4a) Glikokortykosteroidy

Question 1

Naturalne glikokortykosteroidy

Answer 1

1) Kortyzol (Hydrokortyzon)

2) Kortykosteron (bezpośredni prekursor aldosteronu; też wykazuje działanie glikokortykosteroidowe)

Question 2

Mechanizmy działania glikokortykosteroidów

Answer 2

1) klasyczny, genomowy
- represja
- aktywacja
- transrepresja
- transaktywacja

2) szybki, niegenomowy

Question 3

Klasyczny, genomowy mechanizm ogólnie

Answer 3

Podobny do mechanizmów innych hormonów steroidowych

1) przenikają przez błonę (lipofilne)
2) połączenie z rec w cytoplazmie (odłączenie białek opiekuńczych m.in. HSP od receptora)

3) fosforylacja kompleksu

4) po mikrotubulach do jądra
5) działają jako czynnik transkrypcyjny (wspólnie z innymi białkami, represja lub aktywacja transkrypcji)

GKS mają wspływ na poziom ekspresji 10% genów

Question 4

Receptory dla glikokortykosteroidów

Answer 4

1) GR (właściwy receptor GKS)
2) MR (receptor MKS)

Endo- i egzogenne działają na oba typy

Question 5

Receptor GR

Answer 5

Właściwy receptor GKS

Obecny w większości komórek organizmu

Question 6

Receptor MR

Answer 6

Receptor MKS

W narządach, gdzie równowaga Na/K ma duże znaczenie:

• nerki
• ślinianki
• jelito grube
• niektóre obszary OUN

Question 7

GKS działanie klasyczne, genomowe represyjne

Answer 7

Gen proopiomelanokortyny (POMC), kodujący m.in. ACTH

• długa pętla sprzężenia zwrotnego
• hamowanie produkcji GKS

Question 8

GKS działanie klasyczne, genomowe aktywujące

Answer 8

Aneksyna 1 (Lipokortyna 1)

• ↓ fosfolipazę A2 (powstawanie kwasu arachidonowego)
• działanie p-zapalne (↓ eikozanoidów)

Question 9

GKS działanie trans-

Answer 9

• Bez interakcji z elementami regulatorowymi DNA
• Działa tylko na białka będące częścią kompleksu transkrypcyjnego

(który tworzy się w promotorach genów aktywnie transkrybowanych)

Question 10

GKS działanie klasyczne, genomowe transrepresyjne

Answer 10

Oddziaływanie kortyzol-GR z:

• białkiem aktywacyjnym 1 (AP-1)
• czynnikiem jądrowym kappa B (NF-kB)
• czynnikiem regulującym interferon 3 (IRF-3)

Spadek produkcji:

• cytokin prozapalnych
• molekuł adhezyjnych
• indukowalnej NOS (iNOS, NOS2)
• indukowalnej COX (COX-2)

Question 11

GKS działanie klasyczne, genomowe transaktywujące

Answer 11

Oddziaływanie GKS-GR ze Stat-5 (cz. transkrypcyjny)

- ↑ ekspresji genów stymulowanych przez GH
istotnych dla pourodzeniowego wzrostu i rozwoju organizmu

Question 12

Klasyczny, genomowy trans- mechanizm ciekawostka

Answer 12

Kompleks GKS-GR ma inną konformację gdy oddziałuje z białkami, a inną gdy z bezpośrednio z DNA (np. z DNA jest zdimeryzowany)

• jest pomysł, aby skonstruować GKS zdolne TYLKO do transrepresji

= działanie p-zapalne, bez skutków ubocznych

(np. bez wpływu na metabolizm tkanki tłuszczowej i produkcje insuliny)

Question 13

Szybki, niegenomowy mechanizm ogólnie

Answer 13

Trzy proponowane sposoby:

1) nieswoiste oddziaływanie GKS z błoną
2) efekty niegenomowe GR z cytozolu po translokacji do błony
3) działanie za pośrednictwem dodatkowego receptora błonowego (może być inaczej przyciętym wariantem [spliced variant] GR)

Question 14

Działanie GKS

Answer 14

1) p-zapalne (↓ PG, ↓bradykininy)
2) p-uczuleniowe (↓ histaminy)
3) p-wymiotne

4) immunosupresyjne (duze dawki)

5) ↑ GLUKOZY we krwi (diabetogennie)
- ↑ glukoneogeneza i glikogenogeneza (wątroba)
- ↑ glikogenoliza (tk. pozawątrobowe)
- ↑ insulinopporność

6) ↑ LIPOLIZY (mobilizacja kw. tłuszczowych) wywołanej aminami katecholowymi

7) ↑ AMINOKWASÓW (katabolizm białek)
- zanik mm
- osteoporoza

8) resztkowe mineralokortykosteroidowe (↑Na+, ↓K+)

9) Antagonistycznie wobec wit D)
- ↓ wchłaniania Ca
- demineralizacja kości (-> osteoporoza)

10) NACZYNIA I OSKRZELA:
- wzrost reaktywności naczyń i oskrzeli na aminy katecholowe
- p-obrzękowo (uszczelnianie naczyń; ↓bradykininy; NERKI: ↑ filtracji, ↑ diurezy)

11) ŻOŁĄDEK:↑ HCl
12) GONADY: ↓ funkcji wewnątrzwydzielniczej
13) TARCZYCA: ↓ konwersji T4 do T3 (więc pogłębiają niedoczynność)

14) antyproliferacyjnie
15) ↑ PLT
16) przejściowo wzrost liczby leukocytów, długoterminowo leukopenia

17) euforyzujące, przewlekle propsychotyczne; spadek reaktywności ustroju (lepsze radzenie ze stresem)

Question 15

GKS wskazania

Answer 15

1) choroba Addisona (terapia zastępcza, substytucja)

2) choroby o tle zapalnym (RZS)
3) nowotwory (np. białaczki, ziarnice)

4) wstrząs anafilaktyczny
5) uczulenie na lek
6) choroba posurowicza
7) schorzenia alergiczne (nieżyt nosa)

8) pacjenci po przeszczepach
9) choroby autoimmuno:
- plamica małopłytkowa
- anemie autoimmuno
- choroba Leśniowskiego-Crohna
- kolagenozy
- choroby skóry (egzema, łuszczyca)

10) astma oskrzelowa
11) zespół nefrotyczny (nerczycowy)
12) niekardiogenny obrzęk płuc (ARDS)
13) obrzęk mózgu (redukcja ICP, stanu zapalnego, przepuszczalności naczyń)

Question 16

GKS - N

Answer 16

Przy długotrwałym użyciu

1) jatrogenny zespół Cushinga
2) niewydolnośc kory nadnerczy w wyniku zahamowania CRF i ACTH (po nagłym odstawieniu)

2) nadkażenia bakteryjne i grzybicze (np. jamy ustnej przy wziewnych)
3) reaktywacja zakażeń utajonych (gruźlica)

4) cukrzyca

5) atrofia mięśni
6) osteoporoza
7) rozstępy skórne

8) obrzęki
9) nadciśnienie i hipokaliemia
10) nadciśnienie śródczaszkowe (przy długotrwałym stosowaniu ‘pseudoguz mózgu’; bo wykrzepianie)
11) jaskra, zaćma

12) zaostrzenie choroby wrzodowej żoładka i XII
13) upośledzenie gojenia się ran
14) zakrzepica
15) zmiany psychiczne (hipomaniakalne, euforia, depresja

Question 17

GKS dawkowanie

Answer 17

W długotrwałej terapii:

- 1/48h rano

Question 18

GKS p-wskazania

Answer 18

1) choroba Cushinga
2) ciąża

3) ostre choroby zakaźne
4) czynna forma gruźlicy (wyjątki: opony mózgowe, osierdzie)

5) cukrzyca

6) miastenia
7) osteoporoza

8) nadciśnienie
9) jaskra
10) zaćma

11) choroba wrzodowa XII
12) obrzęk śluzowaty w niedoczynności tarczycy
13) stany pooperacyjne
14) psychozy

Question 19

GKS stosowanie

Answer 19

1) doustnie
2) dożylnie
3) domięśniowo
4) wziewnie
5) miejscowo w maści

Question 20

GKS preparaty + siła działania

Answer 20

1) syntetyczny kortyzol, Hydrokortyzon (1)

2) Prednizon (4)
3) Prednizolon (4)
4) Metyloprednizolon (5)

5) Triamcynolon (5)
6) Deksametazon (ok 20)
7) Betametazon (ok 25)