécifiques dans le génome
    • Associés à une instabilité génomique
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17
Q

Lorsqu’un nouveau variant est identifié, comment le caractérise-t-on (selon les lignes directrices de l’ACMG/AMP)?

A

De façon générale :

  • Faire une revue de littérature
  • Identifier la fréquence dans les bases de données populationnelles
  • Utiliser des outils bio-informatiques pour prédire la pathogénicité du variant
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18
Q

Quels sont les critères proposés pour la caractérisation d’un nouveau variant (selon les lignes directrices de l’ACMG/AMP)? Quel est le but de l’étude de caractérisation?

A

But : On cherche à dépister une maladie rare (fréquence allélique < 0,1%)

  • Fréquence allélique (FA) du variant dans la population
    • FA > 5% : Critère bénin fort
    • FA < 0,1% : Associé aux maladies rare
    • FA < prévalence de la maladie : possiblement associé à la maladie
    • Variant retrouvé parmis plusieurs cas index clairement maladies et absent des contrôles : possiblement associé à la maladie
  • Données bio-informatiques
    • Conservation de l’aa dans l’évolution?
    • Changement de polarité?
  • Données fonctionnelles
    • Études fonctionnelles (Attention à la pertinence des études)
  • Données de ségrégation familiale
    • Association avec la maladie possible si variant ségrège avec la maladie dans une famille et son absence corrèle avec les individus non-atteints
    • Attention à la pénétrance qui n’est pas tjrs de 100%
  • Phénotype (maladies monogétiques)
  • Données alléliques (cis vs trans)
    • Si un variant clairement pathogénique est également retrouvé dans le gène, l’association avec la maladie est plus faible
  • Variant rapporté pathogénique par une/des source/s fiable/s
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19
Q

Qu’est-ce l’hypercholestérolémie familiale? Quel est le mode de transmission?

A

Désordre génétique du métabolisme des lipides associé à une élévation des concentrations plasmatiques de LDL-C

  • LDL-C élevé entraine le développement prématuré de maladies cardiovasculaires athérosclérotiques
  • MCVA aparraissent tôt dans la vie du patient si non traité

AUTOSOMIQUE DOMINANT

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20
Q

Quels gènes sont principalement impliqués dans l’hypercholestérolémie familiale et quel est leur mode de transmission et leur effet sur la fonction?

A
  • LDLR : Autosomique dominant (Perte fct)**
  • ApoB : Autosomique dominant (Perte fct)
  • PCSK9 : Autosomique dominant (Gain fct)
  • LDLRAP1 : Autosomique récessif (Perte fct)

** 85-90% de prévalence

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21
Q

Expliquer le mécanisme normal du transport des LDL dans les hépatocytes

A
  1. LDL lie le récepteur des LDL à la surface des hépatocytes
    • ApoB fait parti de la composition des LDL
  2. Intermalisation du complexe LDL-LDLR dans la cellule et formation d’une vésicule avec l’aide de la protéines adaptatrice LDLRAP1
  3. PCKS9 est responsable de la dégradation du récepteur (ralentissement du captage des LDL)
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22
Q

Quel est l’impact d’une mutation de perte de fonction dans le gène APOB pour l’hypercholestérolémie familiale?

A

Réduction de la clairance plasmatique des LDL

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23
Q

Quel est l’impact d’une mutation de perte de fonction dans le gène PCSK9 pour l’hypercholestérolémie familiale?

A

Perte de fonction = pas de récepteurs LDL dégradés = plus de LDL captés = Protection contre l’hypercholestérolémie

Ce qui est pathologique c’est le gain de fonction

24
Q

Quelles sont les implications cliniques du diagnostic moléculaire pour l’hypercholestérolémie familiale?

A
  • Diagnostic précoce essentiel
    • Tx par Rx hypocholestérolémiants afin de prévenir les maladies cardiovasculaires athérosclérotiques
    • Dépister les membres de la famille du premier degré
  • Pronostic chez les individus traités
    • Hétérozygotes : vie normale
    • Homozygotes : Survenue des maladies cardiovasc athérosclérotiques repoussée dans le temps par aphérèse plasmatique (dialyse pour enlever les lipides du sang)
  • Contribution majeure de la gététique :
    • Impact profond pour le Tx (ciblé!)
      • Développement d’une classe de statine qui cible la synthèse de novo du cholestérol
      • Développement d’Ab monoclonaux vs PCSK9
25
Q

Nommer des maladies cardiovasculaires héréditaires

A
  • Cardiomyopathie hypertrophique
  • Syndrome du QT long
  • Syndrome de Marfan
  • Mort subite cardiaque inexpliquée
26
Q

Qu’est-ce que la cardiomyopathie hypertrophique? Quel est son mode de transmission?

A

Épaississement (hypertrophie) du muscle cardiaque (cardiomyocarde)

  • Maladie fonctionnelle (maladie du sarcomère cardiaque)
  • 1ere cause de mort subite chez < 40 ans
  • Peut se développer à tout âge

AUTOSOMIQUE DOMINANT

27
Q

Quelle est la présentation clinique de la cardiomyopathie hypertrophique?

A
  • Fatigue
  • Essoufflement à l’effort
  • Angine
  • Palpitations, arythmies
  • Étourdissements, syncopes (perte de connaissance brutale)
  • Oedème aux jambes
  • Souvent ASx (1er Sx = mort subite)
28
Q

Quels sont les gènes impliqués dans la cardiomyopathie hypertrophique?

A

Maladie sarcomérique

  • MYH7 (myosine) 15-25%
  • MYBPC3 (prt liaison myosine)
  • TNNT2 (troponine T) 4-15%
  • TNNI3 (troponine I) 2-7%
29
Q

Quelle est l’implication clinique du diagnostic moléculaire de la cardiomyopathie hypertrophique?

A
  • Confirmation du Dx :
    • ID d’un variant pertinent chez 30-50% des individus CMH
  • Dépistage familial :
    • ID des membres de la famille à risque de mort subite
  • Indication sur le Tx :
    • Selon le résultat et si le risque de mort subite est considéré significatif, un défibrillateur peut être implanté de façon préventive
30
Q

Qu’est-ce que le syndrome du QT long? Quel est le mode de transmission?

A

Anomalies électriques sur l’électrocardiogramme (allongement du segment QT et anomalies de l’onde T)

  • Risque d’arythmie ventriculaire, de syncope et d’arrêt cardiaque
  • Structure et fonctionnement cardiaque sont normaux
  • Activité électrique du coeur est altérée

AUTOSOMIQUE DOMINANT

31
Q

Quelle est la présentation clinique d’un patient atteint de syndrome de QT long?

A
  • Parfois ASx
    • Allongement segment QT découvert de manière fortuite
  • D’autres ont des Sx qui sont causés par des arythmies ventriculaires
    • Palpitations, tachyarythmie
    • Syncopes
    • Lipothymies (faiblesse sans perte de conscience)
    • Mort subite
  • Anomalies électriques sont déclenchées par certaines situations :
    • Activité physique
    • Stimuli auditif
    • Émotion intense
    • Post-partum
    • repos
    • Certains Rx
32
Q

Quels sont les principaux gènes impliqués dans le syndrome du QT long?

A

Gènes codant pour des canaux sodiques/potassiques

  • LQT1 et LQT2 : Perte de fonction (55-75%)
  • LQT3 : Gain de fonction (5-10%)
33
Q

Quelle est l’implication clinique du diagnostic moléculaire pour les patients atteints du syndrome de QT long?

A
  • Confirmation du Dx
    • 30% des patients ont un intervalle QT dans les valeurs de référence…
    • ID d’un variant cliniquement pertinant chex 80% des individus atteint
  • Dépistage familial :
    • ID membres de la famille à risque de mort subite
  • Prévention:
    • Défibrillateur peut être implanté (selon résultat et le risque de mort subite)
    • Limitation de certaines activités physiques intenses
    • Arrêt de certains emploi
    • Éviter Rx allongeant le segment QT
34
Q

Qu’est-ce que le syndrome de Marfan? Quel est son mode de transmission?

A

Désordre génétique multisystémique qui affecte le tissus conjonctif

  • Systèmes atteints : Squelettique, oculaire, pulmonaire, cardiovasculaire et peau
  • Caractérisé par un dysfonctionnement de la fibrilline-1 (glycoprotéine de la matrice extracellulaire distribuée de façon ubiquitaire)

AUTOSOMIQUE DOMINANT

35
Q

Quelle est la présentation clinique du syndrome de Marfan?

A
  • Grande taille dysproportionnée (anomalies du squelette)
  • Subluxation du cristallin
  • Luette bifide
  • Hyperlaxité ligamentaire
  • Anévrisme de l’aorte initiale et dissection aortique
  • Prolapsus de la valve mitrale
  • Pneumothorax spontanné
36
Q

Quel est le principal gène responsable du syndrome de Marfan? Quelle est la particularité des mutations associées à la maladie?

A

Gène FBN1 (code pour la fibrilline-1)

  • Faux-sens 65%
  • Non-sens 8%
  • Variant de novo : 25-35%
  • Variants uniques à chacune des familles atteintes
    • Affectent synthèse, processing, sécrétion, polymérisation et stabilité de la protéine
37
Q

Quelle est l’implication du diagnostic moléculaire dans le syndrome de Marfan?

A
  • Golden standard pour Dx du syndrome de Marfan : séquençage du gène FBN1
  • Dx si ID d’un variant pathogénique/probablement pathogénique
38
Q

Quelles sont les implications cliniques du diagnostic moléculaire pour la mort subite cardiaque?

A
  • Étiologie variable selon l’âge
    • Anomalies structurelles et non structurelles
    • Beaucoup de mort restent inexpliquées (même après l’autopsie)
  • AUTOPSIE MOLÉCULAIRE :
    • Analyse génétique post-mortem qui permet d’ID des modificationd dans l’ADN des gènes associés à la mort subite cardiaque
      • ID déterminants génétiques pouvant expliquer la cause du décès
      • ID des membres de famille à risque de complication pouvant être fatales
39
Q

Qu’est-ce que la dystrophie musculaire de Duchenne? Quel est son mode de transmission?

A

Maladie neuromusculaire caractérisée par une atrophie et une faiblesse musculaire progressive dues à une dégénérescence progressive des muscles squelettiques, lisses et cardiaques

  • Défaut de la protéine dystrophine (prt musculaire exprimée dans muscle squelettique, lisse et cardiaque ainsi que ds neurones)

RÉCESSIF LIÉ À L’X

40
Q

Quelle est la présentation clinique de la dystrophie musculaire de Duchenne?

A
  • Naissance à 2 ans :
    • Relativement normaux
    • CK élevée (10-100 LSN)
  • 3-5 ans :
    • Faiblesse musculaire
    • Chutes fréquentes
    • Pseudohypertrophie des mollets
    • Signe de Gowers
  • Vers 12 ans :
    • Garçon se déplace en chaise roulante
    • Légère déficience intellectuelle
    • Complications cardiaques et pulmonaires (95% cas)
  • Incurable : décès jeune adulte
41
Q

Quels sont les principaux variants associés à la distrophie musculaire de Duchenne?

A

Gène de la dystrophine (DMD) (gène le plus long du génome humain!)

  • Larges délétions 65%
  • Larges duplications 10%
  • petites insertions/délétions ou SNPs 25%
42
Q

Quelle est l’implication du diagnostic moléculaire dans la distrophie musculaire de Duchenne?

A

Gène avec une grande variété de variants!

  • Analyse du gène requiert méthode qui permet l’analyse de larges délétions et duplications
    • Délétion de 2 exons distancés = Caractéristique!
  • Si larges variations génétiques négatives, séquençage complet du gène
  • Dx moléculaire moins invasif que les autres méthodes Dx (études morphologiques et immunohistochimiques)
  • Dépistage familial = 1ere indication du Dx moléculaire
43
Q

Qu’est-ce que la fibrose kystique? Quel est son mode de transmission?

A

Désordre multisystémique qui affecte principalement les systèmes pulmonaires, gastro-intestinal et reproductif

  • Maladie autosomique récessive fatale la plus connue dans la population caucasienne
  • Caractérisée par le dysfonctionnement du canal chlore CFTR

AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE

44
Q

Quelle est la présentation clinique de la fibrose kystique?

A
  • Troubles respiratoires
    • Toux chronique
    • Obstruction des voies respiratoires
    • bronchites
    • Dyspnée
    • Colonisation du tractus respiratoire
  • Production insuffisante d’enzymes digestives
    • Stéatorrhée
    • Malabsorption des protéines et des graisses
  • Insuffisance du pancréas
    • Intolérance au glucose (puis diabète)
  • Maladies biliaires
  • Infertilité
45
Q

Quels variants sont responsables de la fibrose kystique?

A
  • > 1600 mutations du gène CFTR divisées en 6 classes
    • Classe I : pas de protéine
    • Classe II : Pas de transport de la protéine à la membrane
    • Classe III : Pas de fonction
    • Classe IV : Protéine moins fonctionnelle
    • Classe V : Moins de protéine
    • Classe VI : Protéine moins stable
  • Variant deltaF508 = délétion de 3 aa menant à la perte d’une phénylalanine en position 508
    • Génotype le plus commun chez les caucasiens
46
Q

Quelles sont les implications du diagnostic moléculaire pour la fibrose kystique?

A
  • Test de confirmation :
    • Établir le Dx
  • Test de dépistage :
    • Connaitre le statut de porteur
    • Dx pré-natal
    • Dépistage néo-natal
  • Contribution majeure de la génétique à la FK :
    • Impact profond sur le Tx et amélioration de la qualité et l’espérance de vie via le développement de diverses interventions thérapeutiques
47
Q

Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ? Quel est son mode de transmission génétique?

A

Maladie neurodégénérative mortelle caractérisée par une défaillance subtile et mal reconnue de la mémoire et devient lentement plus grave et éventuellement incapacitante

  • Cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées
  • Responsable de plus de la moitié de tous les cas de démence
  • Perte chronique et progressive de mémoire et autres fonctions intellectuelles associées avec la mort des neurones corticaux
  • Facteurs de risques importants : âge, sexe, ATCD familiaux

Multifactoriel (tardif)

AUTOSOMIQUE DOMINANT (formes rares de la maladie)

48
Q

Quelle est la présentation clinique de la maladie d’Alzheimer?

A
  • Confusion
  • Manque de jugement
  • Troubles du langage
  • Plaintes visuelles
  • Agitation
  • Retrait
  • Hallucinations
49
Q

Quel est le diagnostif définitif de l’Alzheimer?

A

Post-mortem : évaluation clinique-neuropathologique

50
Q

Quel est le principal variant associé à la maladie d’Alzheimer (forme multifactorielle)?

A

Gène APOE

  • Gène de prédisposition
  • Apolipoprotéine E : Constituant des plaques amyloïdes
  • Trois allèles : Epsilon 2-3-4
    • Allèle 4 = Le plus fréquent chez les individus ayant développer la maladie d’Alzheimer (vs individus non-atteints)
51
Q

Quel est le principal variant associé à la maladie d’Alzheimer (forme rare autosomique dominant)?

A

Gènes

  • PSEN1 : Préséniline 1 (20-70%)
  • PSEN2 : Préséniline 2
  • APP : Protéine précurseur de l’amyloïde (10-15%)
52
Q

Quelles sont les implications du Dx moléculaire pour la maladie d’Alzheimer?

A
  • Limitées
  • Permet ID la cause génétique de la maladie précoce et dépister les membres de la famille
  • Aide au conseil génétique
  • Génotypage APOE non recommandé
53
Q

Quels sont les 2 types d’équipements disponibles pour un laboratoire de Dx moléculaire? Quelles sont leur principales caractéristiques?

A
  1. Système fermé
    • Conception technique du système empêche tout contact avec des produits de réaction intermédiaires ou finaux
    • Appareils automatisés en système fermé (cassettes)
    • Circuit unidirectionnel non nécessaire
  2. Système ouvert
    • Système ouvert impliquant au moins une étape d’amplification d’acides nucléiques
    • Comporte en général 3 ou 4 zones permettant la séparation des activités et d’éviter la contamination de l’échantillon
    • Circuit unidirectionnel essentiel!
      • **Amplicons volatils : Zone de préparation des réactifs, de préparation des éch et d’amplifiation distinctes pour éviter les contaminations
54
Q

Quels sont les éléments à considérer pour établir un laboratoire de diagnostic moléculaire?

A

Prévenir les contaminations, les aérosols et la rémanence :

  • Centrifuger brièvement les tubes avant de les ouvrir
  • Ouverture et fermeture minutieuse des tubes
  • Embouts de pipette avec filtre
  • Refermer chaque éch avant d’en ouvrir un autre
  • Aliquoter les réactifs
  • Porter des gants
  • Respecter le flux unidirectionnel
  • Préparation et distribution du mélange réactionnel avant l’ajout de l’ADNg
  • Limiter les travaux des locaux au minimum
  • Bonnes pratiques de pipettage cas très petits volumes sont pipettés
55
Q

Quel est le matériel de référence en Dx moléculaire? Quelle est son utilité?

A

Important pour la validation et le CQ interne et externe

ADNs Corriel :

  • ADNg provenant de lignées cellulaires
  • Lignées cellullaires caractérisées par la CDC
  • L’ensemble de leur séquence génomique est facilement téléchargeable à partir de bases de données publiques

***Difficile d’obtenir une grande qté d’ADN génomique d’un individu pour le long terme (même si ADNg extrait de sang total = stable)

56
Q

Que sont les CQ internes et externes en Dx moléculaire?

A

Contrôles internes : 2 types

  • Positif : faible qté d’ADN pour éviter rémanence
  • Négatif : Tous les réactifs saug ADNg
  • Effectués à chaque essai
  • Idéalement, chacune des étapes du processus à son contrôle interne

Contrôles externes :

  • Programmes offerts : CAP et EQMN
  • Effectués sur une base périodique
  • Doivent être traités comme des échantillons patient

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