6.2 Immunotherapie: Biologicals

Question 1

Welke 3 groepen van medicatie zijn er?

Answer 1

Traditionele medicijnen:
- Kleine, lichte moleculen
- Bijvoorbeeld aspirine, ibuprofen, atorvastatine

Biologicals/biosimilars:
- Grote, zware moleculen (Eiwit)
- Bijvoorbeeld insuline, filgrastim, infliximab

Plasma Derived Products:
- Grote, zware moleculen
- Bijvoorbeeld Stollingsfactoren, immunoglobuline, albumine, C1-esterase inhibitor, alfa-1-antitrypsine

Question 2

Wat is het verschil tussen traditionele medicatie, biologicals/biosimilars en plasma derived products?

Answer 2

Traditionele Medicatie: Klein, lichte moleculen (Aspirine, ibuprofen)

Biologicals/biosimilars: Grote, zware moleculen (Insuline, infliximab)

Plasma Dervied Products: Grote, zware moleculen (Albumine, immunoglobuline)

Question 3

Wat is de eerste biological?

Answer 3

Insuline

Om te kijken of het lichaam nog insuline maakt of dat het moet worden gespoten, wordt er gekeken naar C-peptide.

Question 4

Waar kwam insuline eerst vandaan?

Answer 4

Dieren (Varkens en koeien)

Question 5

Wat waren de problemen bij insuline afkomstig van dieren?

Answer 5

• Duur
• Kost veel tijd
• Lage opbrengst
• Kwaliteit verschilt
• Inconsistent
• Hoge immunogeniciteit problemen (Vorming van antistoffen tegen insuline)

Question 6

Wat is Kuru Kuru en hoe ontstaat het?

Answer 6

Vroeger werden groeihormonen uit de hypofyse gehaald (Van overledenen) en aan kinderen gegeven zodat ze langer werden. Zij kregen de ziekte van Kuru Kuru

Question 7

Wat is recombinant DNA technologie?

Answer 7

Via DNA recombinatie maakte mensen zelf biologicals. Met DNA recombinant therapie worden bacteriën aangezet om groeihormoon te produceren.

Het gen dat codeert voor groeihormoon worden geknipt en in een stukje DNA van de bacterie (Plasmide) geplakt. De plasmide wordt in een andere bacterie geplakt die zeer snel groeit en wordt daarna gekweekt.

Question 8

Wat is een biological?

Answer 8

Een therapeutisce product (> 40 aminozuren) gemaakt via genetische modificatie in levende cellen en dus niet chemisch gesynthetiseerd

Hierdoor is het veiliger, hogere kwaliteit, consistenter, lagere immunogeniciteit

Question 9

Wat zijn voorbeelden van biopharmaceuticals?

Answer 9

• Recombinante eiwitten: Insuline, EPO, internefronen, Human Growth Hoormone
• Monoclonale antistoffen: Herceptin, Eemicade
• Fusie eiwitten: Enbrel, Eylea
• Vaccins

Question 10

Hoe gaat het productieproces van biologicals?

Answer 10

DNA wordt samen met cellen in grote vaten samengebracht. Er worden dingen uitgefilterd zoals DNA, cellen, aminozuren, lipiden, virussen etc. Er blijven gezuiverde eiwitten over.

DNA dat bijvoorbeeld codeert voor een ziekte wordt in een bacterie gestopt. Deze gaat dan een eiwit produceren. Dit eiwit wordt geïsoleerd en wordt aan een medicatie toegevoegd.

Er moeten genoeg cellen zijn om de productieschaal van de bioreactor te voldoen. Dit kunnen 15.000 L of meer aan cellen zijn. Meer cellen -> Meer product

Question 11

Wat is het nadeel van biologicals?

Answer 11

Het is een gecompliceerde en langdurige procedure, maar zorgt voor een veilig eindproduct voor de patiënt

Question 12

Hoe komen biologicals tot uiting?

Answer 12

Biologicals bestaan uit een diverse mix (Heterogeniciteit) van vergelijkbare, maar niet identieke structurele vormen (Structurally Related Isoforms)

Dit kan worden verklaard door verschillende factoren: RNA splicing, mutaties, post-translationele modificatie (Glycolisatie) en process effects

Question 13

Wat zijn kenmerken van glycanen?

Answer 13

Glycanen zorgen voor een mix van heterogene structureel gerelateerde isovormen:
- Er is geen DNA template voor glycanen
- Structuur afhankelijk van verschillende factoren
- Regulatie of glycolysatie is niet goed begrepen

Question 14

Waar bestaat biopharmaceutical uit?

Answer 14

Uit aminozuren met suikergroepen (Glycanen) eraan.

Question 15

Wat is het verschil tussen Pharmaceutical vs. Biopharmaceutical?

Answer 15

Chemical:
- Kleine moleculen
- Simpel productie proces
- Robuust product
- Proces duidelijk en goed beschreven
- Productieverlies is laag
- Laag risico op contaminatie
- Gebruik van simpele analytische technieken
- Beheersbare processen

Biological:
- Groot molecuul
- Complex productie proces
- Kwetsbaar product
- Proces is variabel (Minder voorspelbaar)
- Productieverlies kan hoog zijn
- Hoog risico op contaminatie
- Gebruik van complexe analytische technieken
- Minder beheersbare processen

Question 16

Wat is de definitie van een biological volgens de FDA?

Answer 16

Eiwit van >40 aminozuren geproduceerd in levende systemen, vooral door recombinant DNA technologie. Productieproces is variabel en er kunnen geen identieke kopieën van worden gemaakt

Question 17

Wat is de definitie van biologicals volgens EMA?

Answer 17

Medicijn waarvan de actieve substantie gemaakt is door een levend organisme

Question 18

Biopharmaceuticals zijn een heterogene mix van structureel gerelateerde isovormen. Dit komt onder andere door variatie in productie proces. Welke variatie?

Answer 18

• Translatie fouten
• Posttranslationele modificatie: Fosfaat en verschillende lipiden en koolhydraataanhechtingen
• Proteolytische splitsing na translatie: Door de chemische aard van een aminozuur te veranderen (Formylation)
• Opslag omstandigheden kunnen tolerant zijn voor bepaalde afbraakroutes zoals oxidatie, deamidering of aggregatie

Aminozuur is hetzekfde

Question 19

Wat is de structuur van een monoclonale antistof?

Answer 19

IgG1 met twee antigeen bindende domeinen (Fab) of een1 Fc-deel

Question 20

Wat is de naamgeving van therapeutische antistoffen?

Answer 20

Murine (100% muis):
- Afelimomab

Chimeer (Grotendeels muis, 25%): -Xi-
- Abciximab, rituximab, infliximab, cetuximab

Gehumaniseerd (Grotendeels humaan, 5-10% muis): -Zu-
- Palivizumab, trastuzumab, bevacizumab, natalizumab

Volledig humaan: -U-
- Adalimumab, panitumumab, golimumab, ipilimumab

Question 21

Waar zorgt cytokine TNF-alfa voor?

Answer 21

Induceert:
- Cytokines en chemokines
- Adhesie moleculen
- Matrix metalloproteinases
- Angiogenese
- Acute fase eiwitten

Verhoogt:
- Inflammaire cell rekrutering naar ontstoken weefsel

Draagt bij aan:
- Anemie, leukocytose, trombocytose

Question 22

Hoe wordt TNF-alfa geblokkeerd?

Answer 22

Met antistoffen tegen TNF-alfa (Anti-TNF-alfa). Werkt bij inflammatoire ziekten zoals Psoriasis, Ziekte van Crohn, RA, Sarcoïdose, Uveitis

Question 23

Passeren antistoffen de placenta?

Answer 23

Ja, na 3 maanden
- Zit een neonatale Fc-receptor aan de endosomen die de IgG van de moeder pakt en doorspeelt naar het kind. Beschermt IgG van degradatie
- Langere halfwaardetijd van IgG (Halfwaardetijd IgG normaal is 3 weken)

Question 24

Op welke targets kunnen biologicals gericht zijn?

Answer 24

• Antistoffen tegen cytokinen (Anti-TNF , anti-IL1, anti IL-6)
• Antistoffen tegen B-cellen
• Antistoffen tegen immuunreacties (Stimulerende of remmende co-stimulatoren)

Question 25

Wat is een biosimilar?

Answer 25

Bij elk medicijn verschilt de glycolysering. Als een medicijn dezelfde immunogeen heeft, maar een andere glycolysering (Versuikering), wordt het een biosimilar genoemd. Het gebruikt een andere cellijn en heeft een ander proces.

Een biopharmaceutical dat heel erg lijkt op een al bestaande, geliceerde biopharmaceutisch product

Question 26

Hoe wordt een bestaand en geliceerde biopharmaceutical ook wel genoemd?

Answer 26

Het al bestaande, geliceerde biopharmaceutical heet ook wel de innovator of orginator biologic

Question 27

Hoe worden biosimilars gemaakt ten opzichte van biologicals?

Answer 27

Biosimilars worden achterstevoren gemaakt. Biologicals worden uit DNA gemaakt. Bij biosimilars wordt eerst naar het eindproduct gekeken

Er wordt ook gekeken naar de toxiciteit op basis van veiligheid, farmacokinetiek (PK), immunogeniciteit en andere farmacodynamische effecten

Question 28

Wat is het verschil tussen biological en biosimilar?

Answer 28

De aminozuurvolgorde is hetzelfde. De hoeveelheid suikers eraan verschilt

Question 29

Welke recombinant groeihormonen zijn er?

Answer 29

• Genotropin
• Humatrope
• Norditropin
• Nutropinaq
• Zomacton
• Omnitrope