1.4 Eenvoudige en Complexe Overerving Flashcards
We zijn allemaal uniek. Waardoor is er genetische variatie?
- SNP’s (Single Nucleotide Polymorphism)
- Diploid genoom (2 setjes chromosomen)
- Recombinatie (Meiotisch)
- CNV’s (Copy Number Variation)
- Inversies
- Repeats
- Epigenetica
Hoeveel varianten zijn er in totaal per persoon?
4 miljoen varianten:
- 3.2 miljoen SNP’s
- 900.000 indels (Inserties en deleties)
- 44% van de genen bevat een variant
Dit is ook belangrijk in de evolutie
Hoe leiden veranderingen in het genoom tot ziekte?
Kan aan de hoeveelheid liggen:
- Mist genetisch materiaal (Deletie)
- Teveel aan genetisch materiaal (Duplicatie/gain)
Functie gen/eiwit:
- Disruptie structuur gen (Translocatie, inversie, insertie)
- Verandering aminozuurvolgorde (Missense, frame-shift, STOP codon)
- Effect op mRNA (Nonsense Mediated Decay)
- Effect op splicing (Verkeerde plek eruit gehaald)
- Gain of functie (Functie wordt sterker uitgevoerd)
Welke verschillende overervingspatronen zijn er?
Chromosomaal:
- Translocatie
- Inversie
- Deletie
- Aneuploïdie
Medeliaans:
- Autosomaal dominant, volledig/onvolledig penetrant
- Autosomaal recessief
- X-linked dominant of recessief
- Y-linked
Mitochondrieel
Imprinting
Complex, multifactorieel
Wat zijn numerieke chromosomale afwijkingen (Noem voorbeelden) en is het erfelijk?
Numerieke chromosomale afwijkingen is een afwijking in het aantal chromosomen
Voorbeelden:
- Trisomie 21 (Down syndroom)
- Klinefeltersyndroom (XXY)
- Trisomie 13
- Trisomie 18
- Turnersyndroom (Ontbrekend geslachtschromosoom X0)
De meeste numerieke chromosomale afwijkingen zijn niet erfelijk. Uitzondering -> Gebalanceerde translocaties
Wat zijn verschillende afwijkingen binnen chromosomen?
- Deletie
- Duplicatie
- Inversie (Door vouwing is het op de verkeerde plek gekomen)
- Translocatie (DNA segment van ene naar ander niet homologe chromosoom verplaatst)
Wat zijn monogene/mendeliaanse aandoeningen?
Aandoeningen die ontstaat door 1 verandering in het DNA (Mutatie in 1 chromosoom)
- >10.000 aandoeningen zijn monogeen over te erven
- Zeldzaam, maar >300 miljoen mensen hebben een zeldzame genetische aandoening
- Voor meer dan 95% is er geen goedgekeurde behandeling
Wat valt allemaal onder mendeliaanse overerving?
- Autosomaal dominant
- Autosomaal recessief
- Geslachtsgebonden (XY linked)
Wat zijn kenmerken van autosomaal dominante overerving?
- Meerdere generaties (In elke generatie zijn mensen die de ziekte hebben)
- Heterozygoot heeft fenotype
- Mannen en vrouwen zijn beiden aangedaan
- 50% kans op aandoening nageslacht
Bij een stamboom van een autosomaal dominante overerving is er soms dat ook niet elke generatie aangedaan lijkt te zijn. Hoe kan dit?
Nieuwe mutatie (De novo of somatisch):
- Somatisch (Later in de ontwikkeling treedt het op)
Verlaagde penetrantie:
Mensen erven aanleg, maar komt niet bij iedereen tot uiting, niet iedereen krijgt de verschijnselen
Wat zijn de kenmerken van de novo en somatische (Mosaicisme) mutaties?
- Vaak ernstige afwijkingen en dus geen nageslacht
- Niet erfelijk voor ouders (Als kind 1 het heeft is er weinig risico dat kind 2 het ook krijgt)
- Mogelijk wel erfelijk voor nageslacht van het kind
- Wat voor percentage de aandoening heeft gekregen is vaak niet makkelijk te herleiden
Wat is een autosomaal dominante overerving met verlaagde penetrantie?
- Niet elk individu krijgt verschijnselen
- Kan wel later nog tot uiting komen (Leeftijdsafhankelijke penetrantie, bijvoorbeeld dementie)
Wat is een voorbeeld van een autosomaal dominante overerving?
Lynch syndroom: Kanker predispositie (Endometrium, colon en maagkanker)
- Genetische (Locus) heterogeniteit: 4 genen (MLH1, MSH6, MSH2, PMS2) veroorzaken vergelijkbare fenotype
- Onvolledige penetrantie: Niet iedereen krijgt kanker
- Wisselende expressie: Leeftijd van presentatie/type kanker
Wat zijn kenmerken van een autosomaal recessieve overerving?
- Enkele generatie/gezin aangedaan
- Heterozygoot is drager (Bijvoorbeeld Aa heeft wel het allel, maar niet de verschijnselen)
- Homozygoot is aangedaan (aa)
- Mannen en vrouwen even vaak aangedaan
Nageslacht heeft a priori:
- 25% kans te zijn aangedaan (aa)
- 50% kans om drager te zijn
- 25% kans op afwezigheid mutatie
Wanneer is de kans verhoogd op een autosomaal recessieve aandoening?
- Bij consanguine overerving (Bloedverwantschap)
- Als bijvoorbeeld neef en nicht samen een kind krijgen
Wat is een voorbeeld van een autosomaal recessieve overerving?
Taaislijmziekte -> Cystic Fibrosis
- CFTR -> Chloride Kanaal
-> Meest prevalente recessieve ziekte in EU
-> 1/30 Europeanen is CFTR mutatie drager
-> Kans 2 dragers (Dat partner het ook heeft): 1/30 * 1/30 = 1/900
-> Kans 1/4 dat kind twee keer de aanleg krijgt: 1/3600
Wat is een voorbeeld en kenmerken van een X-linked recessieve aandoening?
Duchenne spierdystrofie
- Geen man-man overerving, dus niet van vader naar zoon (Man geeft Y chromosoom aan zoon, niet de X)
- Mannen vaker aangedaan, want vrouwen hebben nog 1 van de 2 goede X-chromosoom
Wat zijn kenmerken van een dominante X-linked overerving?
- Geen man-man overerving (Niet van vader op zoon)
- Dochters van aangedane man zijn allemaal aangedaan (Erven altijd de aangedane X-chromosoom van de vader)
- Vrouwen zijn vaak milder aangedaan dan mannen of alleen vrouwen zijn aangedaan
- Of alleen vrouwen zijn aangedaan (Mannen hebben maar 1 X-chromosoom en kunnen het dus niet zoals vrouwen compenseren. Hierdoor is het vaak lethaal)
Wat is een voorbeeld van een anticipatie-repeat expansie-ziekten?
Fragiele X-syndroom
CGG repeat op X-gen:
- Volle mutatie
- Premutatie (Zelf geen grote problemen, maar wel gevaar voor het kind)
- Bij >200 repeats pathologisch (Ziekte komt tot uiting)
X-gebonden: Vrouwen niet/milder aangedaan (Semi-dominant). Premutatie dragers geen FXS (Wel ander fenotype en bijvoorbeeld klachten zoals eerder menopause)
Wat is het verschil tussen X-linked overerving bij man en vrouw, waarom is de ene vrouw ernstiger aangedaan dan de ander?
Verschil is dat de vrouw 2 X-chromosomen heeft en de man maar 1
Alle vrouwen zijn mozaïek. In elke cel wordt 1 van de 2 chromosomen uitgeschakeld en is er maar 1 actief. Dit bepaalt hoeveel last iemand heeft
Wat zijn de kenmerken van een Y-gebonden overerving?
- Alleen mannen zijn aangedaan
- Aangedane mannen hebben een aangedane vader
- Alle zoons van aangedane vader zijn aangedaan
Wat is mitochondriale overerving?
Mitochondriën hebben hun eigen DNA. Dit is alleen overerfbaar via de moeder:
- Geen transmissie via de vader
- Transmissie via de moeder
- Beiden seksen kunnen zijn aangedaan (Bepaald door heteroplasmie)
Wat is genomische imprinting?
Verschil in expressie van genen, afhankelijk van maternale of paternale afkomst. Afhankelijk van welke ouder het defect heeft doorgegeven.
Epigenetische modificatie. Niet bij iedereen staan dezelfde genen aan of uit.
Genomische imprinting is een epigenetisch fenomeen waarbij bepaalde genen verschillend tot expressie worden gebracht, afhankelijk of ze van de moederlijke of vaderlijke ouder afkomstig zijn
Wat zijn voorbeelden van aandoeningen door genomische imprinting?
Silver Russel Syndroom:
- Kleine lengte
- Dun
- Failure to thrive
- Maternale UPD11
Beckwith-Wiedemann Syndroom:
- Groot
- Grote tong
- Omphalocele
- Risico op tumoren
- Paternale UPD
UPD -> Unipaternale disomie (2 chromosomen van dezelfde ouder)
Wat zijn kenmerken van multifactoriële/complexe aandoeningen?
Zijn afhankelijk van meerdere factoren die zorgen dat de ziekte ontstaat
Samenspel van:
- Genetics (Monogenetisch, polygeen)
- Lifestyle (Microbioom, immuunsysteem, inflammatie)
- Environment (Genexpressie, epigenetica, miRNA, methylatie)
Interacties tussen genen en/of omgeving
Wat is het verschil tussen complexe en mendeliaanse overerving?
Bij mendeliaanse/simpele overerving is een mutatie in 1 enkel gen
Bij complexe overerving zijn mutaties in diverse genen
Komen polygene (Complexe) vaak voor en door wat wordt het veroorzaakt?
Polygene ziekten komen vaak voor. Veroorzaakt door veel mutaties met zwak effect
Wat is de Genome Wide Association Study (GWAS)?
Testen of een ziekte-gen en een SNP (Of andere variant) samen meer voorkomen dan te verwachten op basis van de kans
Hoe kan er worden geweten of het nature of nurture is?
Ouders geven hun kinderen niet alleen de genen, maar ook dezelfde omgeving. Dat aandoening in de familie voorkomt wil niet altijd zeggen dat het genetisch is
Met tweelingstudies kan worden bepaald hoe veel invloed verschil heeft
Wat is anticipatie (Mendeliaanse overerving)?
Anticipatie in genetica verwijst naar het fenomeen waarbij de ernst van een genetische aandoening toeneemt in opeenvolgende generaties of op jongere leeftijd bij opeenvolgende generaties. Met andere woorden, bij anticipatie worden de symptomen van een genetische aandoening ernstiger of treden ze op op een jongere leeftijd op bij nakomelingen vergeleken met eerdere generaties
