3b) Leki hamujące krzepliwość krwi

Question 1

Jakie?

Answer 1

1) Antagoniści wit. K (=doustne antykoagulanty; OACs)
2) Heparyna

3) Inh. Xa
4) Bezpośrednie inh. trombiny
(pochodne hirudyny + dabigatran)

5) Nowe leki
……………………….
Konieczna kontrola lab:
- Anty-wit K (INR: 2-4)

• HNF (APTT 1,5-2,5)
• Pochodne hirudyny (APTT)

Question 2

Antagoniści wit. K - co hamują?

Answer 2

=doustne antykoagulanty; OACs

integracja w potranslacyjną karboksylację reszt Glu
- hamują czynniki II, VII, IX, X
- hamują białko C i S
……………….

nazwa obecnie niejednoznaczna (jest więcej doustnych niż tylko wit. K)
- dlatego wyodrębniono DOACs (Direct Oral Anticoagulants) czyli NOACs (Novel Oral Anticoagulants)

Question 3

Czasowe przyleganie czynników krzepnięcia do powierzchni błony płytek krwi

Answer 3

Dzięki γ-karboksylacji reszt Glu w czynnikach krzepnięcia

• kw. γ-karboksyglutaminowy może wiązać Ca2+
• dzięki temu (-) naładowane PLT zbliżają się do Ca2+, a więc też do czynników krzepnięcia i następuje wzajemna interakcja

Question 4

Antagoniści wit. K - kiedy?

Answer 4

1) Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

2) Profilaktyka zatorów tt (gdy migotanie przedsionków albo protezy zastawkowe)

Question 5

Antagoniści wit. K - monitorowanie leczenia

Answer 5

• efekty po kilku dniach
• pierwsze dni: ↑ ryzyko powikłań zakrzepowych (białko C ma najkrótszy T1/2) = terapia NA ZAKŁADKĘ Z HEPARYNĄ (2-4 dni)
• trzeba stale monitorować (bo częste powikłania krwotoczne); INR ma być rzędu 2-4
• Trzeba wziąć pod uwagę inne zażywane leki i czynniki genetyczne

Question 6

Antagoniści wit. K - wymienić

Answer 6

1) Acenokumarol
2) Warfaryna
3) Fenprokunom
4) Tekarfaryna

Question 7

Acenokumarol

Answer 7

Antagonista wit K

syntetyczna pochodna hydroksykumaryny

• mniej stabilna farmakokinetyka niż WARFARYNA
• podstawowy lek doustny w PL
• w przypadku nietolerancji można stosować WARFARYNĘ

PORÓWNANIE Z WARFARYNĄ:

1) później osiąga max stężenie (2-3h vs 1,5h)
2) ↓ T1/2 (8-10h vs 36-42h)

3) Gorzej wiąże się z białkami osocza
- szczególnie przy nowotworach, zapaleniach, ch. nerek, tyreoksykozie
- ↑ w osoczu wolnej frakcji leku
- ↑ tendencji do krwawień

Question 8

Warfaryna - ogólnie

Answer 8

Antagonista wit K

• Dopiero niedawno w PL

PORÓWNANIE Z ACENOKUMAROLEM

1) wcześniej osiąga max stężenie (2-3h vs 1,5h)
2) ↑ T1/2 (8-10h vs 36-42h)

3) Lepiej wiąże się z białkami osocza
(gdy występują nowotwory, zapalenia, ch. nerek, tyreoksykoza)
- ↓ tendencja do krwawień

Question 9

Fenprokumon

Answer 9

Antagonista wit K

- gł w Niemczech

Question 10

Warfaryna - skład

Answer 10

Antagonista wit K

Racemiczna mieszanina enancjomerów (streoselektywnie metabolizowana przez P450):

1) słaby R(-): CYP1A2 i CYP3A4
2) silny S(-): CYP2C9

• CYP2C9 cechuje genetyczny polimorfizm, więc różni pacjenci różnie odpowiadają na leczenie

Question 11

Tekarfaryna

Answer 11

Antagonista wit K

• Nowy lek
• Metabolizowana przez esterazy (NIEZALEŻNY od diety i leków)
• NIE JEST metabolizowana przez P450 (więc ↑↑↑ T1/2)
• p-zakrzepowo w migotaniu przedsionków

Question 12

Leki nasilające działanie antagonistów wit K (16)

Answer 12

1) Cyprofloksacyna
2) Erytromycyna
3) Flukonazol
4) Izoniazyd

5) Kotrimoksazol
6) Metronidazol
7) Diltiazem
8) Amiodaron

9) Fenofibrat
10) Klofibrat
11) Propafenon
12) Propranolol

13) Fenylbutazol
14) Cytalopram
15) Entakapon
16) Sertralina

Question 13

Leki osłabiające działanie antagonistów wit K (7)

Answer 13

1) Gryzeofulwina
2) Rybawiryna
3) Ryfampicyna
4) Merkaptopuryna
5) Karbamazepina
6) Cholestryramina
5) Barbiturany

Question 14

Antagoniści wit. K - czynniki genetyczne, które trzeba wziąć pod uwagę

Answer 14

1) Polimorfizm CYP2C9
2) Mutacje podjednostki reduktazy epoksydu wit. K (wolniejszy mechanizm leku, więc zmiana w jego zapotrzebowaniu)

3) Mutacje czynników
- IX (nadwrażliwość, bo ↓ zdolności do potranslacyjnej modyfikacji)
- VII
- II (protrombina)

4) Mutacje γ-glutamylokarboksylazy

Question 15

Antagoniści wit. K - powikłania

Answer 15

1) Krwawienia
2) Martwica skóry
3) Zesp. “purpurowych stóp”
4) Teratogenność (NIE W CIĄŻY)

5) Uczulenia
…………………………..
(!) krwawienie: trzeba przerwać doustne podawanie leku i podać dożylnie WIT. K

(!!) krwawienie zagrażające życiu: natychmiast osocze świeżo mrożone

Question 16

Heparyna - czym jest?

Answer 16

Bezpośredni, endogenny antykoagulant
(do leczenia otrzymywany ze śluzówki jelit świni)

• polianionowy polisacharyd syntetyzowany i gromadzony w mastocytach
• in vitro i in vivo
• podskórnie/i.v. (ale NIE i.m, bo krwawienie!)
• szybki początek
• najczęściej hepraryna niefrakcjonowana
• monitoring APTT (1,5-2,5)

Question 17

Heparyna - mechanizm działania

Answer 17

reguluje krzepliwość krwi
1) ↑ szybkość działania antytrombiny

2) Kompleks antytrombina-heparyna inaktywuje:
- trombinę
- IXa, Xa, XIa, XIIa

(= neutralizuje trombinę i hamuje jej tworzenie)

3) Odłącza się i może aktywować inne cząsteczki antytrombiny (nie zużywa się w reakcji)

Question 18

Heparyna - rodzaje

Answer 18

1) Niefrakcjonowana (HNF)
2) Drobnocząsteczkowa (LMWHs)
3) Ultradrobnocząsteczkowa (Semuloparyna)

Question 19

Heparyna niefrakcjonowana (HNF) - ogólnie + niepożądane

Answer 19

Podstawowy lek kontrolujący krzepnięcie

• hamuje zarówno Xa jak i trombinę
• wydłuża APTT
• PROTAMINA inaktywuje

N:

• krwawienia (PROTAMINA pomaga)
• HIT (małopłytkowość poheparynowa)
• osteoporoza
• martwica
• łysienie odwracalne

Question 20

Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWHs)

Answer 20

Mieszanina krótkich łańcuchów polisacharydowych (< 18)

• hamuje Xa, ale nie trombinę
• nie wydłuża APTT (nie trzeba kontrolować)
• PROTAMINA NIE inaktywuje
• “-paryny”

N:

• powikłania krwotoczne
• małopłytkowość (ale mniej nasilona niż przy HNF)
• ↓ masy kostnej

Question 21

Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWHs) - wymienić leki

Answer 21

1) Enoksa-paryna
2) Nadro-paryna
3) Dalte-paryna
4) Bemi-paryna
5) Certo-paryna
6) Parn-paryna
7) Rewi-paryna
8) Tynza-paryna

Question 22

Kiedy stosuje się HNF lub LMWHs?

Answer 22

1) Ch. zakrzepowo-zatorowa
2) NSTEMI, STEMI
4) PCI, protezy zastawek serca
5) zator tt, udar mózgu

Question 23

HIT

Answer 23

Małopłytkowość poheparynowa
(heparin induced thrombocytopenia)

I) nieimmunologiczna

• ↓ PLT (nieznacznie) po 2-4 dniach stosowania
• brak następstw klinicznych

II) immunologiczna

• ↓↓ PLT (50%) po 4-10 dniach
• ↑ ryzyko zakrzepicy
• przeciwwskazanie do dalszego stosowania heparyny
• antygen: PF4