4b) H. płciowe (Estrogeny, antyestrogeny)

Question 1

Naturalne estrogeny

Answer 1

1) Estron
2) Estradiol
3) Estriol

Question 2

Estron

Answer 2

Naturalny estrogen

• występuje w najmniejszym stężeniu
• prekursor Estradiolu

Question 3

Estradiol

Answer 3

Najważniejszy ludzki estrogen

Powstaje z androstedionu (dwie reakcje; dowolna kolejność)

• AROMATAZA (nieodwracalna); gdy pierwsza, to ESTRON jako produkt pośredni
• DEHYDROGENAZA 17β-hydroksysteroidowa (odwracalna); TESTOSTERON jako pośredni

Question 4

Estriol

Answer 4

Naturalny estrogen

• dominujacy w okresie ciąży

DHEA (kora nadnerczy) -> 16-hydroksy-dehydroepiandrosteron (płodowa wątroba) -> estriol (łożysko)

• wytwarzany poza podstawowymi szlakami syntezy estro- i androgenów

Question 5

Estrogeny mechanizmy działania

Answer 5

1) klasyczne receptory ERa i ERb (cytoplazmatyczne); efekty genomowe
2) receptor błonowy zwiazany z białkiem G (GPER-1); efekty szybkie, niegenomowe

Question 6

GPER-1

Answer 6

Receptor estrogenowy błonowy zwiazany z białkiem G (GPER-1); efekty szybkie, niegenomowe

• w kaweolach (białko strukturalne kaweoli to kaweolina 1, rusztowanie dla kompleksu striatyna)

Pobudzenie rec –> produkcja IP3 –> aktywacja Akt –> fosforylacja śródbłonkowej NOS –> rozszerzenie naczyń

Question 7

Estrogeny + Dendrimery

Answer 7

Dendrimery: duże, rozgałęzione cząsteczki; uniemożliwiają przejście przez błonę

• tylko na rec. błonowy (GPER-1)
• wzrost proliferacji i migracji komórek śródbłonka
• reendotelizacja tętnic
• zmniejsza przerost warstwy wewnętrznej (tunica intima) po uszkodzeniu śródbłonka
• brak wpływu na proliferację kom raka macicy i sutka

Question 8

Estrogeny zastosowanie

Answer 8

1) HTZ (leczenie objawów przekwitania)
2) czasowe hamowanie płodności (dwuskładnikowa antkoncepja doustna lub przezskórna)

Samodzielnie lub z gestagenami

Question 9

Stosowane estrogeny

Answer 9

Naturalne:

1) Estradiol
2) Estriol

Syntetyczne:

1) Etynyloestradiol
2) Mestranol

Estrogeny koniugowane (pochodne siarczanowe):
1) Estron
2) Ekwilina
3) Ekwilenina
Uzyskiwane z moczu ciężarnych klaczy

Preparaty typu depot (domięśniowe o długim uwalnianiu):

1) Cypionian Estradiolu
2) Walerian Estradiolu

Question 10

Estrogeny farmakokinetyka

Answer 10

• doustnie (ew. przezskórnie, miejscowo lub donosowo)

Efekt pierwszego przejścia (szczególnie przy e. naturalnych):

1) Naturalne: b. silny
2) Syntetyczne i poch. siarczanowe: słabszy
3) Przezskórne i donosowe: brak (można mniejsze dawki)

Question 11

Estrogeny działania niepożądane

Answer 11

1) ↑ ryzyka raka sutka i macicy [ (+) receptorów estrogenowych w sutku i endometrium]

2) Nadciśnienie (↑ angiotensynogenu)
3) Zab. zakrzepowo-zatorowe (↑ syntezy osoczowych czynników krzepnięcia)

4) Kamica żółciowa (↑ wydzielania cholesterolu do żółci)

…………………………………………………
RAK SUTKA I MACICY - zapobieganie:

• mniejsze dawki (przezskórnie lub donosowo)
• donosowe dodatko pobudzają receptor pulacyjnie, co wystarczy aby pobudzić np. kości, a nie ma wpływu na proliferację nowotworów

Question 12

Antyestrogeny grupy leków

Answer 12

1) Antagoniści czyści
2) SERM (wybiórcze modulatory rec. estrogenowych)
3) SERD (wybiórczy niszczyciele rec. estrogenowych)
4) Inhibitory aromatazy

Question 13

Antyestrogeny antagoniści czyści

Answer 13

Antagonizm receptorów estrogenowych we wszystkich tkankach

1) Fulwestrant (kompetecyjny, SERD)

Question 14

Fulwestrant

Answer 14

Antyestrogeny antagoniści czyści; SERD

• zaawansowany RAK SUTKA
• kompetycyjny antagonista, bez działania agonistycznego

N: charakterystyczne dla bloku estrogenów (jak w menopauzie):

• uderzenia gorąca
• osteoporoza
• zmiany błony śluzowej pochwy

Question 15

Antyestrogeny SERM

Answer 15

Wybiórcze modulatory receptorów estrogenowych

• niektóre wykazują działanie tkankowozależne
  1) Klomifen

2) Tamoksyfen
3) Lazofoksyfen
4) Bazedoksyfen

5) Raloksyfen
6) Arzoksyfen
7) Ospemifen

Question 16

Klomifen

Answer 16

Antyestrogeny; SERM

• słaby agonista rec estrogenowych
• gdy wypiera naturalne estrogeny ma efekt antagonistyczny (słabiej działa)

Kiedy?
Niepłodność wywołana wysokimi estrogenami i niskim FSH/LH (cykle bezowulacyjne)

• odblokowuje produkcję FSH/LH
• podawany zazwyczaj od 5 do 10 dnia cyklu

N: ciąże mnogie

Question 17

Tamoksyfen

Answer 17

Antyestrogeny; SERM

• antagonista: sutek
• agonista: endometrium, kości
• zapobieganie i leczenie nowotworów sutka z receptorami estrogenowymi
• nie wywołuje osteoporozy

Question 18

Tamoksyfen działania niepożadane

Answer 18

Antyestrogeny SERM

1) przerost endometrium

2) krwawienia z macicy
3) wzrost ryzyka raka macicy

Question 19

Raloksyfen

Answer 19

Antyestrogeny SERM

• antagonista: sutek
• agonista: KRĘGOSŁUP (bez wpływu na resztę kości)
• NIE pobudza rec w endometrium (nie zwiększa ryzyka raka endometrium)
• ↓ nowotworów inwazyjnych sutka (na nieinwazyjne działa słabiej)
• ↑ udar mózgu!
• nie zmniejsza ryzyka ChNS

Question 20

Lazofoksyfen

Answer 20

Antyestrogeny SERM

• zmniejsza częstość złamań w kręgosłupie i poza

Zmniejsza ryzyko:

• inwazyjnego raka sutka
• choroby niedokrwiennej serca
• udaru mózgu

Zwiększa ryzyko:
- krwawień z jamy macicy (pobudza receptory w endometrium)

Question 21

Bazedoksyfen

Answer 21

Antyestrogeny SERM; SERD

• KRĘGOSŁUP (w pozostałych kościach tylko w grupie podwyższonego ryzyka)
• ↓ rak sutka
• nie zwiększa ryzyka krwawień ani raka endometrium
• ↑ zakrzepicy
• łagodzi objawy menopauzy (+koniugowane estrogeny; ↓ uderzeń gorąca i osteoporozy)

Question 22

Arzoksyfen

Answer 22

Antyestrogeny SERM

• tylko kręgosłup
• są dostępne leki o podobnej lub lepszej skuteczności (losy zależne od ekonomii nie nauki)

Question 23

Ospemifen

Answer 23

Antyestrogeny SERM

• hamuje negatywny wpływ menopauzy na błonę śluzową pochwy (atrofia, ścieńczenie, suchosć)
• leczenie dyspareunii (ból przy stosunku)

Question 24

Antyestrogeny SERD

Answer 24

Wybiórczy niszczyciele receptorów estrogenowych

• łaczą się z rec estrogenowym, powodują jego degradację i down regulację
• w raku piersi z receptorami polepsza skuteczność

1) Fulwestrant
2) Bazedoksyfen
3) Brylanestrant
4) Elacestrant

Question 25

Inhibitory aromatazy działanie

Answer 25

Hamowanie syntezy estrogenów

• drugi rzut w nowotworach sutka (w zaawansowanym moze być 1)
• mogą być naprzemiennie z Tamoksyfen po 2-3 latach jego stosowania (ryzyko raka endometrium)
• zazwyczaj dobrze tolerowane
• artralgie i bóle mięśniowo-szkieletowe
• objawy ginekologiczne z deprywacji estrogenów

Question 26

Inhibitory aromatazy leki

Answer 26

Pochodne niesteroidowe

1) Anastrozol
2) Letrozol

Pochodne steroidowe
1) Eksemestan

Też: Aminoglutetymid

Question 27

Które SERM działają na endometrium?

Answer 27

1) Tamoksyfen

2) Lazofoksyfen

Question 28

Które SERM działają na kości?

Answer 28

1) Tamoksyfen
2) Lazofoksyfen

3) Bazedoksyfen (kręgosłup; reszta w grupie ↑ ryzyka)

4) Raloksyfen (kręgosłup)
5) Arzoksyfen (kręgosłup)

Question 29

Leczenie dyspareunii

Answer 29

Ospemifen