5.1 Het X-Chromosoom Flashcards
Wat is homozygoot, hemizygoot, heterozygoot, dubbel heterozygoot en compound heterozygoot?
- Homozygoot: Precies dezelfde chromosomen zonder mutaties
- Hemizygoot: Mannen -> X en Y chromosoom
- Heterozygoot: Een mutatie in 1 van de 2 chromosomen
- Compound heterozygoot: 2 verschillende mutaties in hetzelfde gen
- Dubbel heterozygoot: In 2 genen heterozygoot
Wat is het overervingspatroon op de kinderen als de moeder een X-gebonden recessieve draagster is?
- 50% kans aangedane zoon
- 50% kans op dochter die draagster is
Wat is het overervingspatroon op de kinderen als de vader X-gebonden recessief aangedaan is?
Bij een aangedane vader zijn de zoons altijd gezond (Want zoons nemen Y-chromosoom van vader over)
De dochters zijn sowieso draagster
Wat is spierdystrofie van duchenne?
- Frequent voorkomende erfelijke iekte
- 1 op de 3500-4000 jongens
- X-linked recessief
Welke 2 klinische vormen van de spierdystrofie van Duchenne zijn er?
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
Becker Muscular Dystrophy (BMD)
Wat zijn klinische symptomen van Duchenne?
Manifesteert bij jongens tussen 18 maanden tot 4e levensjaar:
- Laat lopen
- Moeilijkheden bij het opstaan van de grond
- Vaak vallen
- Moeilijkheden bij het beklimmen van trappen door spierzwakte
- Pseudo-hypertrofie van de kuitspieren (Opzwellen spierweefsel)
Wat zijn ernstige complicaties van Duchenne?
- Orthopedische vervormingen door verkorting van pezen en spieren
- Verlamming ademhalingsspieren (Permanente beademing op leeftijd 20-25 jaar)
- Hartstilstand
- Mentale retardatie
- Levensverwachting -> 30 jaar (Vroeger 15 jaar)
- Reden overlijden -> Niet te behandelen of niet tijdig onderkende hartproblemen of longinfecties
Hoe erft Duchenne over en wat is het patroon?
- Erft X-linked recessief over
- 67% van de moeder is draagster: 50% dochters draagster en 50% zonen aangedaan
- 33% nieuwe mutatie/de novo
- 14$ kiemcelmozaïcisme (Mutatie in paar ei- of zaadcelen)
Vrouw heeft 2 X-chromosomen en een man maar 1. Een vrouw heeft dus meer DNA. Maakt dit uit?
Nee, per cel heeft de vrouw ook maar 1 X-chromosoom actief. De ander wordt geïnactiveerd en vormt een Barr body
Dit proces heet X-inactivatie of lyonisatie
Wanneer vindt lyonisatie plaats?
Pre-blastocyt stadium
Hoe gaat de X-inactivatie?
In het X-inactivatiecentrum (XIC) ligt het XIST gen Xq13 -> Produceert 15 kB RNA
- Dit RNA vormt een soort inactiverende coating
- Dit RNA is noodzakelijk voor de initiatie, niet voor het in stand houden
Bij lyonisatie, is dan het gehele X-chromosoom geïnactiveerd?
De pseudoautosomale regio’s worden niet geïnactiveerd. Deze blijven wel van invloed
Bij Turner X,0 staat maar 1 pseudoautosomaal regio aan in plaats van 2
Wat zijn de kenmerken van X-inactivatie?
- Random in de blastocyt (Mozaïek)
- Dochtercellen hebben hetzelfde activiteitenpatroon
- Gecondenseerd X-chromosoom (Barr body) -> Geen transcriptie en late translatie
- Xpter is altijd actief
- In de meiose zijn beide X-chromosomen actief
Wat zijn de kenmerken van hemofilie A en B?
- 85% hemofilie A -> Stollingsfactor VIII
- 15% hemofilie B -> Stollingsfactor IX
- X-linked recessieve overerving
- <1% ernstige hemofilie -> Ernstige bloedingen
- 1-5% matige hemofilie -> Bloedingen na gering trauma
- 5-40% milde hemofilie -> Bloedingen na grotere trauma, ingrepen
- De ernst binnen 1 familie is vrijwel constant
- Vrouw kan doordat slechte of goede X-chromosoom geïnactiveerd wordt mild of ernstig aangedaan zijn
- De man is altijd ernstiger aangedaan
Wat zijn kenmerken van draagsters van hemofilie A of B?
- Een dochter van een hemofiliepatiënt is obligaat (Sowieso) draagster
- Draagsters kunnen alle mogelijke factor VIII of IX waardes hebben, meestal echter rond de 60-65%, hetgeen voldoende is voor een normale stolling
- Een zus van een hemofiliepatiënt en een dochter van een draagster hebben 50% kans draagster te zijn
- Een laag risico VIII of IX maakt de kans groot dat een 50% ‘risicodraagster’ daadwerkelijk drager is
- Een factor VIII of IX van bijvoorbeeld 70% discrimineert draagsters niet van niet-draagsters -> Er is een DNA onderzoek nodig om te bepalen of er sprake is van dragerschap of niet
Hoe gaat het beleid van zwangere draagster van hemofilie?
VIII gaat omhoog tijdens de bevalling waardoor een zwangere draagster van hemofilie normaal kan bevallen
Als de baby is geboren zullen stollingsfactoren direct weer dalen -> Nabloeding
Bij verdenking op dragerschap:
- DNA onderzoek
- Bij 20 weken een Geavanceerd Ultrageluid Onderzoek (GUO)
- Stollingsfactoren bepalen op verschillende tijden van de zwangerschap
Bij meisje als geslacht -> Bevalling kan in eerste lijn
Bij jongen -> Hemofiliebehandelcentrum
Wat is Incontinentia Pigmenti (IP)?
- IP is een aandoening met afwijkingen aan de huid, tanden en nagels
- Erft X-linked dominant over -> Lethaal voor de meeste mannen
- Huidafwijkingen hebben specifieke stadia
- Sommige patiënten hebben retinale vasculaire afwijkingen die predisponeren voor netvliesloslatingen op de vroege kinderleeftijd
- Beperkingen in de verstandelijke ontwikkeling en soms mentale retardatie
Wat is het stadia van IP (De huidafwijkingen)?
1: Blaadvorming (Geboorte - 4 maanden)
2: Wratachtige uitslag (Diverse maanden)
3: Krulvormige maculaire hyperpigmentatie (6 maanden - volwassen leeftijd)
4: Lineaire hypopigmentatie, alopecia, hypodonatie, afwijkende tandvorm en dystroplastische nagels
Waar zit de afwijking bij IP?
- IKBKG gen op chromosoom Xq28
- Genproduct -> NEMO
- Nemo is nodig voor activatie van transcriptiefactor NF-kappaB
- NF-kappaB speelt een rol in immuun-, ontstekings- en apoptose pathways
- Nemo deficiëntie cellen hyperprolifereren en gaan in apoptose
Wat is de herhalingskans voor een kind van een IP patiënte?
Nog steeds 50%, want er zijn nog wel Barr bodies
De meeste mannen met IP overlijden. Wat zijn oorzaken voor mannelijke IP Patiënten?
- Klinefelter syndroom (XXY)
- Milde mutatie (Hypomorphische allelen)
- Somatische mozaicisme (Postzynogotische mutatie)
Wat zijn verschillen in geslachtsgebonden recessief vs. dominant?
Dominant:
- Lethaal voor mannen -> Geen zonen aangedaan
- 50% dochters aangedaan
-25% miskraam
Recessief:
- 50% dochters draagster
- 50% zonen aangedaan
