Opioid-Analgetika Flashcards
Schmerzarten
- nozizeptiver Schmerz (Brennen, Quetschen, Stechen)
- Entzündungsschmerz (Dauerstimulation von Nozizeptoren: Sensibilisierung, Allodynie, Hyperalgesie)
- Neuropathische Schmerzen (ektope Herde, die in Nerven Schmerzimpulse geben: Nervenschädigung, Zoster, Diabetes, Amputation)
- funktionelle Schmerzen (abnorme zentrale Verarbeitung, keine organische Ursache)
Auslösung und Verarbeitung von Schmerz
mechanische, chemische, thermische Schädigung von Gewebe
- > Freisetzung: K, ATP, H+, Zytokine, Chemokine, Kinine, Prostaglandine
- > Reizung freier Nervenendigungen
- > Aktivierung von Nozizeptoren
Schmerzrezeptoren und Schmerzentstehung
TRP-Kanäle (transient receptor potential)
- Vanilloidrezeptor-TRPV-R1: Hitze- und Säure-Reize (Aktivierung durch Capsaicin, Allylisocyanat (Merretich))
- Aktivierung des Kanals durch Hitze, H+; durch Bradykinin (Bdg von Bradykinin an BK1-Rezeptor -> akt. PKC -> akt TRPV-R1) und Prostaglandin E2 (PGE bindet an EP-Rezeptor -> akt. PKA -> akt. TRPV-R1)
Begriffe:
Opium, Opiate, Opioide
- Opium: getrockneter Saft der unreifen Kapseln des Schlafmohns
- Opiate: Pharmaka aus Opium
- Opioide: Pharmaka mit morphinähnlicher Wirkung
Opium: enthält u.a. Morphin, Codein, Thebain ….
Endogene Opioide
Endorphin, Enkephaline, Dynorphine
- ß-Endorphin: POMC
- Dynorphine
- Enkephaline
- Endomorphine
- Nociceptin
Bildung der endogenen Opioide: peripher und zentral
- Endorphine: ZNS (zB Hypothalamus), Hypophyse, ß-Zellen
- Enkephaline: zentrale Neurone, NNM; exokrine Drüsen
- Dynorphine: zentrale u. periphere Neurone
HWZ: Enkephaline 60 sec, ß-Endorphin 15-20 min
Test der Opiatwirkung: Naloxon-Effekte bei Stress und Schmerz
Opioid-Rezeptoren
- µ-Rezeptoren (MOR)
- δ-Rezeptoren (DOR)
- κ-Rezeptoren (KOR)
GPCRs, heptahelikale Rezeptoren, Gi/Go-Kopplung
Molekulare Wirkungen:
- Adenylylcyclase-Hemmung
- Ca-Leitfähigkei sinkt
- K-Leitfähigkeit steigt
- [PKC steigt und PLCß steigt]
Opioid-Rezeptoren: MOR
MOR
- starke Analgesie (supraspinal und spinal)
- starke Atemdepression
- Miosis
- Euphorie
- Toleranz
- starke Abhängigkeit
- Bradykardie
- Obstipation
Desensitisierung, Toleranz, Abhängkeit, Sucht
Morphin induziert nicht Endozytose von MOR, aber Superaktivität von AC und Enzym-Menge steigt
Opioid-Rezeptoren: KOR
- mäßige Analgesie (spinal)
- Sedierung
- Dysphorie
Opioid-Rezeptoren: DOR
- Analgesie
- Toleranz
- Abhängigkeit
- Atemdepression
Selektivität an Opioid-Rezeptoren
MOR:
- Morphin
- Fentanyl
- Methadon
- Met-Enk
- ß-Endorphine
- Dynorphin A
- Endomorphin
DOR:
- Met-Enk
- ß-Endorphin
KOR:
- Dynorphin A
zentrale Wirkungen von Opioiden an MOR-Rezeptoren
Miosis und Obstipation immer da!! Hier keine Desensitisierung!!
periphere Wirkungen von Opioiden an MOR-Rezeptoren
Analgetische Wirkungen von Opioiden
- MOR-vermittelt
- Spezifisch (Berührung, Temperatur-Wahrnehmung nicht betroffen)
- Affektive Bewertung des Schmerzes reduziert
- Wirkort: A) supraspinal (periaquäd. Grau, Locus coeruleus, Raphe-Kern), B) spinal (Hinterhorn), C) weitere: Thalamus, Cortex, Limbisches System
Häufige NW der Opioide
- Obstipation (typ; keine Desensitisierung)
- Pupillenverengung (Miosis; typ; keine Desensitisierung)
- Euphorie, weniger Dysphorie
- KopfSz und Schwindel
- zentrale Dämpfung
- kognitive Fähigkeiten vermindert
- Erbrechen
- Miktionsstörungen
- Schwitzen, Juckreiz
KI der Opioide
- Ileus
- Atemdepression
- chron. obstruktive Atemwegserkrankungen
- Akutes Abdomen
Überdosierung - Vergiftung mit Opioiden
ab 30 mg sc, iv
Trias: Miosis, Atemdepression, Koma
stecknadelkopf große Pupillen (bei starker Hypoxie Dilatation), 2-4 Atemzüge pro Minute, später RR-Abfall, Tachykardie/Bradykardie, Körpertemperatur sinkt
Therapie: primär symptomatisch, Titrationsantagonisierung mit Naloxon
Opiat-Indikationen
- Schmerztherapie: starke permanente Sz
- akutes Lungenödem
- Hustenblocker (Codein, Dihydrocodein)
- Diarrhoe
- Anästhesie (sedativ, anxiolytisch, analgetisch)
Chronische Opiatwirkungen
- Toleranz (Gewöhnung): bis zur 30fachen Dosissteigerung (Kreuztoleranz), bereits nach 24h sichtbar, relevant nach 2-3 Wo
Physische Abhängigkeit - Entzugssymptome:
- Mydriasis
- Gänsehaut, Tränenfluss, Gähnen, verm. Nasensekretion
- Tremor
- Tachykardien
- MuskelSz
- Erbrechen
- Dysphorie
- Diarrhoe
Morphin / Heroin: nach 8-12 h, max nach 2-3 Tagen, Ende nach 5 Tagen
Methadon: nach 12-24 h, Locus coeruleus aktiviert, Clonidin blockiert hier
Antagonisten: nach 3 min Symptome, max 15 min, Ende 1h
Psychische Abhängigkeit:
Verlangen (Craving) nach Opiaten viel länger als Entzugssymptomatik, euphorische Wirkung verantwortlich, Dopaminerges Belohnungssystem wird aktiviert
Morphin
- hohe Affinität zum MOR (Analgesie, Atemdepression, Suchterzeugung); geringe Affinität zum KOR (Sedierung)
- Kinetik: gute Resorption, aber OBV nur 25% wg hoher first-pass-Effekt; renal Elim.; gut plazentagängig
- Metabol.: 3-Glucuronid (unwirksam, 90%), 6-Glucuronid (aktiver als Morphin, 10%); renale Elim.; Abbau zu Nor-Morphin durch CYP3A4 -> CYP3A4 Inhibitoren verstärken Wirkung, Induktoren vemindern Wirkung
- Dosierung und Wirkdauer: oral 30mg, parenteral 10mg; Wirkeintritt nach 20-40 min, Dauer 4h; Retard-Tbl: Wirkeintritt nach 30-90min, Dauer 12h
Codein - Dihydrocodein
- Struktur: Methylmorphin
- geringe Affinität zum MOR
- Ind: Antitussivum, Analgetikum
- Kinetik: OBV 60%, HWZ 2-3h (Dihydrocodein 4h), Wirkdauer 3-5h
- Metabol. CYP2D6 -> Morphin -> verantwortlich für die analgetische Wirkung CAVE: Polymorphismus von CYP2D6!!!!; Abbau zu Nor-Codein durch CYP3A4 -> CYP3A4 Inhibitoren verstärken Wirkung, Induktoren vemindern Wirkung
- Wirkung von Dihydrocodein 1,5x stärker als Codein
Halbsynthetische Opiate:
Hydromorphon, Oxycodon, Diacetylmorphin - Heroin
Hydromorphon, Oxycodon, Diacetylmorphin - Heroin
Hydromorphon:
- 7,5x stärker als Morphin
- Kinetik: Abbau zu Dihydromorphin (aktiv), Morphin-3-Glucuronid (inaktiv)
- retardierte Präparate bis 24h Wirkung
Oxycodon:
- 1,5x stärker als Morphin
- selbst aktiv
- retardiert 12h Wirkung
- Gabe von Oxycodon + Naloxon (-> wirksam nur bei oraler Aufnahme, verhindert iv Missbrauch)
Diacetylmorphin - Heroin:
- lipophiler als Morphin -> gute Passage der BHS -> Kick
- im Gehirn zu 3-MAM und 6-MAM (aktiv, hohe Affinität zum MOR), beide zu Morphin umgebaut
Synthetische Opiate:
Levomethadon, Piritramid
Levomethadon
- 3x wirksamer als Morphin, 50x stärker als Dextro-Methadon
- W: wie Morphin einschliesslich Toleranz und Abhängigkeit
- Ind: wie Morphin, zusätzlich Substitutionstherapie
- NW: wie Morphin, QT-Verlängerung
- Kinetik: sehr lipophil, oral gut wirksam (~90% BV), langsamer Wirkeintritt -> Euphorie vermindert; lange Wirkdauer (24h) -> Entzugssympto. vermindert; HWZ variabel (25-190h); Elim: N-Dimethylierung, renal und biliär
- Int: Rifampicin (induz. CYP3A4) -> Entzugssymptome; Makrolide -> verstärkte QT-Verlängerung
Piritramid (Dipidolor):
- Struktur ähnlich Methadon
- Wirkdauer 4-6h
- 0,7x Morphinwirkung
- stärkere Sedierung als Morphin, geringe Kreislaufdepressive Effekte
Pethidin
Pethidin (Dolantin; USA: Meperidine)
- 1/5 der Morphinwirkung
- aktiver Metabolit (Norpethidin) stimuliert ZNS (Krämpfe)
- Histaminfreisetzung wie Morphin
- iv Gabe -> Tachykardie
- geringe Kontraktion der GM (Anwendung bei Kolik, Geburtshilfe)
- rel kurze Analgesie 2-3h
- Kinetik: oral gut wirksam (50% BV), Wirkbeginn nach 15min, Dauer bis 3h; Elim: Leber (Hydrolyse u. Norpethidin HWZ 20h)
- Int: MAO-Hemmer (14 Tage warten) sonst Krämpfe (Serotoninsyndrom)
Fentanyl und Verwandte
Fentanyl (Derivat von Pethidin)
- Anästhesie (iv), TTS (Pflaster) und als Lutscher
- W: 100x Morphinwirkung
- sehr lipophil -> rasche Anflutung im ZNS; dann Umverteilung aus dem Gehirn in weniger gut durchblutete Gewebe (Muskeln, Fett)
- Kinetik: iv Wirkdauer 30-60 min; Pflaster 70-100h, ausreichend Spiegel erst nach 12-24h; CYP3A4, HWZ (iv) 3-12h, bei TTS 17h
Sulfentanil:
- 1000x Morphinwirkung
- schneller Wirkeintritt (10 sec - 5 min)
Alfentanil:
- 30x Morphinwirkung
- schnelle Wirkung (5sec - 2min)
Remifentanil:
- 200x Morphinwirkung
Buprenorphin
Buprenorphin
- sehr hohe Affinität zum DOR, Antagonist an DOR
- partieller MOR - Agonist (-> auch Antagonist)
- stark lipophile Substanz, vom Thebain abgeleitet
- 25-50x potenter als Morphin
- W: Analgetikum mit “ceiling” - Effekt (wg partieller Agonist); zur Substitutionstherapie mit Naloxon
- Kinetik: gute Resportion, aber starker “first-Pass” Effekt -> sublinguale Anwendung (Wirk nach 20-60 min); HWZ 3h, Wirkung länger (6-8h); Verwendung als Pflaster; CYP3A4 (Norbuprenorphin noch aktiv); großer Teil unverändert über den Darm elimiert
- NW: kann Entzugssymptome induzieren; Wirkung kaum durch Naloxon aufhebbar (starke Rezeptorbindung); Entzugssymptome aber weniger stark als bei Morphin
Tilidin
Tilidin
- Prodrug: zu Nortilidin metabolisiert
- zusammen mit Naloxon zur oralen Therapie
- Naloxon wird durch first-pass-Effekt inaktiviert; bei Injektion antagonistische Wirkung
- ~ 0,2x Morphinwirkung
- Wirkdauer ~ 3h
Tramadol
Tramadol
- 1/10 der Morphinwirkung; Racemat
- geringe Affinität zum MOR
- auch Wiederaufnahmehemmung von NORA (-Enantiomer) und SER (+Enantiomer); max Wirkstärke geringer als bei anderen Opiaten
- Kinetik: aktiver Metabolit (O-Desmethyltramadol durch CYP2D6)
- NW: weniger als bei Morphin; Übelkeit, Erbrechen, zentrale Krämpfe
- Int: MAO-Hemmer und SSRI -> Serotoninsyndrom
Morphin-Antagonisten:
Naloxon, Naltrexon, Methylnaltrexon
Naloxon:
- reiner Antagonist an allen Opioid-Rezeptoren; bevorzugt MOP -> Antidot (ausser für Buprenorphin)
- löst sofort Entzugssymptome aus
- Kinetik: HWZ 70 min (wiederholte Gabe notwendig); Glucuronidierung
- NW: akute Entzugssyndrom, überschiessende Reaktionen -> Titration
Naltrexon:
- reiner Antagonist
- Wirkdauer 24-48h
- Rückfallprphylaxe bei Drogenabhängigen (bes. Präparat nur 1/Monat)
- orale Gabe möglich
- NW: Leberschäden
Methylnaltrexon:
- reiner Antagonist
- quartäres Amin; keine Aufnahme ins ZNS -> peripherer Opioid-Antagonist mit gewünschter Wirkung am Darm bei Obstipation; analgetische Effekte im ZNS bleiben bestehen
- Ind: Opiat-induzierte Obstipation; sc Gabe, in 30 min -> Darmentleerung
Loperamid (Imodium)
Loperamid (Imodium)
- stimuliert Opiat-Rezeptoren im Darm; keine Analgesie
- Elimination 7-14h
- wenig resorbiert, kaum ZNS-gängig (wird von P-Glykoprotein wieder raus transportiert)
- NW: Obstipation, Mundtrockenheit, abdominelle Krämpfe, Koliken, Erbrechen, Übelkeit
- KI: Ileus, Durchfälle mit Fieber, blutige Stühle, bakter. Darmentzündung, Durchfälle nach AB-Einnahme
- WW: Ritonavir, Itraconazol -> 13fache Spiegel
Wirkdauer von Fentanyl, Remifentanil, Sufentanil..
Fentanyl
Wdauer: je nach Dosierung 30 min - 4 h (lipophil -> lagert sich im Fettgewebe an -> Kumulation)
Remifantanil
Wdauer: ultrakurz; nach Infusionsende 10-15 min; Esterspaltung; keine Kumulation, Kontext-sensitive HWZ ist unabh von Infusionsdauer -> für kurze Eingriffe)
Sufentanil
Wdauer: ca 30 min; höchste analget Potenz
