9.1 Immuniteit van Transplantatie & 9.4 Transplantaatafstoting en immunosuppressiva Flashcards
Welke transplantaties komen het meeste voor?
- Huid: Brandwonden
- Cornea: Cataract (Er is niet echt sprake van vascularisatie hier en er is niet echt immuun matching nodig)
- Nier: Chronisch nierfalen (Onder andere door nefritis complicatie diabetes)
- Bot
- Beenmerg: Stoornissen in rode bloedcellen (Bijvoorbeeld Thalassemie), lymfocyten (SCID), leukemie, auto-immuunziekten, metabole stoornissen
- Lever: Leverfalen (Onder andere door congenitaal leverfalen of als gevolg van hepatitis of cirrose)
- Long: Respiratoire insufficiëntie (Onder andere als gevolg van cystische fibrose, IPF, sarcoïdose, COPD)
- Hart: Hartfalen
- Pancreas: Insulineafhankelijke diabetes
Welke transplantaten hebben de beste overleving?
Nier (Vooral van levende donoren) en hart
Welke typen transplantatie zijn er?
- Genetisch identiek: Autotransplantatie (Eigen lichaam) of syngene transplantatie (1-eiige tweeling)
- Genetisch verschillend: Allogene transplantatie of xeno transplantatie (Toename genetisch verschil -> Toename immunologische afstoting)
Welke transplantatie antigenen zijn er?
- MHC antigenen (Klasse I en II)
- ABO bloedgroep antigenen
- Non-MHC antigenen/Minor antigenen
2 niet verwante individuen zijn vrijwel nooit MHC-identiek
Waardoor zijn er zoveel verschillende haplotypen?
- Polymorfismen (HLA met 2 allelen)
- Polygenie (Meerdere genen bij HLA)
- Co-dominantie (Beide allelen van HLA zijn even dominant)
Wat zijn kenmerken van de verschillende MHC-typen?
- MHC-I: Alle kernhoudende cellen (Behalve rode bloedcellen en geslachtscellen), A/B/C, intracellulaire peptiden, CD8+ T-cellen
- MHC-II: APCs, DP/DQ/DR, extracellulaire peptiden, CD4+ T-cellen, 2 ketens (Alfa en bèta)
Wat is het gevaar bij een second set transplantatie?
Snelle afstoting door reeds geactiveerde T-cellen tegen transplantaat
Waar hangt de immuniteit van een transplantatie van af?
- Variatie in MHC expressieniveau
- Variatie in aantal APCs, vooral DC’s (hoog in beenmerg en huid)
Bij de adaptieve afweer is allo-immuunrespons van T- en B-cellen tegen lichaamsvreemde ABO-bloedgroep en MHC-antigenen
Wat zijn de kenmerken van direct T-cel alloreactie?
- Binnen eerste maanden
- Donor APC presenteert willekeurig peptide aan de ontvanger CD4 of CD8 lymfocyt
- Kruisreactie met reeds geactiveerde ontvanger lymfocyten (Herkend van een eerdere situatie)
- Directe herkenning van vreemd, intact donor MHC door TCR van ontvanger
- Ze hebben 3 signalen: Signaal 1 -> HLA die APC presenteert aan T-cel receptor, Signaal 2 -> Moleculen die aanwezig zijn op T-cel (Receptoren zoals CD86, CD28), Signaal 3 -> Cytokines (Sturen ook de T-cel differentiatie)
Onder de huid zitten APC en die herkennen het antigen en nemen het op. Ze draineren vervolgens naar de dichtstbijzijnde lymfeklier en zullen daar T-cellen activeren. Wanneer ze T-effector cellen zijn zullen ze teruggaan naar plaats van APC en daar zullen ze hun functie uitoefenen
Wat zijn de kenmerken van indirecte T-cel alloreactie?
- Na enkele maanden (Chronische afstoting)
- Ontvanger APC presenteert allo-peptide (MHC peptiden van donor) aan ontvanger CD4 lymfocyt
- Herkenning door TCR van ontvanger van vreemde donor MHC peptiden, gepresenteerd door eigen MHC
Wanneer kan er afstoting door de adaptieve afweer ontstaan?
- Eerdere transplantatie
- Zwangerschap
- Bloedtransfusie
Welke typen afstotingsreacties zijn er?
- Hyperacuut (Binnen 24 uur)
- Acuut (Binnen 3-6 maanden)
- Chronisch (Na maanden tot jaren)
Wat zijn de kenmerken van een hyperacute afstotingsreactie?
- Humoraal
- Door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC/HLA of ABO-bloedgroep
- Geen behandeling mogelijk
Wat zijn de kenmerken van een acute afstotingsreactie?
- Cellulair en/of humoraal
- In de eerste 3-6 maanden
- Door geïnduceerde allo-immuunrespons tegen donor MHC/HLA of minor MHC/HLA
Wat zijn de oorzaken van een chronische afstotingsreactie?
Na maanden tot jaren. Door zowel allo-immuunresponsen als niet-immunologische oorzaken:
- Hypertensie
- Hyperlipidemie
- Geneesmiddelentoxiciteit
- Virale infecties
- Late effecten ischemie/re-perfusieschade
- Terugkeer oorspronkelijke ziekte
- Eerdere acute afstoting -> Verbindweefseling vaten
Vaatschade geeft grootste kans op afstoting
Er is proliferatie van myofibroblasten, hypertrofie tunica intima, neo-intima
Welke factoren hebben invloed op de allogeniciteit van het donororgaan?
- Ziekte of trauma van de donor
- Duur van hersendood
- Mate van ischemie/re-perfusieschade (Als gevolge van koude ischemietijd)
- Operatieprocedure (Invloed op allogeniciteit donororgaan
Mechanisme: Leukocyten- en complementactivatie -> Cytokinenproductie
Waaruit bestaat de matching van de donor en ontvanger?
Streven:
- ABO-compatibiliteit
- MHC compatibiliteit
- Negatieve humorale kruisproef
- Negatieve cellulaire kruisproef (MLR) -> Uitsluiten gepreformeerde immuniteit
- Optimale ABO matching middels typering donor en ontvanger
- Optimale HLA matching middels typering donor en ontvanger -> Remming geïnduceerde immuniteit
Hoe werken de cellulaire en humorale kruisproef?
- Humoraal: Serum ontvanger toevoegen aan cellen van de donor + Complement (Lysis meten -> Dode cellen)
- Cellulair/Mixed leukocyt reaction: APC van de donor toevoegen aan T-cel van ontvanger (Proliferatie meten -> Van CD4+ of CD8+)
Hoe kan HLA worden getypeerd?
- Serologisch (MHC klasse I): Antistoffen tegen bepaalde MHC-I + donor cellen
- Moleculair (MHC klasse I en II): PCR (Van A, B, C, DR, DQ en DP loci), sequence-specifieke primers of DNA sequentie analyse
(Flowcytometrie wordt ook gebruikt)
Welke behandelingen krijgen patiënten de eerste 3 maanden na een transplantatie?
- Tacrolimus
- Prednison
- Mycofenolaat mofetil
Na 2 maanden worden er vaak 2 middelen gebruikt
Wat wordt er gedaan bij een verdenking op afstoting?
- Echo doppler
- Biopt
- Direct behandelen met prednison
Wat zijn tekenen van afstoting?
Rejectie is ontsteking, dus er zijn ontstekingsverschijnselen aanwezig, maar mede door de goede immuunsuppressie meestal alleen:
- Functio laesa (Verlies van nierfunctie, lagere GFR) (!)
- Soms koorts, soms pijn, soms zwelling
- Oedeem en hypertensie
- Soms tumor, dolor of rubor
Wat zijn mogelijke oorzaken van verminderde nierfunctie na transplantatie?
- Pre-renaal: Hypotensie, nierarteriestenose, vaatletsel, trombose
- Renaal: Tacrolimustoxiciteit, ATN, afstoting, recidief grondlijden
- Post-renaal: Ureter/Urethra obstructie of lekkage
Hoe kan afstoting worden ingedeeld?
- Tijd ((Hyper)acuut vs. chronisch)
- Mechanisme: T-cel gemedieerd (TCMR) of antistof gemedieerd (ABMR)
- Locatie afwijkingen: Vasculair of interstitieel (Banff systeem)
Wat zijn karakteristieke afwijkingen van T-cel gemedieerde rejectie?
Interstitieel infiltraat (Lymfocyten), tubulitis en vasculitis/artritis
Wat is de Banff indeling van TCMR?
- IA: Matig ernstige tubulitis
- IB: Ernstige tubulitis
- IIA: Elke vorm van vasculitis
- IIB: Ernstige vasculitis
- III: Transmurale vasculitis/necrose
Wat zijn karakteristieke afwijkingen van B-cel (Acuut) gemedieerde rejectie?
- Glomerulitis
- Peritubulaire capillaritis
- Vasculitis/artritis
- Complement 4D depositie
Wat is de Banff indeling van BCMR?
- Actief ABMR: Glomerulitis of vasculitis (Of endotheelschade of ATN)
- Chronisch ABMR: Glomerulaire afwijkingen
Om van ABMR te spreken niet alleen histologische schade, maar ook serologisch (anti-HLA) en in toenemende mate ook gen-expressie producten
Wat is de behandeling bij afstoting?
- Eerstelijnsbehandeling (Hoge dosis corticosteroïden): 3 dagen methylprednison (Solumedrol) 500-100 mg (50% succes) -> Maakt ook lymfocyten kapot
- Tweedelijnsbehandeling (Anti-Tcel therapie): Polyklonaal antilichaam anti-thymocyten globuline (ATG) en monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
- Behandeling bij ABMR is niet duidelijk: Bij aantoonbare antistoffen -> Plasmawisseling en IVIG
Wat zijn de kenmerken van ATG?
Polyclonale antistof, opgewekt in konijnen. Antilichaam tegen thymocyten globuline (T-cellen):
- Werkzaam tegen T-cellen, maar ook tegen andere cellen van het immuunsysteem
- Via infuus, liefst CVL toedienen
- Behandeling 10-14 dagen op geleidde van trombocyten/lymfocyten
- 1 jaar werkzaam
Wat zijn de bijwerkingen van ATG?
- Acute reacties: Koorts, rillingen, ziek, spierpijn, soms meningitis en longoedeem
- Toename van kans op infecties en kanker, vooral lymfomen
- Trombopenie, lymfopenie
Wat zijn de kenmerken van alemtuzumab?
Monoklonaal antilichaam tegen CD52:
- Werkt tegen T-cellen, B-cellen, NK-cellen, monocyten, macrofagen en DC’s
- Gehumaniseerd antilichaam afkomstig uit ratten
- Oorspronkelijk bedoeld tegen Chronische Lymfatische Leukemie
- Vaste dosis van 30mg, eenmaal of tweemaal
- Weinig bijwerkingen, soms wat koorts of lokale reactie
Wat zijn de bijwerkingen van alemtuzumab?
Zeer potente langetermijneffecten, T-cel depletie kan tot 36 maanden aanhouden:
-Verhoogde risico op infecties
- Lokale reactie, koorts
- Bij patiënten met MS zijn er meer auto-immuunfenomenen gezien (Schildklier)
Wat zijn de kenmerken van IVIG?
Polyklonale antistof verkregen uit gepoold bloed van donoren:
- Op verschillende manieren werkzaam, precieze mechanisme onduidelijk
- Via infuus toedienen
- Behandeling voor antistof gemedieerde rejectie (In andere landen ook ter verlaging pre-existent gevormde anti-HLA antistoffen)
- Behandeling 1-2 dagen IV 1g/kg (Acute ABMR hogere dosering)
- Soms een reactie (Koorts, rillingen, ziek, spierpijn)
- Enkele weken werkzaam, geen lange termijn bijwerkingen
Hoe kan rejectie worden voorkomen?
- Antigeniciteit orgaan verkleinen: HLA matching, ischemie reperfusieschade verminderen, donor voorbehandeling
- Activiteit alloreactieve T-cellen: Immuunsuppressiva, leeftijd ontvanger, bijspelende infecties (Cytomegalovirus)
Afstoting is niet op lange termijn schadelijk, mits dit snel en goed wordt behandeld
Wat zijn de karakteristieke kenmerken van acute afstoting?
Trombose en neutrofiele granulocyten
Wat zijn de complicaties van transplantatie?
- Nabloeding
- Andere chirurgische complicaties
- Infecties
- Afstotingsreactie (Getransplanteerde organen en weefsels kunnen door het immuunsysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd herkend worden om vervolgens te worden afgestoten)
Hoe kan afstoting worden uitgesloten als diagnose?
Door de anamnese, LO (Bloeddruk), tracrolimusspiegel, echo transplantaatnier
Het is ook belangrijk om te weten of het kort of lang na de transplantatie is ontstaan, geïmmuniseerde vs. naïeve patiënt, dosering qua spiegels van imuunsuppressiva
Wat is de overlevingswinst van een niertransplantatie?
Nieren van levende donoren functioneren het langst
Na 10 jaar:
- Levend 80% nieren functionerend
- Overleden 67% nieren functionerend
