9.1 Immuniteit van Transplantatie & 9.4 Transplantaatafstoting en immunosuppressiva

Question 1

Welke transplantaties komen het meeste voor?

Answer 1

• Huid: Brandwonden
• Cornea: Cataract (Er is niet echt sprake van vascularisatie hier en er is niet echt immuun matching nodig)
• Nier: Chronisch nierfalen (Onder andere door nefritis complicatie diabetes)
• Bot
• Beenmerg: Stoornissen in rode bloedcellen (Bijvoorbeeld Thalassemie), lymfocyten (SCID), leukemie, auto-immuunziekten, metabole stoornissen
• Lever: Leverfalen (Onder andere door congenitaal leverfalen of als gevolg van hepatitis of cirrose)
• Long: Respiratoire insufficiëntie (Onder andere als gevolg van cystische fibrose, IPF, sarcoïdose, COPD)
• Hart: Hartfalen
• Pancreas: Insulineafhankelijke diabetes

Question 2

Welke transplantaten hebben de beste overleving?

Answer 2

Nier (Vooral van levende donoren) en hart

Question 3

Welke typen transplantatie zijn er?

Answer 3

• Genetisch identiek: Autotransplantatie (Eigen lichaam) of syngene transplantatie (1-eiige tweeling)
• Genetisch verschillend: Allogene transplantatie of xeno transplantatie (Toename genetisch verschil -> Toename immunologische afstoting)

Question 4

Welke transplantatie antigenen zijn er?

Answer 4

• MHC antigenen (Klasse I en II)
• ABO bloedgroep antigenen
• Non-MHC antigenen/Minor antigenen

2 niet verwante individuen zijn vrijwel nooit MHC-identiek

Question 5

Waardoor zijn er zoveel verschillende haplotypen?

Answer 5

• Polymorfismen (HLA met 2 allelen)
• Polygenie (Meerdere genen bij HLA)
• Co-dominantie (Beide allelen van HLA zijn even dominant)

Question 6

Wat zijn kenmerken van de verschillende MHC-typen?

Answer 6

• MHC-I: Alle kernhoudende cellen (Behalve rode bloedcellen en geslachtscellen), A/B/C, intracellulaire peptiden, CD8+ T-cellen
• MHC-II: APCs, DP/DQ/DR, extracellulaire peptiden, CD4+ T-cellen, 2 ketens (Alfa en bèta)

Question 7

Wat is het gevaar bij een second set transplantatie?

Answer 7

Snelle afstoting door reeds geactiveerde T-cellen tegen transplantaat

Question 8

Waar hangt de immuniteit van een transplantatie van af?

Answer 8

• Variatie in MHC expressieniveau
• Variatie in aantal APCs, vooral DC’s (hoog in beenmerg en huid)

Bij de adaptieve afweer is allo-immuunrespons van T- en B-cellen tegen lichaamsvreemde ABO-bloedgroep en MHC-antigenen

Question 9

Wat zijn de kenmerken van direct T-cel alloreactie?

Answer 9

• Binnen eerste maanden
• Donor APC presenteert willekeurig peptide aan de ontvanger CD4 of CD8 lymfocyt
• Kruisreactie met reeds geactiveerde ontvanger lymfocyten (Herkend van een eerdere situatie)
• Directe herkenning van vreemd, intact donor MHC door TCR van ontvanger
• Ze hebben 3 signalen: Signaal 1 -> HLA die APC presenteert aan T-cel receptor, Signaal 2 -> Moleculen die aanwezig zijn op T-cel (Receptoren zoals CD86, CD28), Signaal 3 -> Cytokines (Sturen ook de T-cel differentiatie)

Onder de huid zitten APC en die herkennen het antigen en nemen het op. Ze draineren vervolgens naar de dichtstbijzijnde lymfeklier en zullen daar T-cellen activeren. Wanneer ze T-effector cellen zijn zullen ze teruggaan naar plaats van APC en daar zullen ze hun functie uitoefenen

Question 10

Wat zijn de kenmerken van indirecte T-cel alloreactie?

Answer 10

• Na enkele maanden (Chronische afstoting)
• Ontvanger APC presenteert allo-peptide (MHC peptiden van donor) aan ontvanger CD4 lymfocyt
• Herkenning door TCR van ontvanger van vreemde donor MHC peptiden, gepresenteerd door eigen MHC

Question 11

Wanneer kan er afstoting door de adaptieve afweer ontstaan?

Answer 11

• Eerdere transplantatie
• Zwangerschap
• Bloedtransfusie

Question 12

Welke typen afstotingsreacties zijn er?

Answer 12

• Hyperacuut (Binnen 24 uur)
• Acuut (Binnen 3-6 maanden)
• Chronisch (Na maanden tot jaren)

Question 13

Wat zijn de kenmerken van een hyperacute afstotingsreactie?

Answer 13

• Humoraal
• Door gepreformeerde allo-antistoffen tegen donor MHC/HLA of ABO-bloedgroep
• Geen behandeling mogelijk

Question 14

Wat zijn de kenmerken van een acute afstotingsreactie?

Answer 14

• Cellulair en/of humoraal
• In de eerste 3-6 maanden
• Door geïnduceerde allo-immuunrespons tegen donor MHC/HLA of minor MHC/HLA

Question 15

Wat zijn de oorzaken van een chronische afstotingsreactie?

Answer 15

Na maanden tot jaren. Door zowel allo-immuunresponsen als niet-immunologische oorzaken:
- Hypertensie
- Hyperlipidemie
- Geneesmiddelentoxiciteit
- Virale infecties
- Late effecten ischemie/re-perfusieschade
- Terugkeer oorspronkelijke ziekte
- Eerdere acute afstoting -> Verbindweefseling vaten

Vaatschade geeft grootste kans op afstoting

Er is proliferatie van myofibroblasten, hypertrofie tunica intima, neo-intima

Question 16

Welke factoren hebben invloed op de allogeniciteit van het donororgaan?

Answer 16

• Ziekte of trauma van de donor
• Duur van hersendood
• Mate van ischemie/re-perfusieschade (Als gevolge van koude ischemietijd)
• Operatieprocedure (Invloed op allogeniciteit donororgaan

Mechanisme: Leukocyten- en complementactivatie -> Cytokinenproductie

Question 17

Waaruit bestaat de matching van de donor en ontvanger?

Answer 17

Streven:
- ABO-compatibiliteit
- MHC compatibiliteit

• Negatieve humorale kruisproef
• Negatieve cellulaire kruisproef (MLR) -> Uitsluiten gepreformeerde immuniteit
• Optimale ABO matching middels typering donor en ontvanger
• Optimale HLA matching middels typering donor en ontvanger -> Remming geïnduceerde immuniteit

Question 18

Hoe werken de cellulaire en humorale kruisproef?

Answer 18

• Humoraal: Serum ontvanger toevoegen aan cellen van de donor + Complement (Lysis meten -> Dode cellen)
• Cellulair/Mixed leukocyt reaction: APC van de donor toevoegen aan T-cel van ontvanger (Proliferatie meten -> Van CD4+ of CD8+)

Question 19

Hoe kan HLA worden getypeerd?

Answer 19

• Serologisch (MHC klasse I): Antistoffen tegen bepaalde MHC-I + donor cellen
• Moleculair (MHC klasse I en II): PCR (Van A, B, C, DR, DQ en DP loci), sequence-specifieke primers of DNA sequentie analyse

(Flowcytometrie wordt ook gebruikt)

Question 20

Welke behandelingen krijgen patiënten de eerste 3 maanden na een transplantatie?

Answer 20

• Tacrolimus
• Prednison
• Mycofenolaat mofetil

Na 2 maanden worden er vaak 2 middelen gebruikt

Question 21

Wat wordt er gedaan bij een verdenking op afstoting?

Answer 21

• Echo doppler
• Biopt
• Direct behandelen met prednison

Question 22

Wat zijn tekenen van afstoting?

Answer 22

Rejectie is ontsteking, dus er zijn ontstekingsverschijnselen aanwezig, maar mede door de goede immuunsuppressie meestal alleen:
- Functio laesa (Verlies van nierfunctie, lagere GFR) (!)
- Soms koorts, soms pijn, soms zwelling
- Oedeem en hypertensie
- Soms tumor, dolor of rubor

Question 23

Wat zijn mogelijke oorzaken van verminderde nierfunctie na transplantatie?

Answer 23

• Pre-renaal: Hypotensie, nierarteriestenose, vaatletsel, trombose
• Renaal: Tacrolimustoxiciteit, ATN, afstoting, recidief grondlijden
• Post-renaal: Ureter/Urethra obstructie of lekkage

Question 24

Hoe kan afstoting worden ingedeeld?

Answer 24

• Tijd ((Hyper)acuut vs. chronisch)
• Mechanisme: T-cel gemedieerd (TCMR) of antistof gemedieerd (ABMR)
• Locatie afwijkingen: Vasculair of interstitieel (Banff systeem)

Question 25

Wat zijn karakteristieke afwijkingen van T-cel gemedieerde rejectie?

Answer 25

Interstitieel infiltraat (Lymfocyten), tubulitis en vasculitis/artritis

Question 26

Wat is de Banff indeling van TCMR?

Answer 26

• IA: Matig ernstige tubulitis
• IB: Ernstige tubulitis
• IIA: Elke vorm van vasculitis
• IIB: Ernstige vasculitis
• III: Transmurale vasculitis/necrose

Question 27

Wat zijn karakteristieke afwijkingen van B-cel (Acuut) gemedieerde rejectie?

Answer 27

• Glomerulitis
• Peritubulaire capillaritis
• Vasculitis/artritis
• Complement 4D depositie

Question 28

Wat is de Banff indeling van BCMR?

Answer 28

• Actief ABMR: Glomerulitis of vasculitis (Of endotheelschade of ATN)
• Chronisch ABMR: Glomerulaire afwijkingen

Om van ABMR te spreken niet alleen histologische schade, maar ook serologisch (anti-HLA) en in toenemende mate ook gen-expressie producten

Question 29

Wat is de behandeling bij afstoting?

Answer 29

• Eerstelijnsbehandeling (Hoge dosis corticosteroïden): 3 dagen methylprednison (Solumedrol) 500-100 mg (50% succes) -> Maakt ook lymfocyten kapot
• Tweedelijnsbehandeling (Anti-Tcel therapie): Polyklonaal antilichaam anti-thymocyten globuline (ATG) en monoklonaal antilichaam (alemtuzumab)
• Behandeling bij ABMR is niet duidelijk: Bij aantoonbare antistoffen -> Plasmawisseling en IVIG

Question 30

Wat zijn de kenmerken van ATG?

Answer 30

Polyclonale antistof, opgewekt in konijnen. Antilichaam tegen thymocyten globuline (T-cellen):
- Werkzaam tegen T-cellen, maar ook tegen andere cellen van het immuunsysteem
- Via infuus, liefst CVL toedienen
- Behandeling 10-14 dagen op geleidde van trombocyten/lymfocyten
- 1 jaar werkzaam

Question 31

Wat zijn de bijwerkingen van ATG?

Answer 31

• Acute reacties: Koorts, rillingen, ziek, spierpijn, soms meningitis en longoedeem
• Toename van kans op infecties en kanker, vooral lymfomen
• Trombopenie, lymfopenie

Question 32

Wat zijn de kenmerken van alemtuzumab?

Answer 32

Monoklonaal antilichaam tegen CD52:
- Werkt tegen T-cellen, B-cellen, NK-cellen, monocyten, macrofagen en DC’s
- Gehumaniseerd antilichaam afkomstig uit ratten
- Oorspronkelijk bedoeld tegen Chronische Lymfatische Leukemie
- Vaste dosis van 30mg, eenmaal of tweemaal
- Weinig bijwerkingen, soms wat koorts of lokale reactie

Question 33

Wat zijn de bijwerkingen van alemtuzumab?

Answer 33

Zeer potente langetermijneffecten, T-cel depletie kan tot 36 maanden aanhouden:
-Verhoogde risico op infecties
- Lokale reactie, koorts
- Bij patiënten met MS zijn er meer auto-immuunfenomenen gezien (Schildklier)

Question 34

Wat zijn de kenmerken van IVIG?

Answer 34

Polyklonale antistof verkregen uit gepoold bloed van donoren:
- Op verschillende manieren werkzaam, precieze mechanisme onduidelijk
- Via infuus toedienen
- Behandeling voor antistof gemedieerde rejectie (In andere landen ook ter verlaging pre-existent gevormde anti-HLA antistoffen)
- Behandeling 1-2 dagen IV 1g/kg (Acute ABMR hogere dosering)
- Soms een reactie (Koorts, rillingen, ziek, spierpijn)
- Enkele weken werkzaam, geen lange termijn bijwerkingen

Question 35

Hoe kan rejectie worden voorkomen?

Answer 35

• Antigeniciteit orgaan verkleinen: HLA matching, ischemie reperfusieschade verminderen, donor voorbehandeling
• Activiteit alloreactieve T-cellen: Immuunsuppressiva, leeftijd ontvanger, bijspelende infecties (Cytomegalovirus)

Afstoting is niet op lange termijn schadelijk, mits dit snel en goed wordt behandeld

Question 36

Wat zijn de karakteristieke kenmerken van acute afstoting?

Answer 36

Trombose en neutrofiele granulocyten

Question 37

Wat zijn de complicaties van transplantatie?

Answer 37

• Nabloeding
• Andere chirurgische complicaties
• Infecties
• Afstotingsreactie (Getransplanteerde organen en weefsels kunnen door het immuunsysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd herkend worden om vervolgens te worden afgestoten)

Question 38

Hoe kan afstoting worden uitgesloten als diagnose?

Answer 38

Door de anamnese, LO (Bloeddruk), tracrolimusspiegel, echo transplantaatnier

Het is ook belangrijk om te weten of het kort of lang na de transplantatie is ontstaan, geïmmuniseerde vs. naïeve patiënt, dosering qua spiegels van imuunsuppressiva

Question 39

Wat is de overlevingswinst van een niertransplantatie?

Answer 39

Nieren van levende donoren functioneren het langst

Na 10 jaar:
- Levend 80% nieren functionerend
- Overleden 67% nieren functionerend