6.2 Immunotherapie: Biologicals Flashcards
Welke 3 groepen van medicatie zijn er?
Traditionele medicijnen:
- Kleine, lichte moleculen
- Bijvoorbeeld aspirine, ibuprofen, atorvastatine
Biologicals/biosimilars:
- Grote, zware moleculen (Eiwit)
- Bijvoorbeeld insuline, filgrastim, infliximab
Plasma Derived Products:
- Grote, zware moleculen
- Bijvoorbeeld Stollingsfactoren, immunoglobuline, albumine, C1-esterase inhibitor, alfa-1-antitrypsine
Wat is het verschil tussen traditionele medicatie, biologicals/biosimilars en plasma derived products?
Traditionele Medicatie: Klein, lichte moleculen (Aspirine, ibuprofen)
Biologicals/biosimilars: Grote, zware moleculen (Insuline, infliximab)
Plasma Dervied Products: Grote, zware moleculen (Albumine, immunoglobuline)
Wat is de eerste biological?
Insuline
Om te kijken of het lichaam nog insuline maakt of dat het moet worden gespoten, wordt er gekeken naar C-peptide.
Waar kwam insuline eerst vandaan?
Dieren (Varkens en koeien)
Wat waren de problemen bij insuline afkomstig van dieren?
- Duur
- Kost veel tijd
- Lage opbrengst
- Kwaliteit verschilt
- Inconsistent
- Hoge immunogeniciteit problemen (Vorming van antistoffen tegen insuline)
Wat is Kuru Kuru en hoe ontstaat het?
Vroeger werden groeihormonen uit de hypofyse gehaald (Van overledenen) en aan kinderen gegeven zodat ze langer werden. Zij kregen de ziekte van Kuru Kuru
Wat is recombinant DNA technologie?
Via DNA recombinatie maakte mensen zelf biologicals. Met DNA recombinant therapie worden bacteriën aangezet om groeihormoon te produceren.
Het gen dat codeert voor groeihormoon worden geknipt en in een stukje DNA van de bacterie (Plasmide) geplakt. De plasmide wordt in een andere bacterie geplakt die zeer snel groeit en wordt daarna gekweekt.
Wat is een biological?
Een therapeutisce product (> 40 aminozuren) gemaakt via genetische modificatie in levende cellen en dus niet chemisch gesynthetiseerd
Hierdoor is het veiliger, hogere kwaliteit, consistenter, lagere immunogeniciteit
Wat zijn voorbeelden van biopharmaceuticals?
- Recombinante eiwitten: Insuline, EPO, internefronen, Human Growth Hoormone
- Monoclonale antistoffen: Herceptin, Eemicade
- Fusie eiwitten: Enbrel, Eylea
- Vaccins
Hoe gaat het productieproces van biologicals?
DNA wordt samen met cellen in grote vaten samengebracht. Er worden dingen uitgefilterd zoals DNA, cellen, aminozuren, lipiden, virussen etc. Er blijven gezuiverde eiwitten over.
DNA dat bijvoorbeeld codeert voor een ziekte wordt in een bacterie gestopt. Deze gaat dan een eiwit produceren. Dit eiwit wordt geïsoleerd en wordt aan een medicatie toegevoegd.
Er moeten genoeg cellen zijn om de productieschaal van de bioreactor te voldoen. Dit kunnen 15.000 L of meer aan cellen zijn. Meer cellen -> Meer product
Wat is het nadeel van biologicals?
Het is een gecompliceerde en langdurige procedure, maar zorgt voor een veilig eindproduct voor de patiënt
Hoe komen biologicals tot uiting?
Biologicals bestaan uit een diverse mix (Heterogeniciteit) van vergelijkbare, maar niet identieke structurele vormen (Structurally Related Isoforms)
Dit kan worden verklaard door verschillende factoren: RNA splicing, mutaties, post-translationele modificatie (Glycolisatie) en process effects
Wat zijn kenmerken van glycanen?
Glycanen zorgen voor een mix van heterogene structureel gerelateerde isovormen:
- Er is geen DNA template voor glycanen
- Structuur afhankelijk van verschillende factoren
- Regulatie of glycolysatie is niet goed begrepen
Waar bestaat biopharmaceutical uit?
Uit aminozuren met suikergroepen (Glycanen) eraan.
Wat is het verschil tussen Pharmaceutical vs. Biopharmaceutical?
Chemical:
- Kleine moleculen
- Simpel productie proces
- Robuust product
- Proces duidelijk en goed beschreven
- Productieverlies is laag
- Laag risico op contaminatie
- Gebruik van simpele analytische technieken
- Beheersbare processen
Biological:
- Groot molecuul
- Complex productie proces
- Kwetsbaar product
- Proces is variabel (Minder voorspelbaar)
- Productieverlies kan hoog zijn
- Hoog risico op contaminatie
- Gebruik van complexe analytische technieken
- Minder beheersbare processen
Wat is de definitie van een biological volgens de FDA?
Eiwit van >40 aminozuren geproduceerd in levende systemen, vooral door recombinant DNA technologie. Productieproces is variabel en er kunnen geen identieke kopieën van worden gemaakt
Wat is de definitie van biologicals volgens EMA?
Medicijn waarvan de actieve substantie gemaakt is door een levend organisme
Biopharmaceuticals zijn een heterogene mix van structureel gerelateerde isovormen. Dit komt onder andere door variatie in productie proces. Welke variatie?
- Translatie fouten
- Posttranslationele modificatie: Fosfaat en verschillende lipiden en koolhydraataanhechtingen
- Proteolytische splitsing na translatie: Door de chemische aard van een aminozuur te veranderen (Formylation)
- Opslag omstandigheden kunnen tolerant zijn voor bepaalde afbraakroutes zoals oxidatie, deamidering of aggregatie
Aminozuur is hetzekfde
Wat is de structuur van een monoclonale antistof?
IgG1 met twee antigeen bindende domeinen (Fab) of een1 Fc-deel
Wat is de naamgeving van therapeutische antistoffen?
Murine (100% muis):
- Afelimomab
Chimeer (Grotendeels muis, 25%): -Xi-
- Abciximab, rituximab, infliximab, cetuximab
Gehumaniseerd (Grotendeels humaan, 5-10% muis): -Zu-
- Palivizumab, trastuzumab, bevacizumab, natalizumab
Volledig humaan: -U-
- Adalimumab, panitumumab, golimumab, ipilimumab
Waar zorgt cytokine TNF-alfa voor?
Induceert:
- Cytokines en chemokines
- Adhesie moleculen
- Matrix metalloproteinases
- Angiogenese
- Acute fase eiwitten
Verhoogt:
- Inflammaire cell rekrutering naar ontstoken weefsel
Draagt bij aan:
- Anemie, leukocytose, trombocytose
Hoe wordt TNF-alfa geblokkeerd?
Met antistoffen tegen TNF-alfa (Anti-TNF-alfa). Werkt bij inflammatoire ziekten zoals Psoriasis, Ziekte van Crohn, RA, Sarcoïdose, Uveitis
Passeren antistoffen de placenta?
Ja, na 3 maanden
- Zit een neonatale Fc-receptor aan de endosomen die de IgG van de moeder pakt en doorspeelt naar het kind. Beschermt IgG van degradatie
- Langere halfwaardetijd van IgG (Halfwaardetijd IgG normaal is 3 weken)
Op welke targets kunnen biologicals gericht zijn?
- Antistoffen tegen cytokinen (Anti-TNF , anti-IL1, anti IL-6)
- Antistoffen tegen B-cellen
- Antistoffen tegen immuunreacties (Stimulerende of remmende co-stimulatoren)
Wat is een biosimilar?
Bij elk medicijn verschilt de glycolysering. Als een medicijn dezelfde immunogeen heeft, maar een andere glycolysering (Versuikering), wordt het een biosimilar genoemd. Het gebruikt een andere cellijn en heeft een ander proces.
Een biopharmaceutical dat heel erg lijkt op een al bestaande, geliceerde biopharmaceutisch product
Hoe wordt een bestaand en geliceerde biopharmaceutical ook wel genoemd?
Het al bestaande, geliceerde biopharmaceutical heet ook wel de innovator of orginator biologic
Hoe worden biosimilars gemaakt ten opzichte van biologicals?
Biosimilars worden achterstevoren gemaakt. Biologicals worden uit DNA gemaakt. Bij biosimilars wordt eerst naar het eindproduct gekeken
Er wordt ook gekeken naar de toxiciteit op basis van veiligheid, farmacokinetiek (PK), immunogeniciteit en andere farmacodynamische effecten
Wat is het verschil tussen biological en biosimilar?
De aminozuurvolgorde is hetzelfde. De hoeveelheid suikers eraan verschilt
Welke recombinant groeihormonen zijn er?
- Genotropin
- Humatrope
- Norditropin
- Nutropinaq
- Zomacton
- Omnitrope
