Zytostatika - Tumorchemotherapeutika Flashcards
NW von Zytostatika (Besonderheiten)
- Knochenmarksuppression (nicht bei Bleomycin, Vincristin, Asparaginase!!!!)
- Übelkeit, Erbrechen (akut, verzögert, antizipatorisch) -> Cisplatin
- Schleimhautschäden, Diarrhö -> Antimetabolite (Methotrexat)
- Haarausfall -> Anthracycline
- Mutagenität, Carcinogenität, Teratogenität, Sterilität
- Neurotoxizität -> Cisplatin
- Nephrotoxizität -> Cisplatin
- Kardiotoxizität -> Anthracycline
- Hautveränderungen -> Bleomycin
Alkylierende Substanzen
- Stickstofflost-Derivate: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Trofosfamid, Chlorambucil, Melphalan, Bendamustin
- Nitrosoharnstoff-Derivate: Carmustin, Lomustin
- Thiopeta
- Busulfan, Treosulfan
- Hydrazinderivate: Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid
- Mitomycin
Cyclophosphamid
Cyclophophamid (Endoxan)
- W: Alkylierung von DNA; wirken bei rasch proliferierenden Zellen; Cyclusabhängigkeit!!
- Ind: viele; Mamma-, Bronchial-, Ovarial-CA
- Kinetik: oral, iv; Aktivierung in der Leber durch CYP-Enzyme, renale Aussscheidung der Metabolite; bei Aktivierung entsteht stark tox Metabolit Acrolein
- tox Metabolit Acrolein -> hämorrhagische Zystitis -> immer in Kombi mit Antidot MESNA (Akrolein-Entgifter)
- Mesna = Mercaptoethylsulfonat
- NW: KM-Suppression, hämorrhagische Zystitis (-> Mesna), Anorexie, Nausea, Erbrechen, Alopezie
Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU)
Nitrosoharnstoffverbindungen
Carmustin (BCNU), Lomustin (CCNU)
- W: Alkylierung von DNA
- Ind: Hirntumoren, Depotimplantate bei ZNS-Tumoren, maligne Lymphome
- NW: verzögerte KM-Suppression (max nach 4 Wo, Übelkeit, Erbrechen
Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid
Hydrazinderivate
Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid
W: bilden Diazomethan, das DNA methyliert
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
Platinverbindungen
Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
- W: intrazelluläre Bildung eines Diaquo-Komplexes aus Cisplatin; Hemmung der DNA-Replikation durch Querverknüpfungen zwischen den beiden DNA-Strängen; phasenunspezifisch
- Ind: Hoden-, Ovarial-, Bronchial-, Kolon-CA u.a.
- NW: starkes Erbrechen, Nephrotox, Ototox, Neuropathie; bei Carboplatin eher KM-Suppression, Oxaliplatin: sensor. Neurotox
- keine Kombi mir Aminoglykosiden oder Diuretika -> Nephrotox steigt
Antimetabolite
- Folsäureantagonisten: Methotrexat
- Purin-Analoga: 6-Mercaptopurin, 6-Thioguain, Fludarabin, Pentostatin, Cladribin, (Azathioprin)
- Pyrimidin-Analoga: 5-Fluorouracil (5-FU), Tegafur (Prodrug), Capecitabin (Prodrug), Cytarabin, Gemcitabin
Hemmung der Enzyme der Nukleotidbiosynthese -> phasenspezifisch: S-Phase
Methotrexat (MTX)
Methotrexat (MTX)
Folsäureantagonist
- Analoga: Raltitrexet, Pemetrexet
- W: viel höhere Affinität zu DHF-Reduktase -> verdrängt Dihydrofolsäure kompetitiv und hemmt Enzym -> DNA-Synthese vermindert
- Resistenzentwicklung: Reduktion der Affinität zur DHF-Reduktase, Zunahme der Spiegel an DHF-Resduktase, verminderte Aufnahme
- Ind: zahlreiche solide Tumoren: Mamma, Ovarial, Bronchial, ZNS; RA
- Mechanismus: Hemmung des C1-Stoffwechsels (Thymidin, Purin, Ser, Met) durch: 1. Hemmung der Thymidilat-Synthase (polyglutaminiert) 2. Hemmung der Thymidilat-Synthase durch Akkumulation von FH2 (Feedback-Hemmung) 3. Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase
- Kinetik: orale Aufnahme; iv, it möglich; intrazelluläre Polyglutamatbildung, Kumulatin in Zelle; renal elim., Akkumulation in Dritträumen -> CAVE: sammelt sich in flüssigkeitsgefüllten Dritträumen (Aszites, Pleuraerguss) -> Elim. HWZ und Tox steigt
- NW: KM-Suppression, Schleimhautschäden, Diarrhoe, Nephro- und Hepatotox
- Rescue-Therapie: Antidot Tetrahydrofolsäure (Folinsäure) = Calciumfolinat, Leukovorin -> Vermeidung schwerer tox NW; Start der Folinsäuregabe 24h nach MTX
6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin
6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Azathioprin
Purinanaloga
- W: kompetitive Hemmung der Purinbiosynthese; 6-Mercaptopurin wird umgewandelt: durch Xanthinoxidase in 6-Thioharnsäure -> renale Ausscheidung; durch Enzym HGPRT in 6-Thioguaninnukleotide (immunsuppressic + tox)
- Azathioprin (Prodrug): wird in Leber zu 6-Mercaptopurin umgewandelt
- Kinetik: oral, iv; Metabol durch Xanthinoxidase (Int mit Allopurinol); Metabol durch TMPT (Polymorphismus)
- NW: KM-Suppression, Hepatotox, Hyperurikämie
- Ind: v.a. Leukämien
- Int: Allopurinol hemmt Xanthinoxidase (Abbau von 6-Mercaptopurin und Azathioprin) -> Erhöhung der BV (und Tox) -> Dosisanpassung
- Allopurinol-Gabe: zusätzl zur Behandlung der ind. Hyperurikämie
5-Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur
5-Fluorouracil, Capecitabin (Prodrug), Tegafur (Prodrug)
Pyrimidin-Analoga
- Tegafur und Capecitabin werden zu 5-FU metabol.
- W: Umbau zu 5-Fluordeoxyuridinmonophosphat (FdUMP), Hemmung der Thymidilatsynthase, ternärer Komplex mit Thymidilatsynthase und Folinsäure (Leokovorin) -> Einbau einer falschen Base in die DNA
- Ind: solide Tumoren: Colon, Mamma
- Kinetik:5-FU iv Gabe, rasche Elim. (~30% renal), HWZ 10-20 min; Tegafur oral, plus Uracil zur Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (baut 5-FU ab)
- NW: KM-Suppression, Mukositis plus Diarrhoe, Haarausfall, Hand-Fuß-Syndrom
- Wirkungsverstärkung von 5-FU durch Tetrahydrofolsäure (=Folinsäure = Calciumfolinat = Leucovorin); Kombitherapie -> Gabe von Folinsäure immer vor 5-FU; Wirkungsverstärkung auch durch IFN-alpha
Cytarabin, Gemcitabin
Cytarabin, Gemcitabin
Pyrimidinanaloga
Cytarabin:
- Cytosin-Arabinosid
- Hemmung der DNA-Pol
- Ind: AML, ALL
- NW: KM-Suppression, Mukositis, ANE
Gemcitabin:
- Ind: Pankreas-, nicht-kleinzelliges BronchialCA
Mitosehemmstoffe
- Vinca-Alkaloide:Vincristin(Oncovin), Vinblastin, Vindestin, Vinorelbin
- Taxane: Paclitaxel(Taxol), Docetaxel
“Spindelgifte”
Vincristin, Vinblastin, Vindestin,Vinorelbin
Vincristin, Vinblastin, Vindestin,Vinorelbin
Vinca-Alkaloide: Mitosehemmstoffe
- W: Depolymerisation von Tubulin -> Spindelhemmung, Mitosehemmung (zellulärer Transport)
- Ind: Vincristin:ALL, malignen Lymphome, BronchialCA, MammaCA
- Kinetik: renale Elim
- Resistenz: P-170 Glycoprotein, Änderung der Tubulinstruktur
- NW: Neurotoxizität “Vincristin”-Neuropathie: kumulativ, langsam reversibel, Parästhesien, sens. und moto Ausfälle, Schädigung von HN; geringe KM-Suppression, Alopezien, Paravasat-Toxizität, bei Vindesin u. Vinblastin KM-Tox
Paclitaxel, Docetaxel
Paclitaxel (Taxol; aus Rinde der Pazifischen Eibe), Docetaxel (halbsynthetisch)
Taxane: Mitosehemmmstoffe
- W: Hemmung der Depolymerisation von Tubulin; multiple Spindelbildung
- Resistenz: P-170 Glykoprotein
- Ind: u.a. OvarialCA,MammaCA
- NW: KM-Suppression, Allergie (Prämedikation mit Glukokortikoiden, Histamin H1/H2-Antagonisten, periphere Neuropathie (Parästhesien, Arthralgien), Alopezie, Mukositis, Übelkeit/Erbrechen; Docetaxel: Ödeme
Zytotoxische Antibiotika und synthetische interkalierende Zytostatika
- Anthracycline: Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin
- Dactinomycin (Actinomycin D)
- Bleomycin
- synthetische interkalierende Substanzen: Mitoxantron, Amsacrin
Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin,Idarubicin
Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Idarubicin
Anthracycline
- W: 1. Interkalation des planaren Moleküls in die DNA 2. Strangbrüche durch Topo-II-Hemmung 3. Radikalbildung durch Chinonstruktur
- Resistenz: Glykoprotein P-170
- Ind: zahlreiche solide Tumoren: Mamma, Bronchial, Hoden; Daunorubicin eher bei ALL und AML
- NW: hohe Kardiotoxizität (kumulative Kardiotoxizität; Ursache: Radikalbildung-> Lipidperoxidation), KM-Suppression; Epirubicin: weniger kradiotox
Bleomycin
Bleomycin
metallbindende Glykoproteine (aus Streptomyces)
- W: Fe-Bindung, Radikalbiildung, DNA-Fragmentierung; Interkalierung in die DNA, Hemmung der DNA-abh.Pol, in höheren Dosen DNA-Strangbrüche (durch reaktive Sauerstoffradikale)
- Ind: gute Wirksamkeit gegen solide Tumoren (Prostata, Darm, Mamma,Lunge, Hoden)
- Resistenz: Bleomycin-Hydrolase (kaum in Haut und Lunge)
- NW: kaum KM-Suppression, Hauttoxizität, Lungenfibrose (Bleomycin-Lunge)
Topoisomerase-Inhibitoren
- Topoisomerase-I-Inh: Irinotecan
- Topoisomerase-II-Inh: Podophyllotoxine, Etoposid
Podophyllotoxine, Etoposid
Podophyllotoxine, Etoposid
Topo-II-Inhibitoren
- W: Hemmung der Topo-II -> Persistenz von DNA-Strangbrüchen, G2-Phasenhemmung
- Ind: BronchialCA, Lymphome, HodenCA
- NW: KM-Suppression, Übelkeit, Diarrhoe, Haarausfall, Allergische Reaktionen
Irinotecan(Campto), Topotecan
Irinotecan(Campto), Topotecan
Topo-I-Inhibitoren
- W: Hemmung der Topo-I -> DNA-Strangbrüche und Interkalationen; zellzyklusspez G2/M-Phase
- NW: Irinotecan: schwere späte Diarrhö (wegen enterohepat Kreislauf -> toxisch), cholinerges Syndrom, Fieber, Leukopenie
- Kinetik: aktive Metaboliten SN-38; HWZ 10h, Esterase, CYP3A4, UGT1A1
Enzyme, Differenzierungsinduktoren, Phospholipide und Hydroxyharnstoff
- Enzyme: Asparaginase
- Differenzierungsinduktoren: Retinoide, Arsentrioxid, Thalidomid, Lenalidomid
- Phopholipide: Miltefosin
- Hydroxyharnstoff
Asparaginase
Asparaginase
Enzym: Asparagin -> L-Asparaginsäure und NH3
- W: Hemmung der Proteinsynthese zB bei ALL; normale Zellen synthetisieren Asparagin
- NW: allergische Reaktionen, ANE, akute reversible Encephalopathie, Gerinnungsstörung, Hyperglykämie
Tretinoin
Tretinoin
Retinoid; Vitamin-A-Säure,all transRetinsäure = ATRA
- W: über den Nuklearrezeptor RAR-alpha -> Differenzierung bei akuter promyeloischer Leukämie (APL)
- NW: retinoic acid syndrom (RAS); stark teratogen
Thalidomid, Lenalidomid
Thalidomid, Lenalidomid
Immunmodulatoren
- Ind: bei MM
- W: antineoplastisch, antiinflammatorisch, antiangiogenetisch
- NW: Müdigkeit, Neuropathie, Beinvenenthrombose, Teratogenität bei Thalidomid
Hemmstoffe von Tumorsignalwegen
- Proteintyrosinkinase-Inhibitoren: Imatinib, Nilotinib, Sorafenib, Erlotinib
- Proteasominhibitoren: Bortezomib
Imatinib (Glivec)
Imatinib (Glivec)
Proteintyrosinkinase-Inhibitor
- W: hemmt Bcr-Abl,PDGF-R, c-Kit-R
- Ind:CML
- bei Resistenz: Nilotinib, Dasatinib
- NW: KM-Suppression, Ödeme, hepatotoxisch, GI-Störungen
- Kinetik: OVB ~ 100%, Elim: hepatisch CYP3A4
Erlotinib
Erlotinib
Tyrosinkinase-Inhibitor
- W: hemmt EGF-R
- Ind: nicht-kleinzelliges LungenCA, PankreasCA
- Kinetik: CYP3A4-Metabolismus ->CYP-Induktoren vermindern die Wirksamkeit, Hemmer erhöhen die Toxizität; Elim über Faeces,HWZ 36h
- Substrate von P-Glykoproteinen
- NW: Haut, Diarrhö
Bortezomib
Bortezomib
Proteasominhibitor, verhindert Abbau von IkB
-> Hemmung des TF NFkB, aktives NFkB erhöht Bcl2
- Ind: MM
- Kinetik: HWZ 50 - 190 h; Metabol CYP3A4 und CYP2C19
- NW: Thrombozytopenie, Neutropenie, Müdigkeit, periphere Neuropathie, Erbrechen, Diarrhö, kardiotox
Hormone
- Glucocorticoide
- Östrogene: Fosfestrol, Estramustin
- Gestagene: Megestrolacetat
- Gonadoliberin-Agonisten: Buserelin
- Antiöstrogene: Tamoxifen, Toremifen, Fluvestrant
- Antiandrogene: Flutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat
- Aromatasehemmer: Aminoglutethimid, Formestran, Exemestran, Letrozol
Buserelin
Buserelin
GnRH-Agonisten
- W: GnRH-Super-Agonisten: nach initialer Steigerung: -> Rezeptor-Desensibilisierung, LH/FSH-Ausschüttung sinkt, Testosteron auf Kastrationsniveau
- Ind: Prostata-, MammaCA, Wirkphase bei ProstataCA 15-18 Mo
- NW: Hitzewallungen, Libidoverlust, Gewichtszunahme,Osteoporose; anfangs verstärkte Tumorsymptome
Fosfestrol, Estramustin
Fosfestrol, Estramustin
Östrogene
- hypothalamisch-hypophysäre Feedbackhemmung -> Testosteronproduktionsinkt
- Fosfestrol: synth. Östrogen
- NW: Gynäkomastie,Ödeme, Thrombembolie
Flutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat
Flutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat
Antiandrogene
- nichtsteroidales Antiandrogen
- zusammen mit GNRH-Analoga
- W: bindet an Androgenrezeptor, verhindert Aktivierung und Translokation
- NW: Gynäkomastie, Übelkeit, Diarrhö
Tamoxifen, Toremifen, Fluvestrant
Tamoxifen, Toremifen, Fluvestrant
SERM = selektive Estrogenrezeptormodulatoren
Antagonisten am Östrogenrezeptor
- Tamoxifen: agonist. Restaktivität
- Ind: MammaCA
- Kinetik: HWZ 7 Tage; Elim biliär, CYP3A4
- NW: Hitzewallungen, GI-Beschwerden, KopfSz, Vaginalblutungen, Thrombembolien, EndometriumCA
Aminoglutethimid
Formestan, Exemestan
Letrozol, Anastrozol
Aromatasehemmstoffe
Steroide: Formestan, Exemestan
Nicht-Steroide: Letrozol, Anastrozol
Aminoglutethimid (unspezifisch)
- wirken nur postmenopausal
- Formestan: Suizidinhibitor, irreversibel
- NW: Hitzewallungen, Müdigkeit, Obstipation
Trastuzumab, Cetuximab, Rituximab, Bevacizumab
Trastuzumab, Cetuximab, Rituximab, Bevacizumab
humanisierter rekombinanter monokl Antikörper
Trastuzumab:
- W: bindet Domäne IV von Her2 -> Endozytose von Her2 -> Abbau von Her2
- Ind: MammaCA
- Kinetik: HWZ 3 - 4 Wo
- NW: Herzinsuff, Übelkeit, Erbrechen, BauchSz, KM-Suppression, allerg Reaktionen, Grippeähnl Symptome
- macht nur Sinn wenn Her2 überexprimiert wird
Rituximab
- W: gegen CD20-Protein von B-Zellen; Bdg an CD20 -> Komplement-abh Lyse und Depletion von B-Zellen
- Ind: B-Zell-Lymphome
- NW: Grippeähnl Symptome, RR-Abfall; allergische Reaktionen (cytokine-releasing Syndrome, Tumorlyse)
Bevacizumab:
- W:gegen VEGF-Rezeptor; verhindert Bdg von VEGF an seinen Rezeptor
- Ind: colorectales CA, nicht kleinzell BronchialCA, NierenzellCA
- Kinetik: HWZ 20 Tage
- NW: Hypertension, Proteinurie, Herzinsuff, GI Ulcera mit Perforation, Blutungen, Wundheilungsstörungen
Interleukin-2
Interleukin-2
Cytokine
- W: T-Zellwachstumsfaktor, 15 kDa Glykoprotein; aktiviert über IL-2-Rezeptoren T-Lymphozyten und NK-Zellen
- Ind: NierenzellCA, Melanom
- NW: Nierenfunktionstörungen, myelotox Wirkung, Ödembildung, kardiotox Störungen, Grippeähnl Symptome
G-CSF, GM-CSF
G-CSF, GM-CSF
Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
G-CSF:
- granulocyte-colony-stimulating-factor
- Glykoprotein
- Proliferation, Aktivierung von Progenitorzellen der Granulopoese
- Freisetzung von Neurtrophilen aus KM
- Neutrophilen-Zytotox steigt (?)
GM-CSF
- granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor
- wie G-CSF auch Makrophagen und Monozyten
- Produktion von TNFalpha
- Wirkung weniger prolif stimulierend als bei G-CSF, eher Entzündungsmediator
