4b) H. płciowe (Estrogeny, antyestrogeny) Flashcards
Naturalne estrogeny
1) Estron
2) Estradiol
3) Estriol
Estron
Naturalny estrogen
- występuje w najmniejszym stężeniu
- prekursor Estradiolu
Estradiol
Najważniejszy ludzki estrogen
Powstaje z androstedionu (dwie reakcje; dowolna kolejność)
- AROMATAZA (nieodwracalna); gdy pierwsza, to ESTRON jako produkt pośredni
- DEHYDROGENAZA 17β-hydroksysteroidowa (odwracalna); TESTOSTERON jako pośredni
Estriol
Naturalny estrogen
- dominujacy w okresie ciąży
DHEA (kora nadnerczy) -> 16-hydroksy-dehydroepiandrosteron (płodowa wątroba) -> estriol (łożysko)
- wytwarzany poza podstawowymi szlakami syntezy estro- i androgenów
Estrogeny mechanizmy działania
1) klasyczne receptory ERa i ERb (cytoplazmatyczne); efekty genomowe
2) receptor błonowy zwiazany z białkiem G (GPER-1); efekty szybkie, niegenomowe
GPER-1
Receptor estrogenowy błonowy zwiazany z białkiem G (GPER-1); efekty szybkie, niegenomowe
- w kaweolach (białko strukturalne kaweoli to kaweolina 1, rusztowanie dla kompleksu striatyna)
Pobudzenie rec –> produkcja IP3 –> aktywacja Akt –> fosforylacja śródbłonkowej NOS –> rozszerzenie naczyń
Estrogeny + Dendrimery
Dendrimery: duże, rozgałęzione cząsteczki; uniemożliwiają przejście przez błonę
- tylko na rec. błonowy (GPER-1)
- wzrost proliferacji i migracji komórek śródbłonka
- reendotelizacja tętnic
- zmniejsza przerost warstwy wewnętrznej (tunica intima) po uszkodzeniu śródbłonka
- brak wpływu na proliferację kom raka macicy i sutka
Estrogeny zastosowanie
1) HTZ (leczenie objawów przekwitania)
2) czasowe hamowanie płodności (dwuskładnikowa antkoncepja doustna lub przezskórna)
Samodzielnie lub z gestagenami
Stosowane estrogeny
Naturalne:
1) Estradiol
2) Estriol
Syntetyczne:
1) Etynyloestradiol
2) Mestranol
Estrogeny koniugowane (pochodne siarczanowe): 1) Estron 2) Ekwilina 3) Ekwilenina Uzyskiwane z moczu ciężarnych klaczy
Preparaty typu depot (domięśniowe o długim uwalnianiu):
1) Cypionian Estradiolu
2) Walerian Estradiolu
Estrogeny farmakokinetyka
- doustnie (ew. przezskórnie, miejscowo lub donosowo)
Efekt pierwszego przejścia (szczególnie przy e. naturalnych):
1) Naturalne: b. silny
2) Syntetyczne i poch. siarczanowe: słabszy
3) Przezskórne i donosowe: brak (można mniejsze dawki)
Estrogeny działania niepożądane
1) ↑ ryzyka raka sutka i macicy [ (+) receptorów estrogenowych w sutku i endometrium]
2) Nadciśnienie (↑ angiotensynogenu)
3) Zab. zakrzepowo-zatorowe (↑ syntezy osoczowych czynników krzepnięcia)
4) Kamica żółciowa (↑ wydzielania cholesterolu do żółci)
…………………………………………………
RAK SUTKA I MACICY - zapobieganie:
- mniejsze dawki (przezskórnie lub donosowo)
- donosowe dodatko pobudzają receptor pulacyjnie, co wystarczy aby pobudzić np. kości, a nie ma wpływu na proliferację nowotworów
Antyestrogeny grupy leków
1) Antagoniści czyści
2) SERM (wybiórcze modulatory rec. estrogenowych)
3) SERD (wybiórczy niszczyciele rec. estrogenowych)
4) Inhibitory aromatazy
Antyestrogeny antagoniści czyści
Antagonizm receptorów estrogenowych we wszystkich tkankach
1) Fulwestrant (kompetecyjny, SERD)
Fulwestrant
Antyestrogeny antagoniści czyści; SERD
- zaawansowany RAK SUTKA
- kompetycyjny antagonista, bez działania agonistycznego
N: charakterystyczne dla bloku estrogenów (jak w menopauzie):
- uderzenia gorąca
- osteoporoza
- zmiany błony śluzowej pochwy
Antyestrogeny SERM
Wybiórcze modulatory receptorów estrogenowych
- niektóre wykazują działanie tkankowozależne
1) Klomifen
2) Tamoksyfen
3) Lazofoksyfen
4) Bazedoksyfen
5) Raloksyfen
6) Arzoksyfen
7) Ospemifen
Klomifen
Antyestrogeny; SERM
- słaby agonista rec estrogenowych
- gdy wypiera naturalne estrogeny ma efekt antagonistyczny (słabiej działa)
Kiedy?
Niepłodność wywołana wysokimi estrogenami i niskim FSH/LH (cykle bezowulacyjne)
- odblokowuje produkcję FSH/LH
- podawany zazwyczaj od 5 do 10 dnia cyklu
N: ciąże mnogie
Tamoksyfen
Antyestrogeny; SERM
- antagonista: sutek
- agonista: endometrium, kości
- zapobieganie i leczenie nowotworów sutka z receptorami estrogenowymi
- nie wywołuje osteoporozy
Tamoksyfen działania niepożadane
Antyestrogeny SERM
1) przerost endometrium
2) krwawienia z macicy
3) wzrost ryzyka raka macicy
Raloksyfen
Antyestrogeny SERM
- antagonista: sutek
- agonista: KRĘGOSŁUP (bez wpływu na resztę kości)
- NIE pobudza rec w endometrium (nie zwiększa ryzyka raka endometrium)
- ↓ nowotworów inwazyjnych sutka (na nieinwazyjne działa słabiej)
- ↑ udar mózgu!
- nie zmniejsza ryzyka ChNS
Lazofoksyfen
Antyestrogeny SERM
- zmniejsza częstość złamań w kręgosłupie i poza
Zmniejsza ryzyko:
- inwazyjnego raka sutka
- choroby niedokrwiennej serca
- udaru mózgu
Zwiększa ryzyko:
- krwawień z jamy macicy (pobudza receptory w endometrium)
Bazedoksyfen
Antyestrogeny SERM; SERD
- KRĘGOSŁUP (w pozostałych kościach tylko w grupie podwyższonego ryzyka)
- ↓ rak sutka
- nie zwiększa ryzyka krwawień ani raka endometrium
- ↑ zakrzepicy
- łagodzi objawy menopauzy (+koniugowane estrogeny; ↓ uderzeń gorąca i osteoporozy)
Arzoksyfen
Antyestrogeny SERM
- tylko kręgosłup
- są dostępne leki o podobnej lub lepszej skuteczności (losy zależne od ekonomii nie nauki)
Ospemifen
Antyestrogeny SERM
- hamuje negatywny wpływ menopauzy na błonę śluzową pochwy (atrofia, ścieńczenie, suchosć)
- leczenie dyspareunii (ból przy stosunku)
Antyestrogeny SERD
Wybiórczy niszczyciele receptorów estrogenowych
- łaczą się z rec estrogenowym, powodują jego degradację i down regulację
- w raku piersi z receptorami polepsza skuteczność
1) Fulwestrant
2) Bazedoksyfen
3) Brylanestrant
4) Elacestrant
Inhibitory aromatazy działanie
Hamowanie syntezy estrogenów
- drugi rzut w nowotworach sutka (w zaawansowanym moze być 1)
- mogą być naprzemiennie z Tamoksyfen po 2-3 latach jego stosowania (ryzyko raka endometrium)
- zazwyczaj dobrze tolerowane
- artralgie i bóle mięśniowo-szkieletowe
- objawy ginekologiczne z deprywacji estrogenów
Inhibitory aromatazy leki
Pochodne niesteroidowe
1) Anastrozol
2) Letrozol
Pochodne steroidowe
1) Eksemestan
Też: Aminoglutetymid
Które SERM działają na endometrium?
1) Tamoksyfen
2) Lazofoksyfen
Które SERM działają na kości?
1) Tamoksyfen
2) Lazofoksyfen
3) Bazedoksyfen (kręgosłup; reszta w grupie ↑ ryzyka)
4) Raloksyfen (kręgosłup)
5) Arzoksyfen (kręgosłup)
Leczenie dyspareunii
Ospemifen
